专利名称：氨基甲酸六氟异丙基酯衍生物，其制备及其治疗用途的制作方法
氨基甲酸六氟异丙基酯衍生物，其制备及其治疗用途本发明涉及氨基甲酸六氟异丙基酯衍生物，其制备及其治疗用途。所述化合物对MGL酶(单酰甘油脂肪酶)具有抑制活性。W02009141238和W02010009207公开了含有氨基甲酸六氟异丙基酯的GPR119受体
激动剂。((Characterization of the Tunable Piperidine and Piperazine Carbamatesas Inhibitors of Endocannabinoid Hydrolases》(J. Z. Long, X Jin, A. Adibekian, ff. Liet al.)公开了 MGL酶抑制剂，其具有带有氨基甲酸酯的N-哌啶环。W02009/052319公开了其他类型的MGL酶抑制剂的化合物。本发明的主题为式(I)化合物
权利要求
1.对应于式(I)化合物
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于 R1表示苯基、萘基、茚满基、苯并》恶唑基、苯并异喷唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嗓二唑基、吲唑基、异喝唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢苯并二氧杂环己烷基、苯并噻二唑基、吡唑基、二氢苯并禱嗪基或二氢吲哚基； R2表示一个或多个选自卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、氧代、CH3NHCO, CH3SO2, NH2CO, NH2SO2 或吡咯烷-SO2 的基团； R3表示选自苯基或唑基的基团； 以及化合物4-{[3-(2_甲基嘧啶-4-基)苯磺酰基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸2，2，2-二氟-1-( 二氟甲基)乙酯， 所述化合物为碱的形式或者为与酸的加成盐的形式。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其特征在于Z 表示键或 CH2、(CH2)2, CH=CH, C = C, OCH2 或 OC (CH3)2,所述化合物为碱的形式或者为与酸的加成盐的形式。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的式(I)化合物，其特征在于 A 表示键、氧原子、硫原子、0CH2、0(CH2)2、NH、NHCH2 或 NH(CH2)2、S02 或 CO、CONH、CONHCH2或 CONH (CH2)2, SO2NH, SO2NHCH2 或 SO2NH (CH2)2, SO2NHCO, S02NHC0NH 或 S02NHC0NHCH2、0C0NH、NHCONH、NHC0NHCH2、N (CH3) CONHCH2、NHCONH (CH2) 2 或 N (CH3) CONH (CH2) 2 或 SO2N (CH3) CH2, 所述化合物为碱的形式或者为与酸的加成盐的形式。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物，其特征在于m和η表示1，所述化合物为碱的形式或者为与酸的加成盐的形式。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物，其特征在于m表不I且η表不O,所述化合物为碱的形式或者为与酸的加成盐的形式。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物，其特征在于m和η表示0，所述化合物为碱的形式或者为与酸的加成盐的形式。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物，其特征在于 R1表示苯基、萘基、茚满基、苯并嗤唑基、苯并异.喝唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喝二唑基、吲唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢苯并二氧杂环己烷基、苯并噻二唑基、吡唑基、二氢苯并喝嗪基或二氢吲哚基； R2表示一个或多个选自卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、氧代、CH3NHCO, CH3SO2, NH2CO, NH2SO2 或吡咯烷-SO2 的基团； R3表示选自苯基或喝唑基的基团;Z 表示键或 CH2、(CH2)2, CH=CH, C E C、OCH2 或 OC (CH3) 2 ； A 表示键、氧原子、硫原子、0CH2、0(CH2)2、NH、NHCH2 或 NH(CH2)2、S02 或 CO、CONH、C0NHCH2或 CONH (CH2)2, SO2NH, SO2NHCH2 或 SO2NH (CH2)2, SO2NHCO, S02NHC0NH 或 S02NHC0NHCH2、0C0NH、NHCONH、NHC0NHCH2、N (CH3) CONHCH2、NHCONH (CH2) 2 或 N (CH3) CONH (CH2) 2 或 SO2N (CH3) CH2 ； m和n彼此独立地表示等于O或I的整数， 所述化合物为碱的形式或者为与酸的加成盐的形式。
9.制备根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物的方法，其特征在于将式(II)化合物与式(III)化合物反应，所述式(II)化合物为
10.制备根据权利要求1所述的式⑴化合物的方法，其中A表示CON(Ra)、CON(Ra)-(C1-C6)亚烷基、SO2N(Ra)、S02N(Ra)-(C「C6)亚烷基、N(Rb) CON(Ra)、N(Rb)CON(Ra)-(C1-C6)亚烷基、OCON(Ra)或 OCON(Ra)-(C1-C6)亚烷基，其特征在于将式(IV)化合物与式(V)化合物反应 式(IV)化合物为R-Z-W(IV) 其中R和Z如在权利要求1中的式(I)化合物中所定义，W表示C0C1、S02C1、NC0、0C0C1或N(Rb)COCI官能团，Ra和Rb如在权利要求1中的式(I)化合物中所定义， 式(V)化合物为
11.式(V)化合物
12.药物，其特征在于其包含根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物、或该化合物与可药用酸的加成盐。
13.药物组合物，其特征在于其包含至少一种权利要求1至8中任一项的式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种可药用赋形剂。
14.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或预防其中涉及通过MGL酶代谢的内源性2-花生四烯酰基甘油(2-AG)和内源性1(3)-2-花生四烯酰基甘油和/或任何其它底物的病症的药物中的用途。
15.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物在制备药物中的用途，所述化合物为碱的形式或为可药用盐的形式，所述药物用于预防或治疗以下疾病 急性或慢性疼痛、眩晕、呕吐、恶心、进食障碍、代谢综合征、脂代谢紊乱、神经和精神病症、急性或慢性神经变性疾病、癫痫、睡眠障碍、心血管疾病、肾脏缺血、癌症、免疫系统障碍、变应性疾病、寄生虫性、病毒性或细菌性感染疾病、炎性疾病、骨质疏松症、眼部病症、肺部病症、胃肠疾病、尿失禁或膀胱炎症。
16.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物，其用于制备用于治疗或预防其中涉及通过MGL酶代谢的内源性2-花生四烯酰基甘油(2-AG)和内源性I (3)-2-花生四烯酰基甘油和/或任何其它底物的病症的药物。
17.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物，所述化合物为碱的形式或为可药用盐的形式，其用于预防或治疗以下疾病 急性或慢性疼痛、眩晕、呕吐、恶心、进食障碍、代谢综合征、脂代谢紊乱、神经和精神病症、急性或慢性神经变性疾病、癫痫、睡眠障碍、心血管疾病、肾脏缺血、癌症、免疫系统障碍、变应性疾病、寄生虫性、病毒性或细菌性感染疾病、炎性疾病、骨质疏松症、眼部病症、肺部病症、胃肠疾病、尿失禁或膀胱炎症。
全文摘要
本发明涉及式(I)氨基甲酸六氟异丙基酯衍生物其中R、Z、A、m和n如说明书中定义，所述化合物为碱的形式或者为与酸的加成盐的形式。该化合物可用作MGL酶(单酰甘油脂肪酶)的抑制剂。
文档编号C07D403/04GK103068797SQ201180038323
公开日2013年4月24日 申请日期2011年6月6日 优先权日2010年6月4日
发明者R.巴奇, D.丘雷特, L.埃文, C.霍纳特, J.朱尼斯, F.马格特 申请人:赛诺菲