专利名称：一种高纯度非索非那定及其中间体的合成路线与制备方法
技术领域：
本发明涉及非索非那定，化学名(士)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌 啶基]丁基]_α，α-二甲基苯乙酸及其中间体的制备方法，属于化学制药领域。
背景技术：
非索非那定，化学名为(士)-4-[1_羟基_4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]丁 基]-α，α-二甲基苯乙酸，是以商品名“Allegra”在美国销售的非镇静型抗组胺药的活性 成分。该药具有良好的抗组胺药活性，属于无镇静作用的第三代抗组胺药物，与同类产品阿 司咪唑，西替利嗪，氯雷他定相比较有良好的药效作用和极低毒副作用。US patent 42541 首次公开了非索非那定的合成方法。此条路线中由α，α - 二 甲基苯乙酸乙酯与丁氯乙酰氯傅-克酰基化反应，然后经过缩合、水解、还原得到非索非 那定。该路线最大的问题在于反应中产生对、间位两种异构体，对位和间位产物的比例为 85 15，且难以分离。Schroeder在专利WO 02102776也报道了利用丁二酸酐和α，α-二 甲基苯乙酸甲酯的傅-克反应构建对位苯环骨架，同时对位和间位产物可以通过和苯胺成 盐后在异丙醇中重结晶分离。该方法适合工业化生产，但是反应有多达67%的间位产物。 吕彬华(中国药物化学杂志2004，14，96)报道了用廉价的2-甲基-2-苯基丙酸作为原料 合成非索非那定。先用氯化亚砜进行氯化，然后胺化，利用空间位阻效应，在与4-氯丁酰氯 进行傅一克酰基化反应时只产生对位产物，收率较高。该条路线很好地解决了在进行傅一 克酰基化反应时易产生对、间位产物的问题。但是和哌啶甲醇缩合时，由于用的是氯代物反 应活性小，且容易自身关环。Kawai在文献J. Org. Chem. 1994，59，2620.报道了用廉价的对溴苯乙酸作为原料 经过酯化、甲基化、偶联、氧化、还原及水解6步合成非索非那定。该条路线在氧化三键成酮 时要求在强酸性条件下用氧化汞，由于氧化汞的强脱水作用，会产生难以分离的杂质，并且 HgO的毒性大、对环境污染也大。Fang在文献Tetrahedron Lett. 1998，39，2701.中用乙 基-2-[4-(氯甲酰)苯基]-2-甲基丙酸酯作为原料，经过氧化、加成、还原胺化等步骤得到 非索非那定，总产率为33%。该过程可以避免间位产物，但是由于用到活性的格式试剂，反 应可能产生一些副产物，不易分离纯化。总之，合成非索非那定主要有两种路径，一个是通过傅-克反应构建对位取代的 苯环结构，如us Patent 5589487，US Patent 5663412，US Patent 5750703，US Patent 5581011，US patent 42541四。这种方法问题在于反应中难免产生对、间位两种异构体， 反应选择性差，且副产物难以分离或者分离成本很高。另一种方法就是用4位取代的苯 环衍生物作为原料。如前面提到的文献Tetrahedron Lett. 1998，39，2701以及J. Org. Chem. 1994，59，洸20。还有如文献Synth. Commun. 1996，26，4699提到用对溴苯乙腈作为原 料。第一种方法可以比较方便地构建对位取代的苯环结构，但是反应选择性较差。尽管合 成非索非那定的报道较多，但是能够适合工业化生产的并不多见，高纯度的非索非那定已 有专利保护(W0 102777)，因此，能够低成本方便合成高纯度的非索非那定的合成方法将具有重要的工业与商业价值。本发明以对氰甲基苯甲酸酯为原料，经过甲基化、缩合水解、溴化或酯化、偶联及 还原水解等步骤制备非索非那定及其中间体。该方法从以对氰甲基苯甲酸酯出发，只得到 对位取代的目标产物，彻底克服了 Freidel-Crafts可能产生的反应选择性差、副产物难以 分离或者分离成本很高的缺点，可以得到只有对位取代的超高纯度的非索非那定。另外本 发明所涉及的反应简单、后处理方便、产率较高及生成的产物纯度很高，是一种比较理想、 具有工业化应用前景的非索非那定的制备方法。
发明内容
本发明提供了一种操作方便、工艺简单、产品成本低廉的制备高纯度如式(I) (士)-4-[1_羟基_4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基苯乙酸(非索非那定)及其中间体的新的合成路线及制备方法。
权利要求
1. 一种制备高纯度非索非那定{feixofenadine，化学名(士)_4-[1_羟基-4_[4_ (羟 基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基苯乙酸}及其中间体的新合成路线及制备 方法，其特征在于该方法以对氰甲基苯甲酸酯(II)为原料，以新化合物(Va)或其盐(Vb) 为关键中间体，再经水解、酯化或卤化制得式化合物(VII)，再与派定醇式化合物(VIII)缩 合、水解、还原制得只有对位取代的、高纯度的非索非那定式化合物(I)；具体包括如下步 骤
2.根据权利要求1的1)中制备化合物(I)的方法，其特征在于所述还原剂为硼氢化 钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙氧基硼氢化钠、硼烷等，优选为硼氢化钠，其用量为式化 合物(XI)摩尔用量的1 5倍，优选为式化合物(XI)摩尔用量的1. 5倍。
3.根据权利要求1的1)中制备化合物(I)的方法，其特征在于所述溶剂为Cl C4 的醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等，卤代溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；四氢呋喃 (THF)、二氧六环、乙腈等或者它们的混合溶剂等；优选为乙醇，溶剂用量按每Ig式化合物 (XI)计算一般需溶剂的量为1 5ml。
4.根据权利要求1的1)中制备化合物(I)的方法，其特征在于所述反应温度为 0-100°C，优选为 20-40°C。
5.根据权利要求1的1)中制备化合物(I)的方法，其特征在于式化合物(I)也可由式 化合物(XI)在催化剂作用下在溶剂中于20-150°C通过催化氢化而得。
6.根据权利要求5所述的制备化合物(I)的方法，其特征在于所述催化剂为雷尼镍、雷 尼铜、掺杂了雷尼镍的雷尼铜、钯碳，优选为雷尼镍，其用量为化合物(XI)质量的5%-8%。
7.根据权利要求5所述的制备化合物(I)的方法，其特征在于所述反应温度为20-150 ，优选 80-120O。
8.根据权利要求5所述的制备化合物(I)的方法，其特征在于所述有机溶剂为Cl C8的醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等，卤代溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；四氢呋 喃(THF)、二氧六环、乙腈等或者它们的混合溶剂等；优选为甲醇，溶剂用量按每Ig式化合 物⑴计算一般为1 5ml。
9.根据权利要求1的幻中所述的制备化合物(XI)的方法，其特征在于所述碱为 氢氧化锂，氢氧化钾，氢氧化钠等，优选为氢氧化钾，碱的用量与式化合物(X)的当量比 20 1 80 1;优选 40 1 60 1。
10.根据权利要求1的2)中所述的制备化合物(XI)的方法，其特征在于所述水解反 应可以在水、C1-C8的醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等或它们的混合溶剂中进行，优选为 水，溶剂用量按每Ig式化合物(X)计算一般为1 5ml。
11.根据权利要求1的2)中所述的制备化合物(XI)的方法，其特征在于所述反应温度 根据溶剂的不同而不同，优选为溶剂的回流温度。
12.根据权利要求1-13所述的制备方法，其特征在于式化合物(X)到式化合物(XI)再 到式化合物(I)，可以不经分离纯化“一锅法”进行。
13.根据权利要求1的幻中所述的制备化合物(X)的方法，其特征在于所述溶剂可选 下列之一或它们的任意组合乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、甲苯、二甲 苯、氯代苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、DMF、DEF、DMSO, THF、DME、二氧六环、乙腈，优选为四 氢呋喃溶液，用量按每Ig式化合物(VII)计算一般为1 5ml。
14.根据权利要求1的幻中所述的制备化合物(X)的方法，其特征在于所述碱为三乙 胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，氢氧化钾，氢氧化钠等，优 选为三乙胺，碱与式化合物(VII)的当量比为1 1 2.5 1。优选为1.1 1。
15.根据权利要求1的3)中所述的制备化合物(X)的方法，其特征在于所述反应温度 优选为25 °C。
16.根据权利要求1的4)中所述的制备化合物(VII)的方法，其特征在于所述溶剂可 选下列之一或它们的任意组合水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等C1-C4的醇、乙腈、甲苯、 二甲苯、卤代苯、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二甲亚砜 (DMSO)、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿等卤代烃、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、四氢呋喃、 二氧六环，优先选水和二氯甲烷混合溶剂，用量按每Ig式化合物(VI)计算一般为1 5ml。
17.根据权利要求1的4)中所述的制备化合物(VII)的方法，其特征在于所述卤化试 剂可为氢溴酸或盐酸，浓度为百分含量为10-40%，优先选择氢溴酸百分含量为40%，盐酸 百分含量为36%。
18.根据权利要求1的4)中所述的制备化合物(VII)的方法，其特征在于所述反应温 度优选为20°C。
19.根据权利要求1的4)中所述的制备化合物(VII)的方法，其特征在于所述的式化 合物(VII)中X为甲磺酰基、对甲苯磺酰基、乙基等，则化合物(VII)由式化合物(VI)与酯 化试剂在碱性条件下，有机溶剂中于0-1 oo°c进行酯化反应而得。
20.根据权利要求19所述的制备化合物(VII)的方法，其特征在于所述的酯化试剂为 对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、酸酐、醋酸、乙酰氯等，优选为对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯。酯化试 剂与式化合物(VI)的当量比优选为1-1. 2 1。
21.根据权利要求19所述的制备化合物(VII)的方法，其特征在于所述有机溶剂为下 列之一或一种以上的任意组合乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、甲苯、二 甲苯、氯代苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、DMF、N，N-二乙基乙酰胺(DEF)、DMSO、THF、二氧六 环、乙腈，优选为CH2Cl2，有机溶剂用量按每Ig式化合物(VI)计算一般为1 5ml。
22.根据权利要求19所述的制备化合物(VII)的方法，其特征在于所述反应在碱性条 件下进行，可采用下列之一的碱或一种以上的任意组合氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳 酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺、吡啶，N, N-二烷基苯胺，优选采用下列之一的碱或一种以 上的任意组合氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N，N-二甲基苯胺。所述的碱与式化合物(VI) 的当量比一般为1-5 1。
23.根据权利要求19所述的制备化合物(VII)的方法，其特征在于所述的酯化反应温 度优选为0-30°C。
24.根据权利要求1根据权利要求1的5)中所述的制备化合物(VI)方法，其特征在于 所述溶剂可选下列之一或它们的任意组合水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等C1-C4的醇、乙 腈、甲苯、二甲苯、卤代苯、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，2_ 二甲氧基乙烷(DME)、二 甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿等卤代烃、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、四 氢呋喃、二氧六环，优先选为水，水的用量按每Ig式化合物(V)计算一般为1 5ml。
25.根据权利要求1的幻中所述的制备化合物(VI)方法，其特征在于所述反应温度可 为 40-100°C，优选为 500C ο
26.根据权利要求1的幻中所述的制备化合物(VI)方法，其特征在于碱性条件反应初 始体系碱性控制在PH = 10-14，优先选择pH = 12。
27.根据权利要求1的5)中所述的制备化合物(VI)方法，其特征在于酸性条件体系 PH为1-4，优选为2-3。
28.根据权利要求1的6)中所述的制备化合物(Vb)方法，其特征在于其特征在于所 述溶剂可选下列之一或它们的任意组合苯、甲苯、二甲苯等卤代苯、N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)、乙腈、1，2- 二甲氧基乙烷(DME)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、氯仿等 卤代烃、四氢呋喃、二氧六环等，优选为二甲苯和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶液，有 机溶剂的用量按每Ig式化合物(III)计算一般为1 5ml。
29.根据权利要求1的6)中所述的制备化合物(Vb)方法，其特征在于所述反应在碱性 条件下进行，可采用下列之一或它们的任意组合钠、氢化钠、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠等烷 氧基钠、丁基锂、六甲基二氨基硅锂(LiHDMS)、二异丙基胺锂LDA，优选为氢化钠；所述碱与 式化合物(III)的当量比为1.2 1 1.5 1。
30.根据权利要求1的6)中所述的制备化合物(Vb)方法，其特征在于所述反应温度可 为 50-150°C，优选为 IlO0C0
31.根据权利要求M-30所述的制备方法，式化合物(III)到式化合物(Va)或(Vb)再 到式化合物(VI)可以不经分离纯化“一锅法”进行。
32.根据权利要求1的7)中所述的制备化合物(III)的方法，其特征在于所述溶剂可 选下列之一或它们的任意组合水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等C1-C4的醇、乙腈、甲苯、 二甲苯、卤代苯、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二甲亚砜 (DMSO)、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿等卤代烃、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、四氢呋喃、 二氧六环等，优选为水，溶剂的用量按每Ig式化合物(II)计算一般为1 5ml。
33.根据权利要求1的7)中所述的制备化合物(III)的方法，其特征在于所述反应温 度可为-20-50°C，优选为0°C。
34.根据权利要求1的7)中所述的制备化合物(III)的方法，其特征在于所述碱为氢 氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，碳酸钠，碳酸钾，优选为氢氧化钠，所述碱与式化合物(II)的当 量比为10 1 15 1。
全文摘要
本发明涉及一种制备高纯度非索非那定{feixofenadine，化学名(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基苯乙酸}及其中间体的制备方法以及一条新合成路线，该方法以对氰甲基苯甲酸酯(II)为原料，以新化合物(Va)或其盐(Vb)为关键中间体，再经水解、酯化或卤化制得式化合物(VII)，再与派定醇式化合物(VIII)缩合、水解、还原制得没有对位取代的、高纯度的非索非那定式化合物(I)。本发明所涉及的反应简单、后处理方便、产率较高及生成的产物纯度很高，是一种比较理想的非索非那定的制备方法。
文档编号C07D307/58GK102070512SQ20091022597
公开日2011年5月25日 申请日期2009年11月21日 优先权日2009年11月21日
发明者徐小英, 王文, 王立新, 甘立新, 田芳, 贺光云, 黄 俊 申请人:中国科学院成都有机化学有限公司, 浙江华海药业股份有限公司