专利名称：6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮合成方法
技术领域：
本发明涉及化合物合成领域，具体地涉及一种合成6-甲基-17 α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6- 二烯-3，20- 二酮的新方法。
背景技术：
6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾_4，6_ 二烯_3，20- 二酮
是一种新型高效口服孕激素，具有避孕效果好、毒副作用小和使用方便、安全等特点。6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾_4，6_ 二烯_3，20- 二酮是Theramex公司研究开发的，并于1985年在法国上市。在西方国家，6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6- 二烯-3，20- 二酮作为第四代避孕药，已经广泛应用。此外，6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕留-4，6_ 二稀_3，20-二丽对子宫内膜位移(Chinese PharmacologicalBulletin 2004Nov ；20(11) :1215_7)，逆转乳腺癌耐药细胞株多药耐药性有很好的疗效(China Oncol. March 2002 Vol24. No. 2)。6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮已经在多个国家批准用作治疗子宫内膜移位和乳腺癌的辅助治疗药物。由于6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6_ 二烯_3，20- 二酮的合成难度高，原料来源受限制，目前6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6_ 二烯_3，20- 二酮在许多国家还没有能够上市。因此，研究开发一条简单的6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6_二烯-3，20-二酮的合成路线，解决其原料药的来源具有重大的应用价值和广阔的市场前景。现有技术中，主要是由Jean M. Gastaund发明的一条采用中间体17 α -乙酰氧基-19-去甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮(FR2271833，GB1515284, US4544555)为起始原料，经3-位烯醚化、6-位甲酰化、钠硼氢还原、脱水及次甲基双键移位等五步反应，合成6-甲基-17 α -乙酸氧基-19-去甲孕留-4, 6- 二烯-3，20- 二酮。然而，这个起始原料非常难得至IJ，国内外主要依赖于薯预植物资源的半合成，一共经过15步反应。另外，在17位的羰基转化为17 α -羟基-17 α -氰基这步反应用到甲基锂/乙醚，且生成两个异构体，其中近一半反应物被浪费了。专利文献W08501504 (Theramex S. Α.)描述了以3_甲氧基-17-乙基雄甾-3，5，17 (20)-三烯为中间体经过大约10步反应而得到6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕留-4，6-二烯-3，20-二酮。这条工艺路线主要是通过17 (20)双键的氧化而得到17 α-羟基孕酮，产率低，操作要求高。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上提供一条新的、更加简单的合成6-甲基-17 α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮的方法。本发明以市场上容易获得的炔诺酮为其实原料，经过共7步反应合成6-甲基-17 α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮，具体路线为
权利要求
1.一种合成6-甲基-17 α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6_ 二烯_3，20-二酮的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤 O 17 α-乙炔基-17 β-羟基-19-去甲基孕甾_4_烯_3_酮和苯次磺酰氯反应得到19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4，17(20),20-三烯； 2)将步骤I)得到的化合物19-去甲基-21-苯亚磺酰基孕甾-4，17(20),20-三烯和甲醇钠以及亚磷酸三甲酯反应得到17 α -羟基-19-去甲基孕甾-4-烯-3，20- 二酮； 3)将步骤2)得到的化合物17α -羟基-19-去甲基孕甾_4_烯_3，20- 二酮和醋酸酐反应形成17 α -乙酰氧基-19-去甲基孕甾-4-烯-3，20- 二酮； 4)将步骤3)得到的化合物17α -乙酰氧基-19-去甲基孕甾_4_烯_3，20- 二酮和原甲酸乙酯反应得到3-乙氧基-17 α -乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3，5_ 二烯_20_酮； 5)步骤4)得到的化合物3-乙氧基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3，5_ 二烯-20-酮进行Vilsmeier反应得到3-乙氧基-6-甲酰基-17 α -乙酰氧基-19-去甲基孕留-3, 5- 二烯-20-酮； 6)步骤5)得到的化合物3-乙氧基-6-甲酰基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3，5- 二烯-20-酮和NaBH4进行还原、脱水得到3-乙氧基-6-次甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3，5-二烯-20-酮； 7)将步骤6)得到的化合物3-乙氧基-6-次甲基-17α -乙酰氧基_19_去甲基孕甾-3，5- 二烯-20-酮在Pd-C/环己烯作用下进行创建位移得到最终产物6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮。
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述的步骤I)中反应温度为-10 +10。。。
3.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述的步骤2)中反应温度为+25 +75。。。
4.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述的步骤3)中反应温度O +35°C。
5.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述的步骤4)中反应温度+30 +70°C。
6.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述的步骤5)中反应温度-20 +5°C。
7.根据权利要求I所述的法，其特征在于，所述的步骤6)中反应温度O +35°C。
8.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述的步骤7)中反应温度+25 +80°C，反应底物3-乙氧基-6-次甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3，5_ 二烯_20_酮和环己烯的摩尔比为1:0. 035 O. 065。
全文摘要
本发明涉及化合物合成领域，具体地涉及合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的新方法。根据本发明的方法，用炔诺酮为起始原料来制备6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，该方法克服了现有技术的不足，简化了操作，降低了生产成本，本发明涉及到的反应操作简便，产率高，每步在80%或以上。
文档编号C07J7/00GK102952169SQ20121029133
公开日2013年3月6日 申请日期2012年8月16日 优先权日2011年8月16日
发明者黄云生, 夏秋 申请人:黄云生, 夏秋