专利名称：非索非那定中间体的制备方法
技术领域：
本发明属于医药精细化工领域，具体地说涉及一种非索非那定中间体 2-W-[444-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]_2，2- 二甲基乙酸酯的合成方法。
背景技术：
非索非那定(fexofenadine)，化学名(士)- 4 - [ 1 -羟基-4 - [ 4 -(羟基二苯基甲基)-1 -哌啶基]-丁基]-α，α - 二甲基苯乙酸盐酸盐，是新一代的无镇静副作用的Hl -受体型的抗组胺药，适用于季节性变应性鼻炎。该产品由Hoechst Marcon Roussel公司研制开发，它和同类产品相比，具有良好的疗效和极低的毒副作用。它是由关键中间体2- [4- [4- [4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2，2- 二甲基乙酸酯(式I)经水解、还原、成盐而得。其结构式如下
权利要求
1. 一种式1所示的非索非那定中间体244-[444-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2，2- 二甲基乙酸酯的制备方法，
2.如权利要求1所述的一种非索非那定中间体的制备方法，其特征在于步骤1所述的4-[4-氯-1-丁酰基]-α, α-二甲基苯乙酸酯由以下制备而得以α，α-二甲基苯乙酸为原料，经酯化合成为α，α-二甲基苯乙酸酯；将合成的α，二甲基苯乙酸酯，经傅克反应合成中间体4-[4_氯-1-丁酰基]-α, α-二甲基苯乙酸酯。
3.如权利要求2所述的一种非索非那定中间体的制备方法，其特征在于所述的酯化合成α，α-二甲基苯乙酸酯反应中，所用醇为1-6个碳原子的直连或支链烷基醇，催化剂为浓硫酸，浓硫酸、α，α-二甲基苯乙酸和醇的重量比为0.05 0.2 :1:2 6。
4.如权利要求2所述的一种非索非那定中间体的制备方法，其特征在于所述傅克反应中，催化剂为三氯化铝，α，α-二甲基苯乙酸酯、4-氯丁酰氯和三氯化铝的物质的量之比为1:1.0 1. 1:2.0 2. 2，所用溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、环己烷、硝基苯、二硫化碳、氯仿的任意一种或几种；反应温度为20 25°C。
5.如权利要求1所述的一种非索非那定中间体的制备方法，其特征在于步骤1的酸水解反应，水解体系为H+/冰醋酸和水，或H+/1，4- 二氧六环，H+为浓盐酸或硫酸，反应时间为2 48小时，反应温度为70 75°C。
6.如权利要求5所述的一种非索非那定中间体的制备方法，其特征在于步骤1 的酸水解反应，水解体系为浓盐酸/冰醋酸和水，浓盐酸、冰醋酸和水重量比为1:2 2. 8:0. 4 0. 6。
7.如权利要求1所述的一种非索非那定中间体的制备方法，其特征在于步骤2所述的精制工序包括萃取洗涤和重结晶，萃取剂选自碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾任意一种或几种的水溶液，萃取剂质量浓度为1 30% ；重结晶溶剂选自环己烷、正己烷、正庚烷、石油醚、乙醚、异丙醚的任意一种或几种，结晶温度为8 20°C。
8.如权利要求7所述的一种非索非那定中间体的制备方法，其特征在于所述萃取剂为碳酸氢钾，4-[4_氯-1-丁酰基]-α, α-二甲基苯乙酸、碳酸氢钾物质的量之比为 1.1.5 “ 2 · 5 ο
9.如权利要求1所述的一种非索非那定中间体的制备方法，其特征在于步骤4中， 4-[4-氯-1-丁酰基]-α, α-二甲基苯乙酸酯(VI)、4-哌啶二苯基甲醇、碳酸氢钾、碘化钾的物质的量之比为1:0. 9 1. 2:2. 5 3. 5:0. 05 0. 2，反应温度为溶液的沸点，反应时间为20 72小时。
10.如权利要求1所述的一种非索非那定中间体的制备方法，其特征在于所述步骤3 中，酯化反应所用醇为1-6个碳原子的直连或支链烷基醇，反应温度为溶液的沸点，催化剂为浓硫酸，浓硫酸、α，α-二甲基苯乙酸和醇的重量比为0.05 0.2 :1:2 6。
全文摘要
本发明提供一种非索非那定中间体2-[4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸酯的制备方法。属于非索非那定中间体合成技术领域，该方法以α,α-二甲基苯乙酸为原料，经酯化、傅克反应、酸水解、纯化、酯化、缩合等步骤合成中间体Ⅰ。本发明具有原辅料廉价易得、工艺流畅、成本低、质量高，适于医药工业规模化生产等优点。
文档编号C07D211/22GK102351779SQ20111026289
公开日2012年2月15日 申请日期2011年9月7日 优先权日2011年9月7日
发明者段新方, 王诗宏, 黄本东 申请人:浙江华纳药业有限公司