本发明涉及药物合成技术领域，更具体地讲，涉及一种工业规模高效制造优质氟班色林的方法。
背景技术：
化合物1-[2-[4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪]乙基]-2-苯并咪唑酮(氟班色林)，是以其盐酸盐形式公开于欧洲专利申请ep0526434a1，并且其具有以下的化学结构式：
氟班色林显示其对5-ht1a与5-ht2受体具有亲和力，因此对治疗多种疾病有治疗前景，例如抑郁症、精神分裂症、帕金森氏症、焦虑症、睡眠障碍、性及精神异常以及与年龄相关的记忆障碍。特别地，氟班色林能用于治疗以下的紊乱：机能减退的性欲障碍、性欲缺失、性欲缺乏、性欲减退、性欲抑制、性功能缺失、性功能失调和性冷淡。
现有技术中公开了两种主要合成路线，合成路线一如下：
在该合成路线中，存在以下不足之处：
1)制备氯乙基苯并咪唑酮时需要用到1-溴-2-氯乙烷(或者1-碘-2-氯乙烷)，该原料昂贵，成本较高。
2)中间体氯乙基苯并咪唑酮的结构中，其暴露的氨基具有亲核性，会继续与卤代烃反应。所以以它作为关键中间体在合成、贮藏和下一步反应中，都存在稳定性的问题。即，在制备该中间体时它会与另一分子的卤代烃反应而生成连接两个氯乙基的杂质，并且该中间体自身两分子之间也会发生反应而发生两分子或多分子聚合导致其在贮藏的过程中不稳定，最后一步它与哌嗪衍生物反应制备氟班色林时也会发生两分子之间的副反应而生成副产物，这些都会导致在制备氟班色林时有较多的杂质需要通过额外纯化的方法去除，增加了生产成本，同时氟班色林的质量控制也变得非常困难。
3)该条路线制备总收率为46％，相对较低。
合成路线二如下：
在该合成路线中，存在以下不足之处：
1)制备氯乙基哌嗪时需要用到1-溴-2-氯乙烷(或者1-碘-2-氯乙烷)，成本较高。
2)关键中间体氯乙基哌嗪需要通过哌嗪与1-溴-2-氯乙烷(或者1-碘-2-氯乙烷)反应进行制备，该步反应由于哌嗪的活性高，导致反应选择性差而易生成二哌嗪取代的副产物，具体反应式如下：
3)该条路线制备总收率57％，相对较低。
因此，有必要提供一种成本更低、收率更高且产品质量好且容易控制的工业规模高效制造优质氟班色林的方法。
技术实现要素：
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种成本更低、收率更高且产品质量高且容易控制的工业规模高效制造氟班色林的方法。
本发明第一方面提供了一种工业规模高效制造优质氟班色林的方法，包括以下步骤：
a、式ii的苯并咪唑酮与二卤代乙烷存在于第一溶剂中，并在碱性条件下进行反应，制备得到式ii化合物；
b、式ii化合物与式iii的哌嗪衍生物存在于第二溶剂中，并在碱性条件下进行反应，制备得到式iv化合物；
c、式iv化合物存在于第三溶剂中并脱去氨基保护基r，制备得到式v的氟班色林游离碱或其盐；
反应式为：
其中，r代表氨基保护基，x代表cl、br或i。
根据本发明的一个实施例，在步骤a中，(i)将式i的苯并咪唑酮加入至第一溶剂中并调至碱性条件，再缓慢滴加二卤代乙烷并在0～60℃下进行反应；
或者
(ii)将式i的苯并咪唑酮与二卤代乙烷加入至第一溶剂中，再加入碱并在0～60℃下进行反应；
反应完成后经纯化得到式ii化合物，所述纯化可选包括重结晶步骤，所述重结晶步骤优选使用醇试剂/水进行重结晶。
根据本发明的一个实施例，在步骤b中，将式ii化合物加入至第二溶剂中并调至碱性条件，再加入式iii化合物，并在50～100℃下进行反应，反应完成后降温、可选经过滤并将所得滤液进行后处理得到式iv化合物，所述纯化可选包括重结晶步骤，所述重结晶步骤优选使用乙酸乙酯/烷烃进行重结晶。
根据本发明的一个实施例，在步骤c中，在脱去氨基保护基r时，需根据氨基保护基r的类型来设置反应条件。当氨基保护基r选自异丙烯基、1-苯乙烯基、1,1-二苯甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、苄氧甲基、甲氧苄基、三氯乙氧甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、叔丁氧羰基、2-吡喃基、苄氧羰基、苯氧羰基等基团时，在酸性条件下脱去氨基保护基r，反应在调至酸性后升温至10～80℃，搅拌1～8h，反应结束后降温、过滤并将所得滤饼进行后处理得到式v的氟班色林游离碱或其盐，其中，所述后处理可选包括加入碱水溶液调整ph值至8～9的步骤并过滤、干燥得到氟班色林游离碱的步骤；当氨基保护基r选自苯氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、苯甲酰基、甲酰基、乙酰基及三氟乙酰基等基团时，在碱性条件下脱去氨基保护基r，反应调至碱性后升温至50-90℃并搅拌6～8h，反应结束后降温、过滤并将所得滤饼进行后处理得到式v的氟班色林游离碱。
根据本发明的一个实施例，在步骤a中，所述第一溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇及异丙醇中的一种或多种混合物。
优选地，所述第一溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜。
根据本发明的一个实施例，在步骤a中，所述碱性条件采用的碱选自无机碱或有机碱，所述无机碱或有机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钙、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙和氢化钠中的一种或数种。
优选地，所述碱性条件采用的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂。
根据本发明的一个实施例，在步骤a中，所述二卤代乙烷选自1,2-二溴乙烷、1-碘-2-氯乙烷及1-溴-2-氯乙烷。
根据本发明的一个实施例，在步骤a中，重结晶步骤所述的醇试剂/水选自甲醇/水、乙醇/水、丙醇/水、异丙醇/水、丁醇/水、异丁醇/水。
根据本发明一个实施例，在步骤b中，所述第二溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙醇、二甲亚砜、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇及异丙醇中的一种或多种混合物。
优选地，所述第二溶剂选自n,n-二甲基乙酰胺、乙醇、乙腈、甲醇、异丙醇。
根据本发明的一个实施例，在步骤b中，所述碱性条件采用的碱选自无机碱或有机碱，所述无机碱或有机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钙、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙或氢化钠中的一种或数种；
优选地，所述碱性条件采用的碱选自碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠。
根据本发明的一个实施例，在步骤b中，所述式iii的哌嗪衍生物为游离碱或盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐。
根据本发明的一个实施例，在步骤b中，重结晶步骤所述的乙酸乙酯/烷烃选自乙酸乙酯/正己烷、乙酸乙酯/正庚烷、乙酸乙酯/环己烷、乙酸乙酯/环庚烷。
根据本发明的一个实施例，在步骤c中，所述第三溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃及甲醇中的一种或多种以及上述溶剂中的一种或数种与水的混合物。
优选地，所述第三溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或多种以及上述溶剂中的一种或多种与水的混合物。
根据本发明的一个实施例，在步骤c中，所述酸性条件采用的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、草酸、对甲苯磺酸或苯磺酸；所述后处理所用碱水溶液为三乙胺、氨水、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液或氢氧化钙溶液；所述碱性条件采用的碱选自氨水、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂的水溶液。
优选地，所述酸性条件采用的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸，后处理所用碱水溶液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液；所述碱性条件采用的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂的水溶液。
根据本发明的一个实施例，所述式v的氟班色林的盐为盐酸盐、硫酸盐、溴化氢盐、草酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或苯磺酸盐。
优选地，所述氟班色林以至少99.9％的纯度制备得到氟班色林。
进一步优选地，所述氟班色林以至少72％的收率获得氟班色林。
本发明第二方面提供了一种含有99.9％纯度以上的氟班色林的组合物。
本发明第三方面提供了上述氟班色林或其组合物在制备治疗性欲障碍相关疾病药物中的用途。
本发明上述工业规模高效制造优质氟班色林的方法中的步骤、溶剂、试剂、后处理、重结晶等所述可以任意组合/拆分，均可实现本发明目的。
与现有技术相比，本发明的工业规模高效制造优质氟班色林的方法使用保护的苯并咪唑酮作为起始物料并且主要经过三步合成得到氟班色林，其中，总收率提高到约72％，降低了生产成本；并且，本发明路线各步骤中间体易纯化，终产品纯度在99.9％以上，质量容易控制，其中，第二步反应的两个反应物料都只有一个活性位点，所以步骤反应的选择性好，收率可以达到95％以上；而第三步反应是脱去保护基，反应效果也很好，收率可达90％以上。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
本说明书中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。
除非另有说明，说明书中所使用的缩写具有以下含义：
naoh＝氢氧化钠
koh＝氢氧化钾
na2co3＝碳酸钠
etoh＝乙醇
h2o＝水
ml＝毫升
mol＝摩尔
g＝克
mg＝毫克
下面先对本发明工业规模高效制造优质氟班色林的方法进行详细的说明。
根据本发明，所述工业规模高效制造优质氟班色林的方法包括以下各步骤。
步骤a：
将式i的苯并咪唑酮与二卤代乙烷加入至第一溶剂中，并在碱性条件下进行反应，制备得到式ii化合物。
其中，式i的化学结构式如下：
式i的苯并咪唑酮为保护的苯并咪唑酮，其中的r代表氨基保护基。根据本发明的示例性实施例，所述氨基保护基r可以是任何一种用以保护氨基官能团所用的保护基，可以选自异丙烯基、1-苯乙烯基、1,1-二苯甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、苄氧甲基、三氯乙氧甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、叔丁氧羰基、苄基、甲氧苄基、2-吡喃基、苄氧羰基、苯氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、苯甲酰基、甲酰基、乙酰基及三氟乙酰基等。其中，最为优选的氨基保护基r可以为异丙烯基、1-苯乙烯基、叔丁氧羰基。
二卤代乙烷的化学结构式为
在本步骤中，将式i的苯并咪唑酮与二卤代乙烷加入至合适的第一溶剂中并在碱性条件下进行反应，即可制备得到式ii化合物，具体的反应式为：
其中，合适的第一溶剂可以选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇及异丙醇中的一种或多种混合物，优选为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺。并且，其中的碱性条件才用的碱可以选自无机碱或有机碱，例如，无机碱或有机碱可以为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钙、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙和氢化钠中的一种或数种，优选为氢氧化钾、氢氧化钠。
通过采用含有保护基的苯并咪唑酮与二卤代乙烷反应，从而能够制得仅有一个活性位点的中间体(即式ⅱ化合物)，继而使得后续反应的选择性更佳，有利于提高产品收率和纯度。
步骤b：
将式ii化合物与式iii的哌嗪衍生物加入至第二溶剂中，并在碱性条件下进行反应，制备得到式iv化合物。
其中，式iii的化学结构式如下：
在本步骤中，将步骤a制得的式ii化合物与式iii的哌嗪衍生物加入至合适的第二溶剂中并在碱性条件下进行反应，即可制备得到式iv化合物，具体的反应式为：
其中，所述式iii的哌嗪衍生物可以为游离碱或盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐，优选地采用式iii的哌嗪衍生物的盐进行反应。合适的第二溶剂可以选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙醇、二甲亚砜、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇及异丙醇以及上述溶剂中的一种或多种混合物，优选为n,n-二甲基乙酰胺、乙醇。其中碱性条件采用的碱可以选自无机碱或有机碱，例如，无机碱或有机碱可以为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钙、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙或氢化钠中的一种或数种，优选为碳酸钾、碳酸钠。
步骤c：
将式iv化合物加入至第三溶剂中，随后脱去氨基保护基r，制备得到式v的氟班色林或其游离碱或其盐，具体的反应式为：
其中，在脱去氨基保护基r时，需根据氨基保护基r的类型来设置反应条件。
当氨基保护基r为异丙烯基、1-苯乙烯基、1,1-二苯甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、苄氧甲基、甲氧苄基、三氯乙氧甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、叔丁氧羰基、2-吡喃基、苄氧羰基、苯氧羰基等基团时，反应在酸性条件下进行，优选地，该酸性条件采用的酸可以选自盐酸、硫酸或氢溴酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸。
当氨基保护基r为苯氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、苯甲酰基、甲酰基、乙酰基及三氟乙酰基等基团时，反应在碱性条件下进行，优选地，该碱性条件采用的碱可以选自氨水、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂的水溶液。
其中，合适的第三溶剂可以选自乙醇、异丙醇、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃及甲醇以及上述溶剂中的一种或数种与水的混合物，优选为乙醇、丙酮。
并且，还能够调整反应原料和反应条件以及后处理的方式控制最终的产品为氟班色林游离碱或其盐。其中，式v的氟班色林的盐可以为盐酸盐、硫酸盐、溴化氢盐、草酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或苯磺酸盐等。
上述各步骤中间体易纯化，终产品纯度在99.9％以上，质量容易控制。
根据本发明，所述工业规模制造氟班色林的方法可以具体包括以下步骤：
将式i的苯并咪唑酮加入至第一溶剂中并调至碱性条件，再加入二卤代乙烷并在0～60℃下进行反应，
或者，
将式i的苯并咪唑酮与二卤代乙烷加入至第一溶剂中，随后加入碱并在0～60℃下进行反应；
反应完成后经后处理和纯化得到式ii化合物，其中，所述纯化包括重结晶步骤并且所述重结晶步骤为乙醇/水重结晶。此处的后处理可以包括萃取、洗涤、淋洗、干燥等多个常规步骤。
随后，将式ii化合物与式iii的哌嗪衍生物加入至第二溶剂中并且在50～100℃下进行反应，反应完成后降温、过滤并将所得滤液进行后处理得到式iv化合物，其中，此处的后处理包括水搅拌步骤，并且还可以包括淋洗、干燥等常规步骤。
之后当氨基保护基r为异丙烯基、1-苯乙烯基、1,1-二苯甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、苄氧甲基、甲氧苄基、三氯乙氧甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、叔丁氧羰基、2-吡喃基、苄氧羰基、苯氧羰基等基团时，反应调至酸性后升温至10～80℃并搅拌1～8h，反应结束后降温、过滤并将所得滤饼进行后处理得到式v的氟班色林游离碱或其盐，其中，所述后处理可选包括滴加碱水溶液调整ph值至8～9的步骤并过滤、干燥得到氟班色林游离碱的步骤。该后处理还可以包括降温析出、过滤、淋洗和干燥等常规步骤。此外，调整ph值所用的碱水溶液可以为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液等。
当氨基保护基r为苯氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、苯甲酰基、甲酰基、乙酰基及三氟乙酰基等基团时，反应调至碱性后升温50-90℃并搅拌6～8h，反应结束后降温、过滤并将所得滤饼进行后处理得到式v的氟班色林游离碱，该碱性条件所用的碱可以选自氨水、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂的水溶液。
本合成方法是通过第一步的乙醇/水重结晶、第二步的水混合搅拌和第三步成盐等处理步骤来完全去除第一步产生的杂质的，从而有效控制最终产品的质量，保证最终产品的纯度在99.9％以上，总收率提高至72％。
根据本发明，所述工业规模制造氟班色林的方法也可以具体包括以下步骤：
将式i的苯并咪唑酮加入至第一溶剂中并调至碱性条件，再缓慢滴加二卤代乙烷并在0～60℃下进行反应，
或者
将式i的苯并咪唑酮与二卤代乙烷加入至第一溶剂中，再加入碱并在0～60℃下进行反应；
反应完成后经后处理得到式ii化合物。
再将式ii化合物与式iii的哌嗪衍生物加入至第二溶剂中并且在50～100℃下进行反应，反应完成后降温、过滤，将所得滤液旋蒸除去溶剂后进行后处理和纯化得到式iv化合物，其中，所述纯化包括重结晶步骤并且所述重结晶步骤为乙酸乙酯/正庚烷重结晶。
之后脱去氨基保护基r的步骤可以与上述实施例一致，在此不再赘述。
本实施例的合成方法是通过第二步的重结晶和第三步成盐等处理步骤来完全去除第一步产生的杂质的，从而有效控制最终产品的质量。
本发明还提供一种含有99.9％纯度以上的氟班色林的药物组合物；药物组合物中的99.9％纯度以上的氟班色林可以通过本发明提供的制备方法得到；本发明的药物组合物还包括药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明上述所述药物组合物可以经口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。优选的给药方式为口服给药、向腹膜内给药或静脉注射。
本发明上述所述药物组合物还可以离散单位形式存在，其离散单位形式可以是水性液体溶液或悬浮液；非水性液体中的溶液或悬浮液；或油包水型液体乳液；或水包油型液体乳液；或封装于脂质体中；或丸剂形式等。
本发明上述所述药物组合物无菌的注射方式可以是水或油脂性的悬浮液，这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。
本发明上述所述药物组合物可以是固体剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、含片、酏剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂；本发明上述所述药物组合物也可以是液体剂型包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂。
固体剂型通常以每剂量提供约0.01mg至约1000mg活性成份的剂量单位配制。固体剂量单位的一些实例为0.01mg、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及1000mg。液体剂型通常在1-100mg/ml的单位剂量范围内。液体剂量单位的一些实例为1mg/ml、10mg/ml、25mg/ml、50mg/ml及100mg/ml。
本发明方法制备得到的氟班色林的给药量和次数可根据临床医师在考虑到例如患者的年龄、症状和大小以及所治疗的症状的严重程度后的判断进行调整。对于口服，典型的推荐的每日给药方案可以在约0.01-1000mg/天的范围，优选0.05-800mg/天，优选1-500mg/天分成两次到四次剂量。
实际使用的剂量可以根据患者的需要和所治疗的症状的严重程度而改变。对于具体情况的合适给药方案的确定是在本领域技术人员可确定的范围内。
本发明还提供一种上述药物组合物在制备治疗性欲障碍相关疾病药物中的用途。
本发明的氟班色林或其药物组合物可以用于预防或治疗患有机能减退的性欲障碍、性欲缺失、性欲缺乏、性欲减退、性欲抑制、性功能缺失、性功能失调和性冷淡相关的疾病。
在一些实施方案中，本发明的制备得到的氟班色林或组合物还可任选用于抑郁症、精神分裂症、帕金森氏症、焦虑症、睡眠障碍、性及精神异常以及与年龄相关的记忆障碍。
本发明方法制备得到的氟班色林可单独使用或者与适于预防或治疗性欲障碍相关疾病的一种或多种其他药物联合使用。
本发明还提供一种本发明方法制备得到的氟班色林在单独使用或者与其他预防或治疗性欲障碍相关疾病药物联合用于制备预防或治疗性性欲障碍相关疾病的方法。以及，本发明方法制备得到的氟班色林在单独使用或者与其他药物中至少一种有一定效果的其它试剂药物联合用于预防或治疗性欲障碍相关疾病的方法。
所谓联合包括同时、顺序、交替地使用，还包括制备成相应的存在于一个或多个药物单位中的适宜联合使用的药物剂型或药物产品。
下面将结合具体实施例对本发明的工业规模高效制造优质氟班色林的方法作进一步说明。
其中，实施例1和实施例2均是以异丙烯基作为氨基保护基r的苯并咪唑酮作为起始物料，二者的合成路线反应式如下：
实施例1：
1)向三口瓶中加入1,3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2h-苯并咪唑酮(10g，0.06mol)、n,n-二甲基甲酰胺(50ml)和naoh(4.6g，0.11mol)；滴加1,2-二溴乙烷(21.5g，0.11mol)，在25～30℃下搅拌4小时；反应完成后，加水和乙酸乙酯，分离出有机相；水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相洗涤、干燥、过滤，浓缩得到油状物1,3-二氢-1-(2-溴甲基)-3-(异丙烯基)-2h-苯并咪唑酮13.9g(纯度90.8％，收率为86.2％)
其中，n,n-二甲基甲酰胺可以用n,n-二甲基乙酰胺、乙腈代替。氢氧化钠可以用氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠代替。
2)向三口瓶中加入上步制备得到的1,3-二氢-1-(2-溴甲基)-3-(异丙烯基)-2h-苯并咪唑酮(20g，0.07mol)、乙醇(200ml)和na2co3(15.1g,0.14mol)，再加入1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐(22.8g，0.09mol)，升温至85～90℃，搅拌24h，过滤，滤液浓缩除去溶剂后加入乙酸乙酯和水，分出有机相，有机相浓缩除去乙酸乙酯得粗品。粗品加入乙酸乙酯和正庚烷重结晶过滤得28g白色固体1-(异丙烯基)，3-[2-[4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-苯并咪唑-2-酮(纯度97.0％，收率91.5％)。
其中，乙醇可以用异丙醇、甲醇、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺代替。碳酸钠可以用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾代替。1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐可以用其他的盐或游离碱代替。
3)向三口瓶中加入上步制得的1-(异丙烯基)，3-[2-[4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-苯并咪唑-2-酮(50g，0.12mol)和异丙醇(750l)，再滴加质量浓度为37％的盐酸(50ml,0.60mol)；升温至50～55℃，搅拌1h；缓慢降温至20～25℃，搅拌1小时；过滤得固体氟班色林盐酸盐。上述固体溶于5倍体积水中，滴加氢氧化钠水溶液至ph＝11后过滤，鼓风干燥，得到41g固体氟班色林(99.9％，收率92％)。
其中，异丙醇可以用乙醇、丙酮、甲醇代替。盐酸可以用硫酸、氢溴酸代替。naoh溶液可以用三乙胺、氨水、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液代替。
实施例2：
1)向三口瓶中加入1,3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2h-苯并咪唑酮(150.0g，0.86mol)、n,n-二甲基乙酰胺(750ml)和koh(96.6g，1.72mol)；降温至0～10℃，缓慢滴加1,2-二溴乙烷(485.3g，2.58mol)，并搅拌6h；反应完成后，加水和乙酸乙酯，分离出有机相；水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相；将有机相在45℃下浓缩后加入乙醇使溶液体积至1200ml，搅拌中缓慢滴加水降温至0～10℃，搅拌1h；过滤；在50℃下鼓风干燥过夜，得到195.0g类白色固体1,3-二氢-1-(2-溴甲基)-3-(异丙烯基)-2h-苯并咪唑酮(纯度99.2％，收率：80.6％)。
其中，n,n-二甲基乙酰胺可以用n,n-二甲基甲酰胺、乙腈代替。氢氧化钾可以用氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠代替。1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐可以用其他的盐或游离碱代替。
2)向三口瓶中加入上步制得的1,3-二氢-1-(2-溴甲基)-3-(异丙烯基)-2h-苯并咪唑酮(180.0g，0.64mol)、n,n-二甲基乙酰胺(900ml)、na2co3(101.8g,0.96mol)和1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐(188.0g，0.70mol)；升温至85～90℃，搅拌18h；反应结束后过滤并用n,n-二甲基乙酰胺洗涤滤饼；将滤液滴入水并在在25℃下搅拌1小时后过滤，滤饼用水洗涤后加水搅拌，混合液过滤后滤饼在85℃下鼓风干燥，得到268.7g类白色固体1-(异丙烯基)，3-[2-[4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-苯并咪唑-2-酮(纯度99.7％，收率97.3％)。
其中，n,n-二甲基乙酰胺可以用乙醇、异丙醇、甲醇、n,n-二甲基甲酰胺。碳酸钠可以用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾代替。1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐可以用其他的盐或游离碱代替。
3)向三口瓶中加入上步制得的1-(异丙烯基)，3-[2-[4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-苯并咪唑-2-酮(250g，0.58mol)和乙醇(2.5l)，之后滴加质量浓度为37％的盐酸(150ml,1.74mol)；升温至30～35℃，搅拌6～8h；降温至0～10℃，过滤固体得氟班色林盐酸盐，上述固体溶于5倍体积水，滴加氢氧化钠水溶液至ph＝9,固体过滤，鼓风干燥，得到209.2g白色固体氟班色林(99.9％，收率92.3％)。
其中，乙醇可以用异丙醇、丙酮、甲醇代替。盐酸可以用硫酸、氢溴酸代替。naoh溶液可以用三乙胺、氨水、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液代替。
实施例3：以乙氧羰基作为氨基保护基r的苯并咪唑酮作为起始物料，反应式如下：
1)步骤a以1,3-二氢-1-(乙氧羰基)-2h-苯并咪唑酮为原料，制备方法同实施例2。
2)步骤b以1,3-二氢-1-(2-溴甲基)-3-(乙氧羰基)-2h-苯并咪唑酮为原料，制备方法同实施例2。
3)向三口瓶中加入上步制得的1-(乙氧羰基)，3-[2-[4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙基]-苯并咪唑-2-酮(50g，0.11mol)和乙醇(0.5l)，加入5n的naoh(22ml，0.11mol)。升温至70-80℃，搅拌6～8h；反应结束后降温至10～20℃,过滤并将滤饼鼓风干燥，得到35.4g白色固体氟班色林(99.9％，收率84.0％)。其中，naoh溶液可以用氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液和氨水代替。
综上所述，本发明的工业规模高效制造优质氟班色林的方法使用保护的苯并咪唑酮作为起始物料并且主要经过三步合成得到氟班色林，其中，总收率提高到约72％，降低了生产成本；各步骤中间体易纯化，终产品纯度在99.9％以上，质量容易控制。其中，第二步反应的两个反应物料都只有一个活性位点，所以关键步骤反应的选择性好，收率可以达到95％以上；而第三步反应是脱去保护基，反应效果也很好，收率可达90％以上。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。