专利名称：7-苯乙酰氨-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯的合成方法
技术领域：
本发明属于头孢类抗生素药物合成领域，具体为7 —苯乙酰氨一 3 —氯甲 基头孢垸烯酸对甲氧基苄酯的合成方法。
背景技术：
头孢类抗生素药物是抗感染药物中一支强大而有力的生力军，它具有疗效 高、副作用小、抗菌活性强等特点。头孢菌素是一类半合成抗生素，传统的合 成头孢菌素的三大母核为6—APA、 7—ACA与7—ADCA，而7—苯乙酰氨一 3 — 氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯(简称GCLE)是继7-ACA， 7 — ADCA之后合成头 孢菌素药物的又一类新型头孢菌素母核中间体原料，为合成头孢菌素类抗生素 的重要母核之一，其结构式为
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GCLE的合成主要以青霉素钾盐为原料，经酯化、氧化得到青霉素亚砜酯， 一种是经扩环、还原制得的3—环外亚甲基头孢烷酸酯中间体，再经氯化制得 GCLE。氯化反应步骤为将制得的3—环外亚甲基头孢垸酸酯中间体在四氢呋 喃溶剂中，与DBU和氯化剂次氯酸叔丁酯于-80。C低温下反应10 min，然后加 入亚磷酸三甲酯升温至or:后，再经后处理得GCLE，该氯化反应条件较苛刻， 需在较低的-8(TC温度下进行反应， 一般工厂的冷冻设备冷冻能力在-35左右， 达不到工艺要求，需投资新建冷冻设备，生产资金投入大，并且-8(TC温度下进 行反应不好控制，产品质量不稳定。
还有一种GCLE的合成方法青霉素亚砜酯与苯亚磺酸铵在有机溶剂中，加 入无机盐和酸催化剂先进行开环反应，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯中间体。 然后将开环产物溶于氯仿或二氯甲烷等有机溶剂中，加入添加硫酸的氯化钠饱 和溶液，在两相体系中用铂电极电解反应，控制温度在15 17"C反应40min， 利用电解产生的C12， H0C1， cl20等活性卤化剂进行环外烯丙位的氯化反应， 经分离后得烯丙位氯化产物，最后用氨水闭环得GCLE。但此法技术难度高，反 应条件较难控制，若反应条件控制不当，反应难以顺利进行，会引起较多的副反应而影响收率。
发明内容
本发明的目的是针对现在技术的不足，而提供了 7—苯乙酰氨一3—氯甲 基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯的合成方法，该方法以三氯异氰酸为氯化剂，并对 氯化的工艺条件和氯化反应参数进行了优化选择。该方法对反应温度要求不苛 刻，反应条件温和，易于控制。
本发明的技术方案包括以青霉素钾盐为原料，经酯化和氧化反应得到青 霉素亚砜酯，再经开环、氯化和闭环反应制得7—苯乙酰氨一3—氯甲基头孢 垸烯酸对甲氧基苄酯，其特征在于将青霉素亚砜酯与苯亚磺酸铵、2-巯基苯 丙噻唑在二氯甲烷中反应，常压下蒸出溶剂，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯中 间体；降温后加入二氯甲垸，开搅拌通饱合冰盐水降温，加入三氯异氰酸反应， 生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯烯丙位氯化产物；减压蒸干，加入二甲基甲酰胺， 开搅拌通饱合冰盐水降温，加入氨水反应后，加水和二氯甲烷，混合搅拌后静 止分层，将底层二氯甲烷层转移至另一反应罐，常压下蒸出溶剂，所得干品即 为7 —苯乙酰氨一 3 —氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯。
化学反应式为
R肌
O
O
/
PhS07NH4
CC^
R，NH
O
S-S02Ph R，NH^_^S-S02Ph
O
,CI
C02R2
NH3
R，NH
O
S、
CI
RpPhCH^O
R2=PCh30C6H4CH2
5本发明的具体操作和反应条件如下将青霉素亚砜酯40重量份与苯亚磺酸
铵18重量份、2-巯基苯丙噻唑13重量份分别加入反应罐中，再加入二氯甲烷 120重量份，开搅拌升温在38-4(TC下反应4-4. 5小时，常压在39-42。C下蒸出 溶剂，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯中间体；该反应罐自来水降温1-1.5小时， 然后抽入二氯甲垸150重量份，开搅拌通饱合冰盐水降温至-15--20°C，加入30 重量份三氯异氰酸，在-15—2(TC搅拌反应1-1. 2小时，生成氮杂环丁酮硫代亚 磺酸酯烯丙位氯化产物；该反应液在0. 06 0. 08 MPa下减压蒸干后，加入二甲 基甲酰胺150重量份，开搅拌通饱合冰盐水降温至-15—20°C，加入15重量份 16-18%的氨水，在-15—2(TC搅拌反应2. 5-3小时后，向该反应罐中加水200重 量份和二氯甲烷150重量份，搅拌0.5-0.8小时，静止4一5小时分层，将底层 二氯甲垸层转移至另一反应罐，常压在39-42匸下蒸出溶剂，所得干品即为7 一苯乙酰氨一 3 —氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯。
本发明的有益效果是，由于该合成方法中以三氯异氰酸为氯化剂，氯化反 应温度要求不太苛刻，在-15—2(TC温度下进行反应， 一般工厂的冷冻设备冷冻 能力在-35。C左右，能达到工艺要求，不需进行新的投资建冷冻设备；反应条件 较温和，易于控制，该反应总收率可达到55-65%，比现有技术可提出5-10个 百分点，大大降低了生产成本，并且该合成方法的反应步骤少，操作简便， 生产周期短，提高生产效率，由此可见，本发明具有突出的实质性特点和 显著的进步。
具体实施方式
实施例1
将青霉素亚砜酯40kg与苯亚磺酸铵18kg、 2-巯基苯丙噻唑13kg分别加 入反应罐中，再加入二氯甲烷120kg，开搅拌升温在38'C下反应4小时，常压在 39'C下蒸出溶剂，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯中间体；该反应罐自来水降温 1小时，然后抽入二氯甲垸150kg,开搅拌通饱合冰盐水降温至-15"C，加入30kg 三氯异氰酸,在-15。C搅拌反应1小时，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯烯丙位氯 化产物；该反应液在0.06MPa下减压蒸干后，加入二甲基甲酰胺150kg，开搅 拌通饱合冰盐水降温至-15'C，加入15kgl696的氨水，在-15"C搅拌反应2. 5小时 后，向该反应罐中加水200kg和二氯甲垸150kg，搅拌0.5小时，静止4小时 分层，将底层二氯甲垸层转移至另一反应罐，常压在39'C下蒸出溶剂，所得干 品即为7 —苯乙酰氨一 3 —氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯。总收率是58%。实施例2
将青霉素亚砜酯4Gkg与苯亚磺酸铵18kg、 2-巯基苯丙噻唑13kg分别加入 反应罐中，再加入二氯甲烷120kg,开搅拌升温在40。C下反应4.5小时，常压在 42。C下蒸出溶剂，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯中间体；该反应罐自来水降温 1.5小时，然后抽入二氯甲垸150kg，开搅拌通饱合冰盐水降温至-2(TC，加入 30kg三氯异氰酸，在-20。C搅拌反应1. 2小时，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯烯 丙位氯化产物；该反应液在0.08MPa下减压蒸干后，加入二甲基甲酰胺150kg， 开搅拌通饱合冰盐水降温至-20°C，加入15kgl8。/。的氨水，在-2(TC搅拌反应3小 时后，向该反应罐中加水200kg和二氯甲烷150kg，搅拌0.8小时，静止5小 时分层，将底层二氯甲垸层转移至另一反应罐，常压在42"C下蒸出溶剂，所得 干品即为7 —苯乙酰氨一 3 —氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯。总收率是65%。
实施例3
将青霉素亚砜酯40kg与苯亚磺酸铵18kg、 2-巯基苯丙噻唑13kg分别加入 反应罐中，再加入二氯甲垸120kg，开搅拌升温在39"C下反应4.2小时，常压在 4CTC下蒸出溶剂，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯中间体；该反应罐自来水降温 1.2小时，然后抽入二氯甲垸150kg，开搅拌通饱合冰盐水降温至-18r，加入 30kg三氯异氰酸，在-18。C搅拌反应1. 1小时，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯烯 丙位氯化产物；该反应液在0. 07 MPa下减压蒸干后，加入二甲基甲酰胺150kg， 开搅拌通饱合冰盐水降温至-18'C,加入15kgl7y。的氨水，在-18"C搅拌反应2. 8 小时后，向该反应罐中加水200kg和二氯甲垸150kg，搅拌0.7小时，静止4. 5 小时分层，将底层二氯甲垸层转移至另一反应罐，常压在4CTC下蒸出溶剂，所 得干品即为7 —苯乙酰氨一 3 —氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯。总收率是 60%。
权利要求
1、一种7一苯乙酰氨一3一氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯的合成方法，包括以青霉素钾盐为原料，经酯化和氧化反应得到青霉素亚砜酯，再经开环、氯化和闭环反应制得7一苯乙酰氨一3一氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯，其特征在于将青霉素亚砜酯与苯亚磺酸铵、2-巯基苯丙噻唑在二氯甲烷中反应，常压下蒸出溶剂，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯中间体；降温后加入二氯甲烷，开搅拌通饱合冰盐水降温，加入三氯异氰酸反应，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯烯丙位氯化产物；减压蒸干，加入二甲基甲酰胺，开搅拌通饱合冰盐水降温，加入氨水反应后，加水和二氯甲烷，混合搅拌后静止分层，将底层二氯甲烷层转移至另一反应罐，常压下蒸出溶剂，所得干品即为7一苯乙酰氨一3一氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯。
2、 根据权利要求1所述的7 —苯乙酰氨一 3 —氯甲基头孢烷烯酸对甲氧 基苄酯的合成方法，其特征在于，所述的合成方法的具体操作和反应条件如 下将青霉素亚砜酯40重量份与苯亚磺酸铵18重量份、2-巯基苯丙噻唑13 重量份分别加入反应罐中，再加入二氯甲烷120重量份，开搅拌升温在38-40 。C下反应4-4.5小时，常压在39-42。C下蒸出溶剂，生成氮杂环丁酮硫代亚 磺酸酯中间体；该反应罐自来水降温1-1.5小时，然后抽入二氯甲烷150重 量份，开搅拌通饱合冰盐水降温至-15—20°C，加入30重量份三氯异氰酸，在 -15—2(TC搅拌反应1-1. 2小时，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯烯丙位氯化产 物；该反应液在0. 06 0. 08 MPa下减压蒸干后，加入二甲基甲酰胺150重量 份，开搅拌通饱合冰盐水降温至-15—2(TC，加入15重量份16-18%的氨水， 在-15—2(TC搅拌反应2. 5-3小时后，向该反应罐中加水200重量份和二氯甲 垸150重量份，搅拌0.5-0.8小时，静止4一5小时分层，将底层二氯甲烷层 转移至另一反应罐，常压在39-42。C下蒸出溶剂，所得干品即为7 —苯乙酰 氨一 3 —氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯。
3、 根据权利要求1或2所述的7 —苯乙酰氨一 3 —氯甲基头孢烷烯酸对 甲氧基苄酯的合成方法，其特征在于，所述的合成方法的具体操作和反应条 件如下将青霉素亚砜酯40重量份与苯亚磺酸铵18重量份、2-巯基苯丙噻 唑13重量份分别加入反应罐中，再加入二氯甲烷120重量份，开搅拌升温在 38'C下反应4小时，常压在39"C下蒸出溶剂，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯 中间体；该反应罐自来水降温l小时，然后抽入二氯甲烷150重量份，开搅拌 通饱合冰盐水降温至-15°C，加入30重量份三氯异氰酸，在-15。C搅拌反应1 小时，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯烯丙位氯化产物；该反应液在0.06MPa下减压蒸干后，加入二甲基甲酰胺150重量份，开搅拌通饱合冰盐水降温至-15°C，加入15重量份16%的氨水，在-15。C搅拌反应2. 5小时后，向该反应 罐中加水200重量份和二氯甲烷150重量份，搅拌0.5小时，静止4小时分 层，将底层二氯甲垸层转移至另一反应罐，常压在39"C下蒸出溶剂，所得干 品即为7 —苯乙酰氨一 3 —氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯。
4、 根据权利要求1或2所述的7 —苯乙酰氨一 3 —氯甲基头孢烷烯酸对 甲氧基苄酯的合成方法，其特征在于，所述的合成方法的具体操作和反应条 件如下将青霉素亚砜酯40重量份与苯亚磺酸铵18重量份、2-巯基苯丙噻 唑13重量份分别加入反应罐中，再加入二氯甲垸120重量份，开搅拌升温在 4(TC下反应4. 5小时，常压在42t:下蒸出溶剂，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸 酯中间体；该反应罐自来水降温1.5小时，然后抽入二氯甲垸150重量份， 开搅拌通饱合冰盐水降温至-2(TC，加入30重量份三氯异氰酸，在-20。C搅拌 反应1.2小时，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯烯丙位氯化产物；该反应液在 0.08 MPa下减压蒸干后，加入二甲基甲酰胺150重量份，开搅拌通饱合冰盐 水降温至-20。C，加入15重量份18。/。的氨水,在-20。C搅拌反应3小时后，向 该反应罐中加水200重量份和二氯甲烷150重量份，搅拌0.8小时，静止5 小时分层，将底层二氯甲垸层转移至另一反应罐，常压在42匸下蒸出溶剂， 所得干品即为7 —苯乙酰氨一 3 —氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基节酯。
5、 根据权利要求1或2所述的7 —苯乙酰氨一 3 —氯甲基头孢垸烯酸对 甲氧基苄酯的合成方法，其特征在于，所述的合成方法的具体操作和反应条 件如下将青霉素亚砜酯40重量份与苯亚磺酸铵18重量份、2-巯基苯丙噻 唑13重量份分别加入反应罐中，再加入二氯甲烷120重量份，开搅拌升温在 39"下反应4.2小时，常压在4(TC下蒸出溶剂，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸 酯中间体；该反应罐自来水降温1.2小时，然后抽入二氯甲烷150重量份， 开搅拌通饱合冰盐水降温至-18t:，加入30重量份三氯异氰酸，在-18T:搅拌 反应1. 1小时，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯烯丙位氯化产物；该反应液在 0.07 MPa下减压蒸干后，加入二甲基甲酰胺150重量份，开搅拌通饱合冰盐 水降温至-18°C，加入15重量份17%的氨水，在-18。C搅拌反应2. 8小时后， 向该反应罐中加水200重量份和二氯甲垸150重量份，搅拌O. 7小时，静止 4.5小时分层，将底层二氯甲烷层转移至另一反应罐，常压在4(TC下蒸出溶 剂，所得干品即为7 —苯乙酰氨一 3 —氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯。
全文摘要
本发明属于头孢类抗生素药物合成领域，具体为7-苯乙酰氨-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯(简称GCLE)的合成方法。本发明的技术方案是将青霉素亚砜酯与苯亚磺酸铵、2-巯基苯丙噻唑在二氯甲烷中反应，常压下蒸出溶剂，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯中间体；降温后加入二氯甲烷，开搅拌通饱合冰盐水降温，加入三氯异氰酸反应，生成氮杂环丁酮硫代亚磺酸酯烯丙位氯化产物；减压蒸干，加入二甲基甲酰胺，开搅拌通饱合冰盐水降温，加入氨水反应后，加水和二氯甲烷，混合搅拌后静止分层，将底层二氯甲烷层转移至另一反应罐，常压下蒸出溶剂，所得干品即为GCLE。该方法反应条件温和，反应步骤少，操作简便，生产周期短，提高生产效率。
文档编号C07D501/24GK101525340SQ20081001433
公开日2009年9月9日 申请日期2008年3月4日 优先权日2008年3月4日
发明者红 叶, 涛 孙, 李秀兵 申请人:山东方兴科技开发有限公司