专利名称：1-乙酰基-3-邻-甲基苯甲酰基-5-氟尿嘧啶的生产方法
技术领域：
本发明涉及具有抗肿瘤作用的化合物1-乙酰基-3-邻-甲基苯甲酰基-5-氟尿嘧啶的生产方法。该化合物的结构式为
肿瘤是严重危害人类的疾病，目前临床上应用的抗肿瘤药物均有某些缺点，如来源有限、生产困难、药效低、窄谱(只能对少数肿瘤有效)、毒性较大、有免疫抑制作用、有致突变作用等。研究证明，1-乙酰基-3-邻-甲基苯甲酰基-5-氟尿嘧啶与目前已有的抗肿瘤药物相比，具有高效、广谱、低毒、无免疫抑制作用和致突变作用，是一种较为理想的抗肿瘤药物。
查新结果看，到目前为止有关该药生产方法的文献共有三篇，但均无完整的生产方法。其一〔CA100(9)156562〕为本发明人所发表，本文中未涉及技术实质其二〔CA93(23)220691〕仅报道了以乙醚为精制溶剂的一步反应式。乙醚易燃、易爆，不适于工业生产;其三〔CA92(21)181224〕报道的方法是先以成本高的邻-甲基苯甲酰基-5-氟尿嘧啶为原料进行乙酰化，其成本高、收率低。因此目前尚无理想的生产方法。
本发明的目的在于设计一种理想的1-乙酰基-3-邻-甲基苯甲酰基-5-氟尿嘧啶的生产方法，使生产成本低、收率高，生产过程安全、简便，易于控制，适合于工业化生产。
本发明共有四步完成，其反应式如下
第一步为以邻二甲苯(Ⅱ)生产制备邻-甲基甲酸(Ⅳ)的氧化反应。以邻二甲苯为原料，加水与硝酸(三者W/W为0.5～1.5∶3～8∶1～3)混合，回流20-100小时后，精制而得。氧化剂除硝酸外，也可用铬酸或高锰酸钾等。精制方法可用酸碱法或有机溶剂法。
第二步为以邻-甲基苯甲酸(Ⅳ)生产制备邻-甲基苯甲酰氯(Ⅴ)的氯代反应。以邻-甲基苯甲酸(Ⅳ)为原料，加氯化亚砜(两者W/W为1∶0.5～5)于40～100℃反应后蒸馏而得。此反应可加或不加催化剂，氯化剂也可用氧氯化磷、三氯化磷、五氯化磷等。
第三步为以氟尿嘧啶(Ⅲ)生产制备1-乙酰基-5-氟尿嘧啶(Ⅵ)的乙酰化反应。以氟尿嘧啶为原料，加醋酐(两者W/W为1∶3～8)反应5～60分钟，回收醋酸后精制而得。酰化剂也可用乙酰氯或醋酸等，加或不加催化剂。
第四步为以1-乙酰基-5-氟尿嘧啶(Ⅵ)和邻-甲基苯甲酰氯(Ⅴ)生产制备1-乙酰基-3-邻-甲基苯甲酰基-5-氟尿嘧啶的苯甲酰化反应。以1-乙酰基-5-氟尿嘧啶(Ⅵ)为原料与邻-甲基苯甲酰氯(V)(两者W/W为1∶1～3)，加适量溶剂和少量催化剂，反应1～3小时，回收溶剂后得粗品，精制后而得。溶剂可用环醚类如二氧六环等。反应中的催化剂可用有机碱性化合物，如三乙胺、吡啶等。精制过程用酸酐为溶剂。
本生产方法经实验证实完全符合设计要求。在第四步中，该化合物(1)的粗品精制过程采用了安全易得的酸酐代替了沸点低、易燃、易爆的乙醚、使大量工业化生产成为可能。此为精制化学配方中原料的革新。
实施例1邻-甲基苯甲酸(Ⅳ)以邻二甲苯(Ⅱ)37ml、水160ml及硝酸80ml回流55小时后，加冰水析出，酸碱法精制后，再以乙醇精制，得化合物(Ⅳ)20克。
熔点101℃实施例2邻-甲基苯甲酰氯(Ⅴ)
以邻-甲基苯甲酸(Ⅳ)40克，于60°左右滴加氯化亚砜40ml，反应完毕，蒸馏于209℃收集化合物(Ⅴ)40克。
沸点209℃实施例31-乙酰基-5-氟尿嘧啶(Ⅵ)以30克氟尿嘧啶(Ⅲ)，115ml醋酐，及1.2ml吡啶，反应15分钟后，回收醋酸，以甲苯精制得化合物(Ⅵ)30克。
熔点128℃实施例41-乙酰基-3-邻-甲基苯甲酰基-5-氟尿嘧啶(Ⅰ)以30克1-乙酰基-5-氟尿嘧啶(Ⅵ)溶于300ml二氧六环中。加入三乙胺21克，滴加邻-甲基苯甲酰氯(Ⅴ)32克，反应1.5小时回收溶剂后得粗品，以酸酐精制得化合物(1)，收率35%。
熔点140℃核磁共振(CDCl3)δ2.72(6H)，8.35(1H)。
权利要求
1.一种抗肿瘤药物1-乙酰基-3-邻-甲基苯甲酰基-5-氟尿嘧啶的生产方法，其特征在于该方法的生产由以邻二甲苯(Ⅱ)生产制备邻-甲基苯甲酸(Ⅳ)、以邻-甲基苯甲酸(Ⅳ)生产制备邻-甲基苯甲酰氯(Ⅴ)、以氟尿嘧啶(Ⅲ)生产制备1-乙酰基-5-氟尿嘧啶(Ⅵ)、以1-乙酰基-5-氟尿嘧啶(Ⅵ)及邻-甲基苯甲酰氯(Ⅴ)生产制备1-乙酰基-3-邻-甲基苯甲酰基-5-氟尿嘧啶(Ⅰ)四步完成。
2.根据权利要求1中所述的生产方法，其特征在于第一步以氧化反应进行，氧化剂可用硝酸、铬酸、高锰酸钾等。
3.根据权利要求1中所述的生产方法，其特征在于第二步以氯代反应进行，氯化剂可用氯化亚砜、氧氯化磷、三氯化磷、五氯化磷等。
4.根据权利要求1中所述的生产方法，其特征在于第三步，以酰化反应进行，酰化剂可用醋酐、乙酰氯、醋酸等。
5.根据权利要求1中所述的生产方法，其特征在于第四步反应中催化剂可用有机碱性化合物。
6.根据权利要求1中所述的生产方法，其特征在于第四步所得化合物(Ⅰ)的精制过程所需原料的化学配方中，使用酸酐。
全文摘要
一种理想的高效、广谱、低毒、无免疫抑制作用、无致突变作用的抗肿瘤药物1-乙酰基-3-邻-甲基苯甲酰基-5-氟尿嘧啶的生产方法，使成本低、收率高、生产过程安全、简便、易于控制。
文档编号C07D239/54GK1040026SQ8810531
公开日1990年2月28日 申请日期1988年8月3日 优先权日1988年8月3日
发明者赵冰, 王义康, 陈琪 申请人:山东医科大学, 陕西省西安制药厂