专利名称：一种非索非那定中间体2-甲基-2(4-(2-氧代四氢呋喃-3-羰基)苯基)丙氰及其盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种非索非那定中间体2-甲基-20-(2-氧代四氢呋喃-3-羰基)苯 基)丙氰及其盐的合成路线及制备方法，属于化学制药领域。
背景技术：
非索非那定，化学名为(士)-4-[1_羟基_4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]丁 基]-α，α-二甲基苯乙酸，是以商品名“Allegra”在美国销售的非镇静型抗组胺药的活性 成分。该药具有良好的抗组胺药活性，属于无镇静作用的第三代抗组胺药物，与同类产品阿 司咪唑，西替利嗪，氯雷他定相比较有良好的药效作用和极低毒副作用。US patent 42541 首次公开了非索非那定的合成方法。此条路线中，由α， α -二甲基苯乙酸乙酯与丁氯乙酰氯傅-克酰基化反应，得到关键中间体式化合物(A)然后 经过缩合，水解，还原得到非索非那定。W009321156也报道了类似合成关键中间体㈧的方 法。CN1516689，W02102776报道了由α，α - 二甲基苯乙酸乙酯与丁二酸酐发生傅-克反 应合成关键中间体(Al)。Kawai在文献J. Org. Chem. 1994，59，2620.报道了用廉价的对溴 苯乙酸作为原料经过关键中间体(A2)合成非索非那定的方法。W0200201011507报道了经 过关键中间体(A3)合成非索非那定。经F-C反应构建对位取代苯环结构的关键中间体，难
免产生对、间位两种异构体，反应选择性差，且副产物难以分离或者分离成本很高。
权利要求
1.一种非索非那定的新中间体2-甲基-20-(2-氧代四氢呋喃-3-羰基)苯基)丙氰 式化合物(Va)及其盐式化合物(Vb)。
2.一种非索非那定的新中间体2-甲基-20-(2-氧代四氢呋喃-3-羰基)苯基)丙氰 式化合物(Va)及其盐式化合物(Vb)的合成路线及制备方法，其特征在于以对氰甲基苯甲 酸酯式化合物(II)为原料，经过甲基化、缩合得到合成非索非那定的新的关键中间体(Va) 及盐(Vb)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于式化合物(Vb)可由化合物(III)与 Y-丁内酯(化合物(IV))在碱性条件下在有机溶剂中于50-150°C反应而得，式化合物 (Va)可由式化合物(Vb)在酸性条件下酸化而得；其中，R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基等 C1-C4的烷基。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述溶剂可选下列之一或它们的任 意组合苯、甲苯、二甲苯等卤代苯、N, N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、1，2_ 二甲氧基乙烷 (DME)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃、四氢呋喃、二氧六环等， 优选为二甲苯和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶液，有机溶剂的用量按每Ig式化合物 (III)计算一般为1 5ml。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述反应在碱性条件下进行，可采用 下列之一或它们的任意组合氢化钠、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠等烷氧基钠、丁基锂、六甲基 二氨基硅锂(LiHDMS)、二异丙基胺锂LDA，优选为氢化钠；所述碱与式化合物(III)的当量 比为 1. 2 1 1. 5 1。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述反应温度可为50-150°C，优选为 110°C。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于式化合物(III)可由式化合物(II)与 硫酸二甲酯在碱性条件下，在溶剂中于-20-50°C反应而得；其中，R为甲基、乙基、异丙基、 叔丁基等。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述溶剂可选下列之一或它们的任 意组合水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等C1-C4的醇、乙腈、甲苯、二甲苯、卤代苯、甲酰胺、 N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷、1，2-二 氯乙烷、氯仿等卤代烃、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、四氢呋喃、二氧六环等，优选为甲醇溶 液，有机溶剂的用量按每Ig式化合物(II)计算一般为1 5ml。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述反应温度可为-20-50°C，优选为0°C。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢化 钠，碳酸钠，碳酸钾，优选为氢氧化钠，所述碱与式化合物(II)的当量比为10 1 15 1。
全文摘要
本发明涉及一种非索非那定中间体2-甲基-2(4(2-氧代四氢呋喃-3-羰基)苯基)丙氰及其盐的合成路线及制备方法。该方法以对氰甲基苯甲酸酯为原料，经过甲基化、缩合水解得到合成非索非那定的新的关键中间体(Va)及盐(Vb)。该方法克服了Freidel-Crafts可能产生的反应选择性差、副产物难以分离或者分离成本很高的问题，后处理非常简单，原料易循环回收，大大提高了反应效率，降低了产品成本。
文档编号C07D307/58GK102070570SQ20091022596
公开日2011年5月25日 申请日期2009年11月21日 优先权日2009年11月21日
发明者徐小英, 王文, 王立新, 甘立新, 田芳, 贺光云, 黄 俊 申请人:中国科学院成都有机化学有限公司, 浙江华海药业股份有限公司