专利名称：一种定向合成伏立康唑中间体的新方法
技术领域：
本发明涉及一种定向合成伏立康唑中间体的方法，属于化学合成领域。
背景技术：
真菌感染是一种常见病，尤其是近二十年以来，真菌感染疾病日益增多，成为影响 人们生命健康的重要疾病之一。目前，国内外研究治疗真菌感染疾病的药物成为一大热点， 三唑类药物在抗深部真菌感染方面的优良疗效使其具有良好的市场前景。伏立康唑是美国 Pfizer公司开发的第二代广谱抗真菌新药，具有独特的药效和良好的临床使用效果，它的 合成引起了人们的广泛关注。目前合成伏立康唑的方法中，大多数是通过对关键中间体(2R，3S/2S，3R)-2_(2， 4- 二氟苯基)-3- (4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1- (1H-1,2,4-三氮唑-1-基)~2~ 丁醇或其盐 进行还原脱氯，然后进行手性拆分，从而得到伏立康唑。利用传统方法合成该中间体，同时产生的还有它的非对映体(2R，3R/2S， 3S) -2- (2,4- 二氟苯基)-3- (4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1- (1H-1,2,4-三氮唑-1-基)_2_ 丁 醇。例如在世界专利 W09706160，中国专利 CN1195346A，CN1026778C, CN1040504C 及期 干Ij "Organic Process Research&Development 2001，5，28—36.，，中，这两禾中__对映体(2R， 3S/2S，3R)和(2R，3R/2S，3S)的物质的量比例为9 1。因此，对传统方法进行改进和创新，定向合成(2R，3S/2S，3R)-2_(2，4-二氟苯 基)-3- (4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-1- (1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2- 丁醇，对于提高伏立 康唑的合成收率具有一定的意义。发明目的本发明的目的在于提供一种新颖的定向合成伏立康唑中间体的方法。
发明内容
本发明提供的制备伏立康唑中间体的方法特征在于在锌、铅存在条件下，以四氢 呋喃为溶剂，有机锡化合物如无水四氯化锡为催化剂，将式(I)
权利要求
1. 一种制备(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三氮 唑-1-基)-2- 丁醇(伏立康唑，见结构式I)的方法，
2.如权利要求1所述制备方法，其特征在于使用了可催化的有机金属化合物对羰基化 合物进行加成的有机锡化合物，如无水四氯化锡。
3.如权利要求1所述制备方法，其特征在于使如结构式IV所示化合物提纯的方法是使 其与酸成盐(见结构式V)N^N (n)Y(结构式 V)后成反应体系中析出来。式中Y代表成盐的酸，例如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚 硫酸、樟脑磺酸、磷酸、亚磷酸、乙酸、马来酸、乳酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸等。η代表Y的个 数为1 3。
4.如权利要求3所述制备方法，其特征在于如结构式V所示的化合物在异丙醇中重结晶，得到立体构型为(2R，3S/2S，3R)的对映异构体。
5.如权利要求1所述制备方法，其特征在于使用非质子溶剂四氢呋喃作为溶剂。
6.如权利要求1所述制备方法，其特征在于反应温度为-10°C-10°C。
全文摘要
本发明涉及一种定向合成伏立康唑中间体的新方法。(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇是合成伏立康唑的重要中间体，提高其定向合成效率，对于提高伏立康唑的合成收率具有一定的意义。
文档编号C07D403/06GK102060847SQ20091022474
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月13日 优先权日2009年11月13日
发明者张程亮 申请人:南通法茵克医药化工有限公司