制备乙酰丙酸的方法
【专利说明】制备乙酰丙酸的方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本国际申请要求2013年3月14日提交的标题为"PROCESS TO PREPARE LEVULINIC ACID"的美国专利申请序列号13/831，317的优先权，该专利申请的内容出于所有目的以全 文引用的方式并入本文中。 发明领域
[0003] 本发明总体上涉及乙酰丙酸的制备和纯化。
[0004] 发明背景
[0005] 乙酰丙酸可以用来制造树脂、增塑剂、专用化学品、除草剂和用作调味物质。乙酰 丙酸衍生物可用作溶剂和作为起始材料用于制备多种工业和药用化合物，诸如双酚酸（可 用作保护性和装饰性涂饰剂的组分）、乙酰丙酸钙（一种用于钙补给和用于治疗低血钙症 的静脉内注射用钙形式）。还提出了使用乙酰丙酸钠盐代替乙二醇作为防冻剂。
[0006] 已知乙酰丙酸酯可用作增塑剂和溶剂，并且已经被建议用作燃料添加剂。乙酰丙 酸的酸催化脱水产生了 α-当归内酯。
[0007] 已经通过多种化学方法合成了乙酰丙酸。但乙酰丙酸尚不具备重大商业意义，这 部分是由于大部分合成方法所获得的乙酰丙酸的产率较低。而另一个原因是在合成期间形 成甲酸副产物和其与乙酰丙酸分离。因此，生产乙酰丙酸具有高昂的辅助设备成本。然而， 尽管乙酰丙酸生产中存在固有问题，但乙酰丙酸的反应性质使其成为生产众多有用衍生物 的理想中间体。
[0008] 基于纤维素的生物质是一种廉价原料，其可用作原材料用于制造乙酰丙酸。来自 含纤维素植物生物质的糖的供应是无限的和可补充的。大部分植物在其细胞壁中含有纤 维素。举例来说，棉花包含90%纤维素。此外，据估计，耕作地和草原上产生的大约2千4 百万吨生物质中约有75%是废料。来源于植物生物质的纤维素可以是用于获得乙酰丙酸的 方法中的合适的糖来源。因此，将此类废物料转化成诸如乙酰丙酸的可用化学品是理想的。
[0009] 发明简述
[0010] 在生产乙酰丙酸形式生物质时存在几个主要问题。首先，乙酰丙酸难以与无机酸 催化剂（硫酸或HC1)或副产物，尤其是与甲酸和炭分离。其次，当前的方法一般需要高温 反应条件、一般较长的生物质消化期、耐受水解条件的专用设备，且因此，乙酰丙酸的产率 相当低，产率一般小于50化学计量百分比或更小。还有，在当前的反应条件下获得的固体 可能由于炭堵塞或粘着于设备内部而导致反应器和下游设备堵塞。
[0011] 因此，需要能克服一个或多个上述当前缺点的新方法。
[0012] 本发明令人惊讶地提供了以高产率和高纯度更有效地制备商业用量的乙酰丙酸 的新颖方法。另外，还描述了乙酰丙酸产物的重要中间体5-羟甲基-2-糠醛（HMF)中间体 的生产。
[0013] 在一个方面中，使用高浓度酸（例如，以反应组分的总重量计，约20重量％至80 重量％ )和低反应温度（大约60°C至160Γ )有助于在减少不需要的副产物的情况下提高 所要产物的产率。这是一种属性，但还有更多属性。
[0014] 尽管公开了多个实施方案，但根据以下详细描述，本发明的其它实施方案对于本 领域技术人员将显而易见。如显而易见，本发明能够在各种明显的方面进行修改，所有修改 均不脱离本发明的精神和范围。因此，详细描述将被视为在本质上是说明性的而非限制性 的。
[0015] 详细描述
[0016] 在本说明书和权利要求书中，术语"包括"和"包含"是开端式术语，且应解释为意 指"包括但不限于……"。这些术语涵盖更具限制性的术语"基本上由……组成"和"由…… 组成"。
[0017] 必须指出，除非上下文另外明确规定，否则如本文中和所附权利要求书中所使用， 单数形式"一个"、"一种"和"所述"包括复数指示物。同样，术语"一个（种）"、"一个（种） 或多个（种）"和"至少一个（种）"在本文中可互换使用。还要指出，术语"包含"、"包括"、 "其特征为"和"具有"可互换使用。
[0018] 除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域 的技术人员通常所理解的含义相同的含义。本文明确提及的所有出版物和专利出于所有目 的以全文引用的方式并入，包括描述和公开出版物中所报道的可结合本发明一起使用的化 学品、仪器、统计分析和方法论。本说明书中所引用的所有参考文献将被视为指示本领域的 技术水平。本文中所有内容都不应被视为承认本发明由于先前发明而无权先于此类公开内 容。
[0019] 本发明提供制备乙酰丙酸、羟甲基糠醛和/或甲酸的各种优点。以下优点清单不 意在具有限制性，而是突出本文中所含的一些发现内容。
[0020] 首先，生物质材料可用作制备乙酰丙酸、羟甲基糠醛和/或甲酸的初始原料。这种 能力在获得起始材料的恒定来源方面提供了较大灵活性且不具限制性。
[0021] 其次，生物质可为精炼材料，诸如果糖、葡萄糖、蔗糖、那些材料的混合物等。因而， 供应了充足的可转化成最终产物的材料。举例来说，糖甜菜或糖甘蔗可用作一个来源。果 糖-玉米糖浆或葡萄糖浆是其它可容易获得的材料。此类材料的使用因此有助于降低制备 所需产物的成本。
[0022] 第三，已经发现，使用一般为约20重量％或更高（以反应介质的总质量计）的高 浓度酸能提供具有较少炭和不需要的副产物的较清洁反应产物。还发现使用一般高达80 重量％或更高（以反应介质的总质量计）的高浓度酸与在相同反应条件下使用较低酸浓度 相比能提供更快的反应时间。
[0023] 第四，还发现在使用较高浓度酸的情况下，反应条件可在比文献中当前所利用的 低得多的温度下进行。这再次减少了来自所发生的反应的炭和副产物的量，且增加了所需 产物的产率。
[0024] 第五，还发现利用本发明的方法，所产生的炭更易于从反应器去除，且炭保持良好 分散于反应介质中。
[0025] 第六，还发现新方法条件的优点（包括在反应期间在一段时间内连续加入生物 质）可以并入现存方法中以提尚广率、降低成本、提尚效率和提尚广物纯度。
[0026] 第七，本文中所描述的方法可以经由CSTR或连续批料处理条件来进行。
[0027] 第八，本文中还提供了利用再循环和去除杂质的整合方法。
[0028] 第九，本文中提供了能从反应介质中萃取LA但萃取极少量的硫酸的高选择性萃 取溶剂的用途。
[0029] 在一个实施方案中，这种方法使用高浓度的硫酸，这具有若干个明显的优点。作为 其中之一，反应可在与低酸方法相比较低的温度下进行，且仍在合理的时间框架内水解糖。 已经发现在这些高酸、低温反应条件（例如60°C至160°C，优选地80°C至150°C，且更优选 地90°C至140°C )下，所形成的炭副产物呈悬浮颗粒形式，从而更易于从反应器中去除且可 以从液体水解产物流中过滤。相比之下，在低酸条件下，需要高温来在合理的时间框架内有 效地水解糖，且那些条件产生的炭副产物以在无机械能或液压能的情况下难以去除且大部 分不保持悬浮于反应混合物中的方式包覆反应器组件。然而，这种高酸反应策略使得难以 分离有机酸产物（乙酰丙酸和甲酸）与无机酸试剂。当使用少量硫酸时，如现有技术中典 型的情况，该强无机酸可通过小心地加入化学计量的碱而有效地中和成其盐形式。然而，在 本文中所使用的高酸含量下，所产生的盐的量将是过量的。同样，使用离子交换柱是不切实 际的，因为大量的无机酸将快速填满塔柱的容量。
[0030] 优选溶剂萃取技术，其中有机酸优选被萃取至有机溶剂中。即使在本文中，高无机 酸含量也造成了挑战。有机溶剂应不可溶于水相中，但在一些情况下，硫酸可驱动有机溶剂 与水相的相容性。在这种情况发生时，有机溶剂的一部分变得可溶于浓硫酸水相中，且溶剂 损失至副反应中的风险增加。即使有机溶剂在硫酸水相中是稳定的，也必须从水性物流中 回收有机溶剂，随后使萃余液再循环回到反应单元以便维持对形成LA的最佳反应选择性 或由于反应器中因与萃取溶剂发生副反应而导致固体凝聚所造成的不可操作性。高无机 酸浓度还带来了在有机萃取相中达到较高无机酸浓度的可能性。当这种情况发生时，特别 是在加热有机物流以蒸馏出有机溶剂的情况下，存在溶剂损失及LA损失至由无机酸催化 的副反应中的风险。因此，有机酸产物的溶剂萃取理想地应具有以下特征中的至少一些特 征：
[0031] 很少甚至不与水混溶；
[0032] 很少甚至不与无机酸混溶；
[0033] 将有机酸选择性地分配至有机溶剂相中；
[0034] 以较低程度将无机酸分配至有机溶剂相中；
[0035] 有机萃取溶剂与无机酸之间具有低反应性；
[0036] 有机萃取溶剂与有机酸产物之间具有低反应性；
[0037] 能够去除或减少能分配至有机相中的任何无机酸；
[0038] 易于从有机酸中去除，诸如藉由反洗或蒸馏；
[0039] 允许中和或水洗涤无机酸。
[0040] 在一个实施方案中，萃取溶剂对乙酰丙酸的分配系数是至少0. 3,更具体来说是至 少〇. 5,更具体来说是至少0. 7,更具体来说是至少1. 0,更具体来说是至少1. 3,更具体来说 是至少1. 5,更具体来说是至少1. 7,且更具体来说是至少2. 0、3和4。在一个实施方案中， 萃取溶剂对甲酸的分配系数是至少〇. 3,更具体来说是至少0. 5,更具体来说是0. 7,更具体 来说是至少1. 〇,更具体来说是至少1. 3,更具体来说是至少1. 5,更具体来说是至少1. 7,且 更具体来说是至少2. 0,更具体来说是至少2. 3,更具体来说是至少2. 5,更具体来说是至少 3. 0,更具体来说是至少3. 5,更具体来说是至少4. 0,更具体来说是至少5. 0,更具体来说是 至少6. 〇,更具体来说是至少7. 0,更具体来说是至少8. 0,且更具体来说是至少9. 0。
[0041] 在一个方面中，本发明涉及制造可从糖溶液中结晶的乙酰丙酸（"LA"）的方法。
[0042] 蔗糖、葡萄糖、果糖或上述各项（具体来说果糖和蔗糖）的掺合物的水溶液的水解 在分批或连续反应器中，具体来说在连续进料反应器中发生。在一实施方案中，所述方法包 括在蔗糖、葡萄糖、果糖或上述各物的掺合物的溶液水解之后进行以下步骤：
[0043] (a)从水解产物混合物中过滤固体。
[0044] (b)水或萃取溶剂洗涤固体（任选的）。
[0045] (c)从水解产物水溶液中将LA和甲酸萃取至萃取溶剂中。
[0046] (d)通过蒸馏去除萃取溶剂。
[0047] (e)任选地薄膜蒸发LA。
[0048] (f)任选地使LA结晶。
[0049] (g)将萃取溶剂再循环至液体萃取步骤。
[0050] (h)使萃余液相再循环回到反应器。
[0051] ⑴回收甲酸。
[0052] 该方法允许快速反应时间、易于处理炭副产物、良好产率、无中和步骤（任选的）、 有效的萃取和蒸馏，以便得到可结晶的LA产物。
[0053] 已知有几种方法由糖制造，但是几乎不知道如何从反应器中去除LA和甲酸且从 水解产物中对其进行提纯。所公开的方法产生大约>80%纯度的LA，其可以蒸馏或结晶至 纯度>95%。
[0054]