用于制备2-脱氧-2-氟-2-甲基-d-呋喃核糖基核苷化合物的方法
【专利摘要】描述了用于制备式I的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷衍生物的改进方法其中R1选自C1-4-烷基。式I的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷衍生物具有可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的有效抑制剂的前药的潜力。
【专利说明】用于制备2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-映喃核糖基核苷化合 物的方法
[0001] 本发明涉及改进的用于制备式I的（2' R)-2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基胞苷衍生物 的方法，
[0002]
【权利要求】
1.用于制备式I的（2' R)-2' -脱氧-2' - IK -2' -甲基胞昔衍生物的方法，
其中R1选自Cg-烷基， 所述方法包括以下步骤： a) 将下式的（2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-核糖酸内酯衍生物
其中R2为苯基或Cg-烷基， 转化成式III的（2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-呋喃核糖基氯化物
其中R2为苯基或Cg-烷基， b) 将式III的（2R) -2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-呋喃核糖基氯化物与式VIa的N-苯 甲酰基胞嘧啶偶联，
以形成式IV的（2' R)-N-苯甲酰基-2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基-胞苷衍生物，
其中R2如上所述且Bz为苯甲酰基， c) 将式IV的（2' R) -N-苯甲酰基-2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基-胞苷衍生物醇解，以提 供式V的（2' R) -2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基-胞苷， 且
d)将式V的（2' R) -2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基-胞苷酰基化，以形成式I的 (2' R)-2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基胞苷衍生物， 其特征在于，偶联步骤b)包括 bj在作为溶剂的乙酸C3_4-烷基酯存在下，将式VIa的N-苯甲酰基胞嘧啶硅烷化，
以形成式VIb的硅烷化的N-苯甲酰基胞嘧啶， 和
b2)在作为溶剂的二氯甲烷和路易斯酸存在下，将式VIb的硅烷化的N-苯甲酰基胞嘧 啶与式III的（2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-呋喃核糖基氯化物偶联，
其中R2为苯基或Cg-烷基， 以形成式IV的（2' R)-N-苯甲酰基-2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基-胞苷衍生物，
其中R2如上所述且Bz为苯甲酰基。
2. 根据权利要求1的方法，其特征在于，R2为苯基。
3. 根据权利要求1的方法，其特征在于，R1为异丙基。
4. 根据权利要求1的方法，其特征在于，对于步骤h)，乙酸异丙酯或乙酸正丁酯用作 溶剂。
5. 根据权利要求1和4的方法，其特征在于，步骤Id1)中的硅烷化在硫酸铵存在下用六 甲基-娃氣烧进行。
6. 根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤b2)中使用的路易斯酸为四氯化锡。
7. 根据权利要求1和6的方法，其特征在于，步骤b2)中的偶联在70°C至90°C的反应 温度和2巴至3巴的压力下进行。
8. 根据权利要求1、6和7的方法，其特征在于，步骤b2)中的偶联反应结束后，将反应 混合物在1011C至30 11C的温度用97 :3 (w/w)至80 :20 (w/w)的乙酸和水的混合物淬灭。
9. 根据权利要求1、6、7和8的方法，其特征在于，将步骤132)中获得的式IV的 (2' R)-N-苯甲酰基-2' -脱氧-2' -氟-2' -甲基-胞苷衍生物如下进一步纯化：用水与乙 酸的混合物多次萃取锡，以及随后通过二氯甲烷部分替换为甲醇来结晶。
10. 根据权利要求9的方法，其特征在于，用于萃取的水与乙酸的比率为1至3 :l(v/ v)，且用于结晶的甲醇与二氯甲烷的比率为2至5 :1 (w/w)。
11. 根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤a)中的转化包括在还原剂存在下的还原 和在氯化剂存在下的后续氯化。
12. 根据权利要求11的方法，其特征在于，所述还原剂由双-(2-甲氧基乙氧基）氢化 铝钠和三氟乙醇预先形成。
13. 根据权利要求11的方法，其特征在于，所述氯化剂选自硫酰氯、亚硫酰氯或磷酰 5? O
14. 根据权利要求13的方法，其特征在于，所述氯化剂为在催化量的四丁基溴化铵存 在下的硫酰氯。
15. 根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤c)中的醇解在碱和作为溶剂的醇存在下 进行。
16. 根据权利要求15的方法，其特征在于，所述碱为甲醇钠且所述有机溶剂为甲醇。
17. 根据权利要求16的方法，其特征在于，在50°C至65°C的反应温度使用0. 03 - 0. 10 当量甲醇钠。
18. 根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤d)中的酰基化用CV4-烷酰氯在有机溶 剂/水混合物存在下、在-5 °C至5 °C的温度进行。
19. 根据权利要求18的方法，其特征在于，所述Cg-烷酰氯为异丁酰氯且所述有机溶 剂为四氢呋喃。
20. 根据权利要求18的方法，其特征在于，获自步骤d)的式I的（2'R)-2'_脱 氧-2' -氟-2' -甲基胞苷衍生物在Cp4-醇和正庚烷的混合物中结晶。
【文档编号】C07H19/06GK104379591SQ201380027875
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年5月27日 优先权日:2012年5月29日
【发明者】R·卡尔, S·希尔德布兰德, M·L·霍奇斯, M·卡默勒, J·F·朗, W·J·劳里莫尔三世, D·恩古延 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司