抗病毒索非布韦类似物的晶型的制作方法
【专利摘要】描述了抗?HCV化合物(S)?2?((S)?(((2R,3R,4R,5R)?5?(2,4?二氧代?3,4?二氢嘧啶?1(2H)?基)?4?氟?3?羟基?4?甲基四氢呋喃?2?基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸异丙基酯(化合物I)的固体晶型。还提供制备该晶型的方法和使用该晶型的方法。
【专利说明】抗病毒索非布韦类似物的晶型
【背景技术】
[0001] 丙型肝炎被认为是肝脏的慢性病毒性疾病。虽然靶向于肝脏的药物被广泛应用并 已经显示出功效，但毒性和其它副作用限制了它们的有用性。丙型肝炎病毒(HCV)的抑制剂 可用于限制HCV感染的建立和进展以及用于HCV的诊断分析。
[0002] 化合物（S)-2-((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-l(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基)磷酰基氨基)丙酸异丙基酯(本 文中命名为化合物I，也称为索非布韦（Sofosbuvir))是有效的抗-HCV剂且描述于国际公开 号W0 2008/121634和W0 2011/123654及美国专利No.7,964,580和8,618,076中。尽管化合 物I的某些晶型已经报道，但对于化合物I此前并不知道本文中描述的晶型。
【发明内容】
[0003] 本公开涉及化合物（5)-2-((5)-(((21?，31?，41?，51〇-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧 啶-1(2H)_基)-4_氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基)磷酰基氨基)丙酸异 丙基酯(化合物I)的晶型
[0005] 制备化合物I的固体晶型的方法和它们的治疗性使用方法。
[0006] 本公开提供化合物I的两种晶型，本文中称为晶型7和晶型8。晶型7和8可以使用各 种分析技术表征和区分于相同化合物的其它固体形式，包括，但不限于X-射线粉末衍射 (XRH))、固态核磁共振(NMR或 13C SSNMR)、拉曼光谱、差示扫描量热法(DSC)、动态蒸气吸附 (DVS)和热重分析(TGA)。本公开还提供用于制备该晶型的方法和使用它们治疗HCV的方法。
[0007] -种实施方式是(5)-2-((5)-(((21?，31?，41?，51〇-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1 (2H)-基)-4_氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基)磷酰基氨基)丙酸异丙基 酯（化合物I)的晶型，其特征在于包含选自以下列表的至少两个峰的XPRD衍射图：12.6、 13.5、16.9和17.3 20度（°20)±〇. 2° 20。另一种实施方式晶体化合物I，其特征在于包含 12.6和13.5° 20 ±0.2° 20处的峰的XPRD衍射图。另一种实施方式晶体化合物I，其特征在于 包含12.6、13.5和17.3° 20 ± 0.2° 20处的峰的XPRD衍射图。另一种实施方式是晶体化合物I， 其特征在于包含12.6、13.5、16.9和17.3° 29 ± 〇. 2° 29处的峰的XPRD衍射图。化合物I的这些 晶型称为化合物I，晶型7。
[0008] 另一种实施方式是化合物I的晶型，其特征在于包含选自以下列表的至少两个峰 的XPRD衍射图：8.6、9.2、14.2、15.6、16.0、17.1、17.5、18.1、19.8和25.6。29±0.2。29。另一 种实施方式是晶体化合物I，其特征在于包含8.6、9.2和17.1° 20 ±0.2° 20处的峰的XRH)谱。 化合物I的这些晶型称为化合物I，晶型8。
[0009] 在另一种实施方式中，本文提供了治疗丙型肝炎病毒感染的人类受试者的方法， 包括向该人类受试者施用治疗有效量的化合物I，晶型7或化合物I，晶型8。在另一种实施方 式中，本文提供了治疗丙型肝炎病毒感染的人类受试者的方法，包括向该人类受试者施用 包含治疗有效量的化合物I，晶型7或化合物I，晶型8和药学上可接受的赋形剂的药物组合 物。
[0010] 另一种实施方式是包含化合物I，晶型7或化合物I，晶型8和药学上可接受的赋形 剂的药物组合物。
[0011] 再进一步的实施方式是用于治疗丙型肝炎病毒感染的人类受试者的如本文中定 义的晶体化合物或包含该晶体化合物的药物组合物、如本文中定义的晶体化合物或包含该 晶体化合物的药物组合物用于治疗丙型肝炎病毒感染的人类受试者的用途、如本文中定义 的晶体化合物或包含该晶体化合物的药物组合物用于制备治疗丙型肝炎病毒感染的人类 受试者的药物的用途和如本文中定义的晶体化合物或包含该晶体化合物的药物组合物在 治疗中的用途。
【附图说明】
[0012]图1是化合物I，晶型7的XPRD衍射图。
[0013] 图2是化合物I，晶型7的13C SSNMR谱。
[0014]图3是化合物I，晶型7的FT-拉曼光谱。
[0015]图4是化合物I，晶型7的DSC曲线图。
[0016]图5是化合物I，晶型7的DVS曲线图。
[0017]图6是化合物I，晶型8的XPRD衍射图。
[0018] 图7是化合物I，晶型8的13C SSNMR谱。
[0019] 图8是化合物I，晶型8的FT-拉曼光谱。
[0020] 图9是化合物I，晶型8的DSC曲线图。
[0021]图10是化合物I，晶型8的DVS曲线图。
【具体实施方式】
[0022]如本说明书中使用的，以下词语和短语一般旨在具有以下给出的含义，除在一定 程度上它们使用的上下文指示其它的情况。
[0023]术语"治疗有效量"是指当施用于需要治疗的人类时足以实现如以下定义的治疗 的量。治疗有效量根据所治疗的人类受试者、人类受试者的体重和年龄、疾病状态的严重 性、施用的方式等而变化，其可以容易地由本领域技术人员确定。
[0024] -种实施方式是晶体（幻-2-(((幻-(((21?， 31?，41?，51〇-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢 嘧啶-1(2H)_基)-4_氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基)磷酰基)氨基)丙 酸异丙基酯(化合物I，晶型7)，其特征在于包含选自以下列表的至少三个峰的X-射线粉末 衍射图：8.2、10.5、12.6、17.0、17.3、19.5、20.2、21.0、23.4和27.3 29度(。29)±0.2。29.另 一种实施方式是晶体化合物I，晶型7,其特征在于包含选自以下列表的至少两个峰的XPRD 衍射图：12.6、13.5、16.9和17.3° 20 ±0.2° 20。另一种实施方式是晶体化合物I，晶型7，其特 征在于包含12.6和13.5° 20 ± 0.2° 20处的峰的XPRD衍射图。另一种实施方式是晶体化合物 I，晶型7，其特征在于包含12.6、13.5和17.3° 20 ± 0.2° 20处的峰的XPRD衍射图。另一种实施 方式是晶体化合物I，晶型7，其特征在于包含12.6、13.5、16.9和17.3° 20 ±0.2° 20处的峰的 XPRD衍射图。另一种实施方式是晶体化合物I，晶型7,其特征在于包含选自以下列表的至少 三个峰的XPRD衍射图：8.2、10.5、12.6、13.5、16.9、17.0、17.3、19.5、20.2、21.0、23.4和 27.3° 20 ±0.2° 20。另一种实施方式是晶体化合物I，晶型7,其特征在于包含选自以下列表 的至少五个峰的XPRD衍射图：8.2、10.5、12.6、13.5、16.9、17.0、17.3、19.5、20.2、21.0、 23.4和27.3° 20 ±0.2° 20。另一种实施方式是晶体化合物I，晶型7，其特征在于包含以下峰 的XPRD衍射图：8.2、10.5、12.6、13.5、16.9、17.0、17.3、19.5、20.2、21.0、23.4和27.3。29± 0.2。29〇
[0025]另一种实施方式是晶体化合物I，晶型7,其特征在于包含选自以下列表的至少三 个d-间距值的XPRD衍射图：10.8、8.4、7.1、6.6、5.2、5.1、4.6、4.4、4.2、3.8和3.3埃(人）。在 另一种实施方式中，晶体化合物I，晶型7特征在于以下d-间距值中的至少两个:7.1、6.6、 5 ? 2、5 ? 1埃(A)。在进一步的实施方式中，晶体化合物，晶型7特征在于7 ? 1和6 ? 6埃(人)的d_ 间距值。另一种实施方式是晶体化合物I，晶型7，其特征在于包含7.1、6.6和5.1埃(表)的d-间距值的XPRD衍射图。另一种实施方式是晶体化合物I，晶型7，其特征在于包含7.1、6.6、 5.2和5.1埃(A)的d_间距值的XPRD衍射图。另一种实施方式是晶体化合物I，晶型7，其特征 在于包含选自以下列表的至少五个d-间距值的XPRD衍射图：10.8、8.4、7.1、6.6、5.2、5.1、 4.6、4.4、4.2、3.8和3.3埃(A)。晶型7的峰位置和d_间距值之间的关系在表1及紧接表1的 段落中找到。
[0026]另一种实施方式是晶体化合物I，晶型7,其特征在于具有基本上如表1中对于晶型 7所列举的峰位置(20值)的XPRD衍射图。另一种实施方式是晶体化合物I，晶型7,其特征在 于具有基本上如表1中对于晶型7所列举的d-间距值的XPRD衍射图。另一种实施方式是晶体 化合物I，晶型7，其特征在于基本上如图1中所示的XPRD衍射图。
[0027] 在另一种实施方式中，化合物I，晶型7特征在于包含18.6、164.5和171.8ppm处的 峰的13C SSNMR谱。在另一种实施方式中，13C SSNMR谱进一步包含21.5、68.7、81.7、102.8和 151.4ppm处的峰。在另一种实施方式中，化合物I，晶型7特征在于基本上如图2中所示的13C SSNMR 谱。
[0028] 在另一种实施方式中，化合物I，晶型7特征在于包含748、774、1006、1216和 1717CHT1处的峰的FT-拉曼光谱。在另一种实施方式中，FT-拉曼光谱进一步包含545、616、 1027、1372、2949和2988CHT 1处的峰。在另一种实施方式中，化合物I，晶型7特征在于基本上 如图3中所示的FT-拉曼光谱。
[0029]在另一种实施方式中，化合物I，晶型7特征在于119_120°C处的起始的差示扫描量 热(DSC)吸热。在另一种实施方式中，化合物I，晶型7特征在于具有约122°C处的峰的DSC吸 热。在另一种实施方式中，DSC曲线基本上如图4中所示。
[0030]在另一种实施方式中，化合物I，晶型7特征在于如通过动态蒸气吸附(DVS)测量的 在90%相对湿度(RH)下约0.15%的质量变化(吸附循环1)。在另一种实施方式中，DVS基本 上如图5中所示。
[0031 ]在另一种实施方式中，化合物I，晶型7特征在于以下至少两种：
[0032] 包含12.6和13.5。29处的峰的XRTO谱；
[0033] 包含 18.6、164.5和 171.8ppm处的峰的 13C SSNMR谱；
[0034] 包含748、774、1006、1216和1717cm-1处的峰的FT-拉曼光谱;和 [0035]具有119-120°C处的起始的DSC吸热。
[0036]在另一种实施方式中，化合物I，晶型7特征在于包含12.6和13.5处的峰的XRPD谱 及包含18.6、164.5和171.8口口111处的峰的130 33匪1?谱。在另一种实施方式中，化合物1，晶型7 特征在于包含12.6、13.5和17.3处的峰的XRPD谱及包含18.6、164.5和171.8ppm处的峰的 13C SSNMR谱。在另一种实施方式中，化合物I，晶型7特征在于包含12.6、13.5、16.9和17.3° 20处 的峰的 XRH)谱及包含 18.6、21.5、68.7、81.7、102.8、164.5、151.4和171.8口口111处的峰的13〇 SSNMR 谱。
[0037] 一种实施方式是用于制备化合物I，晶型7的方法，包括使(S)-2-(((S)_(((2R，3R， 4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1 (2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基） 甲氧基）（苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙基酯与包含乙酸异丙酯和庚烷的溶剂接触，由此 形成化合物I，晶型7。在另一种实施方式中，溶剂包含THF。在另一种实施方式中，该方法进 一步包括用化合物I，晶型7的晶种接种。在另一种实施方式中，该方法进一步包括分离化合 物I晶型7。
[0038] 另一种实施方式是晶体（幻-2-(((幻-(((21?，31?，41?，51〇-5-(2,4-二氧代-3,4-二 氢嘧啶-1(2H)_基)-4_氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基)磷酰基)氨基） 丙酸异丙基酯(化合物I，晶型8)，其特征在于包含选自以下列表的至少三个以下峰的X-射 线粉末衍射图：8.6、9.2、14.2、15.6、16.0、17.1、17.5、18.1、19.8和25.6。29±0.2。29。另一 种实施方式是晶体化合物I，晶型8,其特征在于包含选自以下列表的至少5个峰的XPRD衍射 图：8.6、9.2、14.2、15.6、16.0、17.1、17.5、18.1、19.8和25.6°29±0.2°29。另一种实施方式 是晶体化合物I，晶型8，其特征在于包含8.6、9.2和17.1° 20 ±0.2° 20处的峰的XPRD衍射图。
[0039] 另一种实施方式是晶体化合物I，晶型8，其特征在于包含10 ? 3、9 ? 6和5 ? 2埃(A)的 d_间距值的XPRD衍射图。在再另一种实施方式中，晶体化合物I，晶型8具有以下d-间距值中 的至少三个：10.3、9.6、6.3、5.7、5.5、5.2、5.1、4.9、4.5和3.5埃(人）。在再另一种实施方式 中，晶体化合物I，晶型8具有以下d-间距值中的至少五个：10.3、9.6、6.3、5.7、5.5、5.2、 5.1、4.9、4.5和3.5埃(A)。晶型8的峰位置和d-间距值之间的关系在表1中找到。另一种实 施方式是晶体化合物I，晶型8,其特征在于具有基本上如表1中对于晶型8所列举的峰位置 (20值）的XPRD衍射图。另一种实施方式是晶体化合物I，晶型8,其特征在于具有基本上如表 1中对于晶型8所列举的d-间距值的XPRD衍射图。另一种实施方式是晶体化合物I，晶型8,其 特征在于基本上如图6中所示的XPRD衍射图。
[0040] 在另一种实施方式中，化合物I，晶型8特征在于包含23.5、70.1和152.4ppm处的峰 的 13C SS匪R谱。在另一种实施方式中，13C SS匪R谱进一步包含22.2、71.6、78.8、118.6和 172.2ppm处的峰。在另一种实施方式中，化合物I，晶型8特征在于基本上如图7中所示的 13C 固态核磁共振谱。
[0041 ] 在另一种实施方式中，化合物I，晶型8特征在于包含628、759、1029、1224和 1701CHT1处的峰的FT-拉曼光谱。在另一种实施方式中，FT-拉曼光谱进一步包含221、290、 543、1397、2994和3076CHT1处的峰。在另一种实施方式中，化合物I，晶型8特征在于基本上如 图8中所示的FT-拉曼光谱。
[0042] 在另一种实施方式中，化合物I，晶型8特征在于具有131_132°C处的起始的差示扫 描量热(DSC)吸热。在另一种实施方式中，化合物I，晶型8特征在于具有约133°C处的峰的 DSC吸热。在另一种实施方式中，DSC曲线基本上如图9中所示。
[0043] 在另一种实施方式中，化合物I，晶型8特征在于如通过动态蒸气吸附(DVS)测量的 在90 %的相对湿度下约0.17 %的质量变化(吸附循环1)。在另一种实施方式中，DVS基本上 如图10中所示。
[0044] 在另一种实施方式中，化合物I，晶型8特征在于以下的至少两种：
[0045] 包含8 ? 6、9 ? 2和17 ? 1° 29处的峰的XRTO谱；
[0046] 包含23.5、70.1和152.4口口111处的峰的13〇55匪1?谱；
[0047] 包含628、759、1029、1224和1701cm-1处的峰的FT-拉曼光谱；和 [0048]具有131_132°C处的起始的DSC吸热。
[0049] 在另一种实施方式中，化合物I，晶型8特征在于包含8.6、9.2和17.1° 20处的峰的 XRH)谱及包含23.5、70.1和152.4ppm处的峰的13C SSNMR谱。在另一种实施方式中，化合物I， 晶型8特征在于包含8.6、9.2和17.1°29处的峰的乂1^0谱及包含22.2、23.5、70.1、71.6、 78.8、118.6、152.4和172.2??111处的峰的 13〇55匪1?谱。
[0050] -种实施方式是用于制备化合物I，晶型8的方法，包括使(S)-2-(((S)_(((2R，3R， 4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1 (2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基） 甲氧基）（苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙基酯与包含乙酸异丙酯的溶剂接触，由此形成化 合物I，晶型8。在另一种实施方式中，该方法进一步包括用化合物I，晶型8的晶种接种。在另 一种实施方式中，该方法进一步包括分离化合物I，晶型8。
[0051] 根据本公开提供的化合物I的晶型7和8可以药物组合物的形式施用。本公开因此 提供包含作为活性成分的化合物I的晶型7和8中的一种或多种及一种或多种药学上可接受 的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填充剂）、稀释剂(包括无菌水性溶液和各种有机溶 剂）、渗透增强剂、增溶剂和辅助剂的药物组合物。药物组合物可以单独地或与其它治疗剂 结合地施用。这样的组合物以药物领域中公知的方式制备（参见，例如，Remington ' s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co?，Philadelphia,PA 17th Ed.(1985)和 Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc?3rd Ed.(G.S.Banker&C.T.Rhodes,Eds?)〇 [0052]在一种实施方式中，本文提供了包含化合物I，晶型7和药学上可接受的载体的药 物组合物。在另一种实施方式中，本文提供了包含化合物I，晶型8和药学上可接受的载体的 药物组合物。在各种实施方式中，药物组合物可以包含超过一种固体形式的化合物I。例如， 药物组合物可以包含化合物I总量的约1-约100 % (wt/wt)的化合物I，晶型7。例如，药物组 合物可以包含化合物I总量的约1 -约40 %的化合物I，晶型7。例如，药物组合物可以包含化 合物I总量的约1-约20 % ( 即，约1 %、约2 %、约3 %、约4 %、约5 %、约6 %、约7 %、约8 %、约 9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约 20%)的化合物I，晶型7。进一步举例来说，药物组合物可以包含化合物I总量的约1-约 100 % (wt/wt)的化合物I，晶型8。例如，药物组合物可以包含化合物I总量的约1-约40 %的 化合物I，晶型8。例如，药物组合物可以包含化合物I总量的约1 -约20 % (即，约1 %、约2 %、 约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约 13%、约 14%、 约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%)的化合物I，晶型8。
[0053] 化合物I的晶型7和晶型8可以口服施用或配制用于口服施用。施用可以通过胶囊 或肠溶包衣片剂等。在制备包括至少一种本文所述的化合物的药物组合物时，活性成分通 常通过赋形剂稀释和/或包封在可以为胶囊、香囊、纸或其它容器的形式的这种载体中。当 赋形剂用作稀释剂时，其可以为固体、半固体或液体材料的形式(如上所述），该材料起到活 性成分的媒介、载体或介质的作用。因此，组合物可以为片剂、丸剂、粉末、锭剂、香囊、扁囊、 酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或在液体介质中）、软膏、软质和硬质明胶 胶囊、无菌注射溶液和无菌包装粉末的形式。
[0054] 合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿 拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无 菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂可以另外包括:润滑剂如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂； 乳化和助悬剂;防腐剂如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯;甜味剂;和矫味剂。
[0055] 在一些实施方式中，组合物配制成单位剂型。术语"单位剂型"是指适合作为用于 人类受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，各单元包含与合适的药物赋形剂 结合的计算为产生所需治疗效果的预定量的活性物质（例如，片剂、胶囊、安瓿）。化合物一 般以药物有效量施用。在一些实施方式中，各剂量单位包含lmg_2g的化合物I，晶型7或晶型 8,且对于肠胃外施用，在一些实施方式中，包含0.1_700mg的化合物I，晶型7或晶型8。在一 些实施方式中，各剂量单位包含约400mg的化合物I，晶型7或晶型8。但是，应理解实际施用 的化合物的量通常由医生根据相关情况确定，包括待治疗的病症、选择的施用途径、施用的 实际化合物及其相对活性、个体受试者的年龄、体重和反应、受试者症状的严重性等等。
[0056] 为制备固体组合物如片剂，主要活性成分与药物赋形剂混合以形成包含本公开化 合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当这些预制剂组合物被称为均匀时，意思是活性 成分均匀地分散在整个组合物中以使得组合物可以容易地细分成同等有效的单位剂型如 片剂、丸剂和胶囊。
[0057] 本公开的片剂或丸剂可以包衣或以其它方式复合以提供具有延长作用的优势的 剂型或保护其免于胃的酸性条件的影响。例如，片剂或丸剂可以包含内剂量和外剂量组分， 后者是前者上的封皮的形式。两种组分可以通过肠溶层分隔，该肠溶层在胃中的起到抗崩 解的作用并允许内组分完整地进入十二指肠或起到延迟释放的作用。多种材料可以用于这 样的肠溶层或包衣，这样的材料包括多种聚合酸和聚合酸与如虫漆、鲸蜡醇和乙酸纤维素 的材料的混合物。在一种实施方式中，薄膜包衣是聚乙烯醇基的包衣。
[0058]在其它实施方式中，本文提供了包含本文中提供的药物组合物的药物单位剂型。 在一些实施方式中，药物单位剂型包含约l〇mg-约lOOOmg的化合物I，其可以包含约1-约 99%的晶型7或晶型8。在各种实施方式中，药物剂型包含约50、或约100、或约150、或约200、 或约250、或约300、或约350、或约400、或约450、或约500、或约550、或约600、或约650、或约 700、或约750、或约800mg的化合物I。在进一步的实施方式中，药物剂型包含约400mg的化合 物I。在一种实施方式中，药物剂型包含约400mg的化合物I，其中晶型7的量是化合物I总量 的约1-约100%。在一种实施方式中，药物剂型包含约400mg的化合物I，其中晶型7的量是化 合物I总量的约1-约40%。在一种实施方式中，药物剂型包含约400mg的化合物I，其中晶型7 的量是化合物I总量的约1-约20% (即，约1 %、约2 %、约3 %、约4%、约5 %、约6 %、约7 %、约 8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约 19%、约20% )。在一种实施方式中，药物剂型包含约400mg的化合物I，其中晶型8的量是化 合物I总量的约1 -约100 %。在一种实施方式中，药物剂型包含约400mg的化合物I，其中晶型 8的量是化合物I总量的约1-约40%。在一种实施方式中，药物剂型包含约400mg的化合物I， 其中晶型8的量是化合物I总量的约1-约20 % ( 即，约1 %、约2%、约3%、约4%、约5%、约 6%、约 7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约 12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约 17%、约 18%、约 19%、约 20%)。
[0059]本文所述的化合物I，晶型7或晶型8可以通过本领域技术人员已知的或如以上详 述的任何公认的施用方式以单一剂量或多个剂量施用于丙型肝炎病毒(HCV)感染的人类受 试者。在一种实施方式中，本文提供了治疗丙型肝炎病毒感染的人类受试者的方法，包括向 该人类受试者施用治疗有效量的化合物I晶型7。在另一种实施方式中，本文提供了治疗丙 型肝炎病毒感染的人类受试者的方法，包括向该人类受试者施用治疗有效量的化合物I，晶 型8。在另一种实施方式中，本文提供了治疗丙型肝炎病毒感染的人类受试者的方法，包括 向人类受试者施用包含治疗有效量的化合物I，晶型7和药学上可接受的载体的药物组合 物。在另一种实施方式中，本文提供了治疗丙型肝炎病毒感染的人类受试者的方法，包括向 人类受试者施用包含治疗有效量的化合物I，晶型8和药学上可接受的载体的药物组合物。 在再另一种实施方式中，本文提供了用于治疗丙型肝炎病毒感染的人类受试者的化合物I 的晶型，晶型7或包含化合物I的晶型，晶型7和药学上可接受的载体的药物组合物。在再另 一种实施方式中，本文提供了用于治疗丙型肝炎病毒感染的人类受试者的化合物I的晶型， 晶型8或包含化合物I的晶型，晶型8和药学上可接受的载体的药物组合物。在进一步的实施 方式中，本文提供了化合物I的晶型，晶型7或包含化合物I的晶型，晶型7和药学上可接受的 载体的药物组合物用于治疗丙型肝炎病毒感染的人类受试者的用途。在再另一种实施方式 中，本文提供了化合物I的晶型，晶型8或包含化合物I的晶型，晶型8和药学上可接受的载体 的药物组合物用于治疗丙型肝炎病毒感染的人类受试者的用途。在进一步的实施方式中， 本文提供了化合物I的晶型，晶型7用于制备治疗丙型肝炎病毒感染的人类受试者的药物的 用途。在再另一种实施方式中，本文提供了化合物I的晶型，晶型8用于制备治疗丙型肝炎病 毒感染的人类受试者的药物的用途。
[0060] 在某些实施方式中，包含化合物I，晶型7或晶型8的药物组合物、药物剂型和片剂 可以用于治疗基因型1HCV感染的受试者(包括基因型la和lb)、基因型2HCV感染的受试者、 基因型3HCV感染的受试者、基因型4HCV感染的受试者、基因型5HCV感染的受试者和/或基因 型6HCV感染的受试者中的一种或多种的方法。化合物I，晶型7或晶型8可以用作药物。化合 物I，晶型7或晶型8可以用于治疗丙型肝炎。化合物I，晶型7或晶型8可以用于制备治疗丙型 肝炎的药物。
[0061] 在某些方法中，这些药物组合物、药物剂型或片剂可以施用于需要的受试者约24 周或更少、约22周或更少、约20周或更少、约18周或更少、约16周或更少、约12周或更少、约 10周或更少、约8周或更少，或者约6周或更少或约4周或更少。
[0062] 包含化合物I，晶型7或晶型8的药物组合物、药物剂型和片段还可以包含化合物I 的另一晶型。例如，包含化合物I，晶型7或晶型8的某些药物组合物、药物剂型和片段还可以 包含化合物I，晶型6。在一种实施方式中，化合物I，晶型6可以通过包含约6.1和12.7° 20处 的峰的X-射线粉末衍射图来表征。在另一种实施方式中，化合物I，晶型6可以通过包含约 6.1、8.2、10.4、12,7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8和23.3。29处的峰 的X-射线粉末衍射图来表征。在另一种实施方式中，化合物I，晶型6可以通过122-123°C处 的起始的差示扫描量热(DSC)吸热来表征。在另一种实施方式中，化合物I，晶型6特征在于 具有约125°C处的峰的DSC吸热。美国专利N〇.8,618,076(其由此通过引用全文并入本文中） 包括化合物I，晶型6的其它表征信息。
[0063] 本公开中所述的通过施用化合物I，晶型7或晶型8或两者治疗的人类受试者可以 受益于一种或多种另外的抗-HCV剂的治疗。这样的另外的抗-HCV剂包括干扰素、利巴韦林 及其类似物、NS5A蛋白酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂、NS3(NS3，NS3-NS4)蛋白酶抑制剂、a-葡糖苷酶1抑制剂、保肝药、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增 强剂和其它抗-HCV剂。这些化合物的组合可以基于待治疗的病症、成分的交叉反应性和该 组合的药理特性(pharmaco-proper t i es)进行选择。
[0064] 另外的抗-HCV剂的实例包括，但不限于以下：
[0065] A.干扰素，例如，PEG 化 rIFN-a2b(PEG_Intron)、PEG 化 rIFN-a2a(Pegasys)、rIFN_a 2b(Intron A)、rIFN-a2a(Roferon-A)、干扰素 a(M0R-22、0PC-18、Alfaferone、Alfanative、 Multiferon、subalin)、干扰素 alfacon-1 (Infergen)、干扰素 a-nl (Wellferon)、干扰素 a-113(八1^1'〇11)、干扰素-0(八￥〇116叉、〇1^-8234)、干扰素-?(?〇1]1?〇3、13;[01116(1510)、白蛋白-干扰 素（8113；[1^6奸61'011)(1-213(厶113111^1'011)、正肋父1、131^(-883(10(^61'011)、0厶-3021、糖基化干扰 素 a-2b(AVI-005)、PEG-干复津、PEG化干扰素 MPEG化IL-29)或belerofon、IFNa-2b XL、 rIFN_a2a、共有IFNa、干复津、利比（rebif)、PEG化IFN-0、口服干扰素 a、feron、reaferon、 ；[11七61'1]1&1(1、1-1?1^-0和干复津+&(31：；[1]11]1111161'；^&￥；[1'；[11和利巴韦林类似物，例如，代&61：01、 copegus、VX-497^Rviramidine(taribavirin);
[0066] B ?利巴韦林及其类似物，例如，利巴韦林（Rebetol、Copegus)和taribavirin (Viramidine)；
[0067] C. NS5A抑制剂，例如，化合物A. 1 (下文描述）、化合物A. 2 (下文描述）、化合物A. 3 (下文描述）、ABT-267、化合物A.4(下文描述）、JNJ-47910382、达卡他韦（daclatasvir) (BMS-790052)、ABT-267、Samatasvir、MK-8742、MK-8408、EDP-239、IDX-719、PPI-668、GSK-2336805、ACH-3102、A-831、A-689、AZD-2836(A-831)、AZD-7295(A-689#PBMS-790052 ;
[0068] D.NS5B聚合酶抑制剂，例如，化合物A. 5(下文描述）、化合物A. 6(下文描述）、ABT-333、化合物A.7(下文描述）、ABT-072、化合物A.8(下文描述）、七68〇131^化(63-9190)、63-9669、TMC647055、ABT-333、ABT-072、setrobuvir(ANA-598)、IDX-21437、非利布韦 (filibuvir)(PF-868554)、VX-222、IDX-375、IDX-184、IDX-102、BI-207127、 valopicitabine(匪-283)、PSI-6130(R1656)、PSI-7851、BCX-4678、nesbuvir(HCV-796)、 BILB 1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、GSK625433、XTL-2125、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、A848837、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、BMS-791325、BILB-1941和ACH-3422;
[0069] E.蛋白酶(NS3，NS3-NS4)抑制剂，例如，化合物A. 9、化合物A. 10、化合物A. 11、ABT-450、化合物A. 12(下文描述）、西米普韦（simeprevir) (TMC-435)、波普瑞韦（boceprevir) (SCH-503034)、narlaprevir(SCH-900518)、vaniprevir(MK-7009)、MK-5172、丹诺普韦 (danoprevir) (ITMN-191)、sovaprevir(ACH-1625)、neceprevir(ACH-2684)、特拉匹韦 (Telaprevir)(VX-950)、VX-813、VX_500、faldaprevir(BI-201335)、asunaprevir(BMS-650032)、815-605339、￥8￥-376、卩取-1766、￥115531、811^-2065和811^-2061 ;
[0070] ?.<1-葡糖苷酶1抑制剂，例如，西戈斯韦（(^18〇以￥化）（|?-3253)、米格列醇 (Miglitol)和UT-231B;
[0071] 0.保肝药，例如，611164。&8&11(10[6556)、]\^-3738、65-9450(1^-84451)、 silibilin^PMitoQ；
[0072] H.TLR-7激动剂，例如，咪喹莫特、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848 (DSP-3025)和SM-360320;
[0073] I.亲环蛋白抑制剂，例如，DEBI0-025、SCY-635和N頂811;
[0074] J.HCV IRES抑制剂，例如，MCI-067;
[0075] K ?药代动力学增强剂，例如，BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、 GS-9585和roxythromycin;
[0076] L.其它抗-HCV剂，例如，胸腺素al(Zadaxin)、硝唑尼特(Alinea、NTZ)、BIVN_401 (virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、GS-9525、KRN-7000、 civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-lll、ITX2865、TT-033i、ANA 971、N0V-205、 tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、81^-650032、81^-791325、巴维昔单抗、 MDX-1106(0N0-4538)、0glufanide、VX-497(merimepodib)NIM811、苯并咪唑衍生物、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物和苯丙氨酸衍生物。
[0077]化合物A.1是HCV NS5A蛋白的抑制剂并由以下化学结构表示：
[0079](参见，例如，美国专利申请公开NO.20100310512A1)。
[0080]化合物A. 2是NS5A抑制剂并由以下化学结构表示：
[0082]化合物A. 3是NS5A抑制剂并由以下化学结构表示：
[0084]化合物A. 4是NS5A抑制剂并由以下化学结构表示：
[0086] 参见美国公开No. 2013/0102525及其中的参考文献。
[0087] 化合物A. 5是NS5B Thumb II聚合酶抑制剂并由以下化学结构表示：
[0089]化合物A.6是设计用于抑制通过HCV NS5B聚合酶的病毒RNA复制的核苷酸抑制剂 前药并由以下化学结构表示：
〇
[0091]化合物A. 7是HCV聚合酶抑制剂并由以下结构表示：
[0093] 参见美国公开No. 2013/0102525及其中的参考文献。
[0094]化合物A. 8是HCV聚合酶抑制剂并由以下结构表示：
[0096] 参见美国公开No. 2013/0102525及其中的参考文献。
[0097] 化合物A. 9是HCV蛋白酶抑制剂并由以下化学结构表示：
[0099]化合物A. 10是HCV蛋白酶抑制剂并由以下化学结构表示：
[0101 ]化合物A. 11是HCV蛋白酶抑制剂并由以下化学结构表示：
[0103]化合物A. 12是HCV蛋白酶抑制剂并由以下化学结构表示：
[0105] 参见美国公开No. 2013/0102525及其中的参考文献。
[0106] 在一种实施方式中，另外的抗-HCV剂是HCV NS3蛋白酶抑制剂。非限制性的实例包 括以下：
[0108]在另一种实施方式中，另外的抗-HCV剂是亲环蛋白抑制剂，包括例如，W02013/ 185093中公开的亲环蛋白抑制剂。除以上所列的那些以外的非限制性实例包括以下：
及其立体异构体和立体异构体的混合物。
[0110] 在一种实施方式中，另外的抗-HCV剂是MK-8742或MK-8408。在一种实施方式中，另 外的抗-HCV剂是MK-5172。在一种实施方式中，另外的抗-HCV剂是ABT-450、ABT-267或ABT-333。在一种实施方式中，另外的抗-HCV剂是达卡他韦。
[0111] 本公开在范围上不限于实施例中公开的特定实施方式，该实施例旨在阐明本公开 的几种实施方式，本公开也不限于本公开范围内功能上等同的任何实施方式。事实上，除了 本文中显示和描述的那些以外，本公开的各种改变对于本领域技术人员是清楚的且旨在落 入所附权利要求的范围内。为此，应当注意的是一个或多个氢原子可以从所描绘的结构上 省略而与这类有机化合物的公认的简化符号一致，且有机化学领域的技术人员很容易理解 其存在。
[0112] X-射线衍射在配备有X'celerator检测器的PANalytical X'Pert MPD Pro粉末衍 射仪上进行。数据在总共15分钟的分析时间内利用0.017° 20的步长和50.165秒的步时间在 2-4〇°20的范围上获取。采用了自动发散和抗-散射狭缝。该仪器使用铜阳极，在分析过程中 发生器设定在40mA和45kV。该仪器未配备入射光束单色器。在本文中表示为20度的所有 XRH)峰数据具有±0.2° 20的误差，除非特别指明其它情况。本领域技术人员知道，d-间距值 的误差随对应的峰位置变化，且可以使用布拉格定律计算。
[0113]表1列举了化合物I，晶型7和8的十个丰度最高的XRH)峰(° 20)及其相应d-间距值（ A)。
[0114] 晶型7 晶型8 位置(0 20、 d-间距(A) 位置(° 2e) d-间距(A) 8.2 10,8 8.6 10.3 10.5 8,4 9.2 9,6 12.6 7.1 14.2 6J 16.9 5,2 15.6 5J 17J 5,1 16.0 5.5 19,5 4,6 17.1 5,2 20.2 4.4 17.5 5.1 21.0 4,2 18.1 4.9 23.4 3.8 19.8 4.5 27.3 3.3 25.6 3.5
[0115] 在以上所述的各种实施方式中，化合物I，晶型7特征在于包括13.5和17.0° 20 土 0.2° 20处的峰的XPRD衍射图，分别对应于6.6和5.2埃的d-间距值。
[0116] 固态匪R(13C SSNMR)谱使用具有旋转边带全抑制（TOSS)的1H-13C交叉极化魔角旋 转（CPMAS)实验进行。样品包装到用Bruker Avance 400MHz( 1H频率)MWR谱仪分析的7mm Zr02转子中。使用4-5kHz的旋转速度。本文中描述的所有NMR峰数据表示为ppm ± 0.2ppm，除 非特别指明其它情况。
[0117] FT-拉曼光谱在与NXR-9600型拉曼模块親合的Thermo Scientific(Nicolet)6700 型FT-IR光谱仪上生成。该仪器采用室温InGaAs检测器，且数据从3700-lOOcnf1获取。数据使 用4CHT1的分辨率和两个水平的零填充(zero filling)获得。本文中描述的所有拉曼峰数据 表示为cm-1 ± 5cm-1，除非特别指明其它情况。
[0118] DSC温谱图在TA Instruments Q2000型差示扫描量热仪上生成。各样品在单个 "Tzero"铝密封样品盘中制备。样品首先在25°C下平衡，且随后以2°C/分钟线性加热到最终 温度200°C JA Instruments软件配置为在"向上(up)"位置中表示放热和在"向下（down)" 位置中表示吸热。
[0119] DVS等温线在Surface Measurement Systems Dynamic Vapor Sorption Advantage水分吸附分析仪上生成。水吸附和解吸附使用10 % RH步以每步60分钟的固定平 衡时间在0_90%RH范围上作为相对湿度的函数进行研究。
[0120] 实施例
[0121] 实施例1
[0122] 化合物I晶型7的制备
[0123] 以下过程描述了化合物I，晶型7的制备。化合物I如W0 2011/123645中所述制备。
[0124] 化合物I在THF/iPrOAc(四氢呋喃/乙酸异丙酯）（约2: lw/w)中的溶液进行精过滤， 且滤液蒸馏到5V的总体积。在蒸馏过程中，夹套温度保持在80°C或低于80°C。在反应器中， 添加10V iPrOAc且混合物蒸馏到约5V的总体积。当THF含量不超过4%时，共沸视为完全。然 后添加7V的iPrOAc。温度调节至约65°C，如60-70°C。化合物I加载到反应器中并保持4h直到 形成浆液。浆液经至少l〇h冷却至约20°C，如15-25°C，并保持在约20°C，如15-25°C下至少 8h。然后，以均匀速率经至少lh加入4.5V正庚烷且浆液保持在约20°C，如15-25°C下至少2h。 反应器的内容物进行过滤，且湿残留物用4V iPrOAc和1.3V庚烷的混合物清洗。在温度不超 过40 °C的真空炉中从残留物除去挥发物直到干燥失重低于5%。
[0125] 实施例2
[0126] 化合物I晶型7的替代制备
[0127] 十五克化合物I在6vol IPA+6vol庚烷中加热到60°C至溶解。溶液通过转换到低温 冷冻机即时冷却到20°C。冷却的溶液用晶型7晶种接种。在20°C下搅拌3h后进行过滤，获得 〇.5g晶型7晶体。滤液保留在通风橱中且在~16h保留期间沉淀。化合物I，晶型7从滤液分 离。
[0128] 实施例3
[0129] 化合物I，晶型8的制备
[0130] 化合物1在50°C下溶解于5vol iPrOAc中，然后用0.1%晶型8晶种接种。形成晶型8 的浆液且随后在过滤前冷却到室温。固体物质在真空炉中35 °C下干燥。
[0131] 实施例4
[0132] 化合物I，晶型8的替代制备
[0133] 化合物I在i PrOAc中的溶液(20 v/w)加热到约68 °C并搅拌1小时。在精过滤后，滤液 冷却到约40°C并添加晶型6的晶种。混合物在不搅拌的情况下冷却到约20°C。一旦晶体形 成，溶剂倾出且收集晶体。
[0134] 尽管前述说明描述了特定实施方式和方面，但本领域技术人员应理解可以开发各 种改进和替代方式。因此，以上描述的特定实施方式和方面仅意味着是说明性的，而不限制 本发明的范围，该范围由所附权利要求的全宽度及其任何和所有等同物给出。
【主权项】
1. 晶体化合物I其特征在于包括12.6和13.5° 2θ ± ο. 2° 2Θ处的峰的XRPD谱。2. 如权利要求1所述的晶体化合物，其中所述XRPD谱进一步包括17.3° 2Θ ±〇. 2° 2Θ处 的峰。3. 晶体化合物I其特征在于包括18·6、164·5和171 ·8ppm±0·2ppm处的峰的13C SSNMR谱。4. 如权利要求3所述的晶体化合物，其中所述13C SSNMR谱进一步包括21.5、68.7、81.7、 102 · 8和151ppm±0 · 2ppm处的峰。5. 晶体化合物I:其特征在于包括8.6、9.2和17.1°2θ±〇.2° 2Θ处的峰的XRPD谱。6. 如权利要求5所述的晶体化合物，其中所述XRPD谱进一步包括14.2、15.6、16.0、 17.5、18.1、19.8和25.6。29±0.2。29处的峰。7. 晶体化合物I: 其特征在于包括23.5、70.1和152.4ppm±0.2ppm处的峰的i3C SSNMR谱。8. 如权利要求7所述的晶体化合物，其中所述13C SS匪R进一步包括22.2、71.6、78.8、 18 · 6和172 · 2ppm±0 · 2ppm处的峰。9. 一种药物组合物，包含权利要求1-8中任一项所述的晶体化合物和药学上可接受的 赋形剂。10. -种治疗丙型肝炎病毒感染的人类受试者的方法，包括向所述人类受试者施用治 疗有效量的权利要求1-8中任一项所述的晶体化合物或权利要求9所述的药物组合物。11. 权利要求1-8中任一项中定义的晶体化合物或权利要求9所述的药物组合物，用于 治疗丙型肝炎病毒感染的人。12. 权利要求1-8中任一项所述的晶体化合物或权利要求9所述的药物组合物用于治疗 丙型肝炎病毒感染的人的用途。13. 权利要求1-8中任一项所述的晶体化合物用于制备治疗丙型肝炎病毒感染的人的 药物的用途。
【文档编号】C07F9/6558GK105873593SQ201480070460
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2014年12月8日
【发明人】M·J·卡斯蒂尔, K·达希纳, H-j·琼, M·S·徐, 石兵, 王方, V·兹亚
【申请人】吉利德制药有限责任公司