专利名称：制备用作氟苯尼考中间体的唑烷保护的氨基二醇化合物的改进方法
技术领域：
本发明主要涉及嚼唑烷保护的氨基二醇化合物的新的制备方法。
这些化合物是氟苯尼考(Florfenicol)制备方法中有用的中间体。
背景技术：
氟苯尼考是具有下式I结构的广谱抗生素
CH3S02
氟苯尼考广泛应用于兽医学以治疗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性
菌以及立克次氏体感染。氟苯尼考亦称[R-(R、S"]-2,2-二氯-N-[l-(氟 曱基)-2-羟基-2-[4-(甲磺酰基)笨基]乙基]乙酰胺。
普通转让的美国专利第5,663,361号(该专利的内容通过引用结合 到本文中)，描述了氟苯尼考中间体的合成及其在氟苯尼考制备方法中 的用途。本文所讨论的主要优势是本方法在继续进行氟苯尼考合成 前，克服了现有技术从反应容器中分离出氨基二醇砜(aminodiol sulfone， ADS)的需求。
最近，美国专利2005/0075506 Al描述下式II化合物的制备方法， 该化合物用作氟苯尼考合成的中间体<formula>formula see original document page 13</formula>
该方法要求使下式III光学纯的氨基二醇化合物的盐酸盐依次与
丙酮、乙酰氯反应，得到式II化合物。式II化合物然后进一步反应，
得到式I的氟苯尼考。
<formula>formula see original document page 13</formula>
式m
2005/0075506 Al所公开方法的主要缺点是4吏用式III的氨基二醇 原料。式III的氨基二醇化合物价格昂贵，由于其两性性质而难以分 离和处理。
2005/0075506 Al所公开方法的另一个主要缺点是需要水解下式 IXa的噁唑烷和N-乙酰基
式IXa
H3C CH3
以产生下式Xa的化合物
<formula>formula see original document page 13</formula>
式Xa
再通过用第二 N-酰化剂进行酰化，以形成式I化合物。
本发明克服了这些缺点，并提供制备包括在氟苯尼考合成中有用中间体的替代方法。 发明概述在一个实施方案中，本发明包括下式V的噁唑烷保护的氨基二醇 化合物的制备方法其中R,为氢、曱硫基、曱磺酰氧基(methylsulfoxy)、曱磺酰基、氟曱 硫基、氟曱磺酰氧基、氟曱磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卣代苯基、d-6烷基、d-6卣代烷基、C3-8环烷基、<32.6烯基、<32.6炔基、d.e烷氧基、Cw芳烷基、(:2.6芳烯基或(:2.6杂环基；R2为氢、d-6烷基、CL6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Q—6烷氧基、Cw芳烷基、(32.6芳烯基、芳基或(:2-6杂环基；R3为氢、d—6烷基、CL6卤代烷基、C3-s环烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、Q.s烷氧基、d-6芳烷基、C2-6芳烯基、芳基或C2-6杂环基；和R4为氢、OH、 Cw烷基、d—6卤代烷基、(^.8环烷基、苄基、苯 基或d-6苯基烷基，其中苯基环可被一个或两个卣素、d-6烷基或d-6 烷氧基取代。在另一个优选的实施方案中，本发明包括下式XII的嗯唑烷保护的氨基二醇化合物的制备方法Ri式xn其中R。 R2和Ro如上定义；和R7为氢、d-6烷基、Q-6卤代烷基、Cw二卤代烷基、C"三卤代 烷基、C3-8环烷基、C3-8环卣代烷基、C3-8环二卣代烷基、(33.8环三卤 代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、d-6烷氧基、CL6芳烷基、<32.6芳烯基、 C^杂环基、苄基、苯基或苯基烷基，其中苯基环可被一个或两个卤 素、C^烷基或C^烷氧基取代。优选R7为CH2C1、 CHC12、 CC13、CH2Br、 CHBr2、 CBr3、 CH2F、 CHF^CF3。 在一个实施方案中，该方法包括以下步骤 a)使下式VI的化合物在容器中与醇溶剂中的还原剂反应，形成下式VII的氨基二醇化合物:其中式VI的R!如上定义，Rs为氢、d—6烷基、C3-8环烷基、千基、苯基或CV6苯基烷基；式VII的Ri如上定义；b)式VII的氨基二醇化合物无需分离便可在所述容器中(即原位) 与噁唑烷形成试剂(oxazolidine forming reagent)反应，形成下式VIII的化合物:式vin其中Rp R2和R3如上定义；和c)式VIII化合物无需分离便可在所述容器中(即原位)与第一 N-酰化剂反应，形成式V的噁唑烷保护的氨基二醇化合物。 在另一个实施方案中，该方法包括以下步骤a) 使式VI化合物在容器中与醇溶剂中的还原剂反应，形成式VII 的氨基二醇化合物；b) 式VII的氨基二醇化合物无需分离便可在所述容器中(即原位) 与噁唑烷形成试剂反应，形成式VIII化合物；c) 式VIII化合物无需分离便可在所述容器中(即原位)与N-酰化 剂反应，形成式XII的噁唑烷保护的氨基二醇化合物；d) 在有机溶剂存在下，用氟化剂使式XII化合物氟化，得到下式 XIII的化合物Ri式XIII其中Rp R2、 R3和R 如上定义；e)用酸或碱催化剂选择性地水解式XIII化合物，形成下式XI 的化合物<formula>formula see original document page 17</formula>其中R,和R7如上定义；和f)必要时，式XI化合物用Cw。烷基单醇、C副烷基二醇或Cmo 烷基三醇与水的混合物纯化，得到纯的式XI化合物。申请人预料不到地发现用于制备式V和式XII的噁唑烷保护的氨 基二醇化合物的显著的工艺优势。当式III的氨基二醇游离碱化合物的酯前体用作原料时，得到式v、或尤其是式n化合物。这些酯通常相当于式VI化合物，下式IV的酯是一种特别优选的酯使用式IV和式VI的酯原位产生价格昂贵的式III游离碱原料， 因此消除了该难分离化合物的分离需要。因此，在消除由分离所致的 式III游离碱原料收率损失的同时，引起式V的嚼唑烷保护的氨基二醇化合物，或尤其是式n化合物，或在更优选实施方案中的式xn噁 唑烷保护的氨基二醇化合物的收率增加，成本降低。申请人还发现以 更有效和更节省费用的方法来利用式iv化合物的方式。因此，本发 明的优势是有效和经济地制备氟苯尼考、其类似物及其相关噁唑烷中 间体的方法。实施方案详述当应用本说明书和所附权利要求书时，除非另有说明，否则下列术i吾定义如下术语"醇溶剂"包括d-do醇例如甲醇和乙醇及其混合物，C2-C1C二醇例如乙二醇，Q-d。三醇例如甘油。或者，醇溶剂可与任何合适的助溶剂相混合。这类助溶剂可以包括易与醇溶剂混溶的其它溶剂例如C4-do烷烃，芳族溶剂例如苯、曱苯、二曱苯、卣代苯(例如氯苯)，醚例如乙醚、叔丁基曱基醚、异丙醚和四氯咬喃，或任何上述溶剂或 助溶剂的混合物。术语"烷基"是指直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基或仲丁基。或者，可以规定烷基中碳的数目。例如，"CrC6烷基"是指含有 1-6个碳原子的如上所述的"烷基"。"卣代烷基，，是指其中一个或多个氢 被卣素取代的如上所述的"烷基"。术语"芳基"是指苯基或被d-C6烷基或卣素取代的苯基。"取代千基"是指被C「C6烷基或卣素取代的千基。术语"卣素"是指氟、氯、溴或碘。术语"卣代芳基"是指被面素取代的苯基。本发明一方面，提供下式V的噁唑烷保护的氨基二醇化合物的制 备方法R,为氢、曱硫基、曱磺酰氧基、甲磺酰基、氟曱硫基、氟曱磺酰 氧基、氟曱磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤代苯基、Cw烷基、CL6卣代烷基、(33.8环烷基、(:2_6烯基、(:2.6炔基、d-6烷氧基、Cw芳烷基、02.6芳烯基或(:2-6杂环基；R2为氢、Cw烷基、d-6卤代烷基、C3-s环烷基、C2-6烯基、C2.6 炔基、Cb6烷氧基、Cw芳烷基、(32.6芳烯基、芳基或Q—6杂环基；R3为氢、d—6烷基、d.s卤代烷基、C3-8环烷基、C2,6烯基、C2.6 炔基、d.s烷氧基、Q—6芳烷基、C2—6芳烯基、芳基或C^杂环基；和其中:R4为氢、OH、 C^烷基、Cw卤代烷基、C3-8环烷基、千基、苯 基或Q-6苯基烷基，其中苯基环可被一个或两个卤素、Q-6烷基或d.6 烷氧基取代。其相应的化合物在氟苯尼考和相关化合物制备中是有用的中间体。本发明的一个优选方法包括以下步骤 a)使下式VI的化合物在容器中与醇溶剂中的还原剂反应，形成下式VII的氨基二醇化合物:其中式VI的&如上定义，Rs为氩、d-6烷基、C3-8环烷基、千基、苯基或C^烷基苯基；式VII的如上定义；b)式VII的氨基二醇化合物无需分离便可在所述容器中(即原位)与噁唑烷形成试剂反应，形成下式vm的化合物其中R^ R2、 R3和R4如上定义；和c)式VIII化合物无需分离便可在所述容器中(即原位)与第一 N-X，酰化剂反应，形成下式V的嗯唑烷保护的氨基二醇化合物:Rl其中R,、 R2、 R3和R4如上定义。 在上述通用方法中，本发明存在某些目前优选的方面 R!为曱硫基、曱磺酰氧基或曱磺酰基。更优选R,为曱磺酰基； R2和R3为氢、曱基、乙基或丙基。更优选R2和R3为曱基； R4为曱基、乙基、丙基或异丙基。更优选R4为曱基；和 Rs为曱基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基或戊基。式IV化合物是市售产品。可采用标准有机合成技术而无需过多实验来制备式VI的替代化合物。式VI的一种优选酯化合物是<formula>formula see original document page 20</formula>式IV本发明另一方面，式VI的酯化合物是:式IVa又一方面，相应的酯是<formula>formula see original document page 20</formula>其中Rs如上定义。在更优选的实施方案中，如果氟苯尼考是所需要的最终产物，则 式VI化合物就是式IV化合物。如上所述，本方法第一部分要求使式VI化合物在反应容器中与 还原剂反应。对于本发明，术语"反应容器"应理解为是指本领域普通 技术人员已知的能够容纳反应物并允许反应步骤进行至完成的容器。 容器的大小和类型当然取决于批量大小和所选择的具体反应物。在实施本发明的方法时，可以采用多种合适的还原剂。如果使用醇溶剂时，合适还原剂的非限制性实例包括NaBH4、 KBH4、 Ca(BH4)2 和LiBH4及其混合物。醇溶剂还可以是本领域公知的多种溶剂中的一 种，但是某些优选的溶剂包括曱醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和戊 醇及其混合物。 一种优选的还原剂是KBH4。还原剂(例如KBHt)与式IV化合物的摩尔比介于约1:1和约2:1 之间。优选当还原剂是KBH4时，KBH4与式IV化合物的摩尔比约为 1.5:1，且优选的溶剂为曱醇。这种还原反应可以在约3CTC至约80°C 的温度下进行约8小时。优选温度为6(TC以下，达到反应完成的时间 在6小时以内。本发明另一方面，如果需要无水条件，则技术人员可以使用例如 LiAlH4或NaAlH4等还原剂。在这种情况下，可以使用如乙醚或四氬 呋喃等溶剂。一旦已制备出式VII的氨基二醇化合物，则优选在例如实施例中所述的制备式vm化合物的条件下，在同一容器中(即原位)与噁唑烷形成试剂(例如曱醛、丙酮、2-曱氧基丙烯、2,2-二曱氧基丙烷、2,2-二乙氧基丙烷及其混合物)反应。式VII的一种优选的氨基二醇化合物式Vila在一个优选的实施方案中，如果氟苯尼考是所需要的最终产物，则式VIII化合物就是下式化合物 CH3S02式VillaH3C CH3 。 在一个优选的实施方案中，曱醇溶剂通过蒸馏除去并用本文称为 噁唑烷形成溶剂的其它溶剂(例如曱苯、二甲苯、己烷或其混合物)替 换。优选的噁唑烷形成溶剂是曱苯。噁唑烷形成溶剂与曱醇的比率约为0.5:1至3:1，优选的比率约为1:1。然后加入例如曱醛、丙酮、2-曱氧基丙烯、2，2-二曱氧基丙烷、2,2-二乙氧基丙烷及其混合物等噁唑 烷形成试剂。 一种优选的噁唑烷形成试剂是丙酮，按与曱苯的比率约 0.5:1至3:1加入，优选按比率约1:1加入。在本文称为嗯唑烷助催化 碱(例如碳酸钾、碳酸钠、三曱胺或三乙胺)的碱存在下，在大约12-18 小时内，反应进行至完成，形成式VIII的噁唑烷化合物。优选的石咸是 ,灰酸钾或三乙胺。噁唑烷形成反应可以在约65-85。C的温度下进4亍。优选在加入第一 N-酰化剂的反应步骤完成后，使式VIII化合物 保留在同一容器中。术语"第一"、"第二，，和"第三，，用来描述(1) N-酰化(第一)剂，第一 N-酰化剂用于制备式V的瞎唑烷保护的氨基二醇 化合物，以区别于(2) N-酰化剂(第二)，第二N-酰化剂用于在式X中 间体形成后制备式XI化合物，以区别于p)N-酰化剂(第三)，第三N-酰化剂用于制备式XII的噁唑烷保护的氨基二醇化合物的方法。因此， 一些优选的第一 N-酰化化合物是式R6COR4化合物，其中R4为氢、OH、 Cw烷基、d-6卤代烷基、C3-8环烷基、千基、苯 基或d—6苯基烷基，其中苯基环可被一个或两个卣素、CL6烷基或d.6烷氧基取代；和R6为卤素或d-6烷氧基。一些更优选的第一酰化剂包括乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、丙酰溴、丁基氯(butylchloride)、氯曱酸曱酯、氯曱酸乙酯、氯曱酸丙酯及其混 合物。在一个优选的实施方案中，如果氟苯尼考是所需要的最终产物， 则式V化合物就是下式化合物在一个优选的实施方案中，按与式VII化合物约1:1-1:3的摩尔当 量比加入例如碳酸钾、碳酸钠、三曱胺或三乙胺等碱。优选的碱为碳 酸钾或三乙胺，优选的摩尔当量比约为1.1:1。按与式VII化合物约 1:1-3:1的摩尔比加入优选的第一 N-酰化剂乙酰氯，优选的比率为 1.1:1。反应温度约20-30°C,反应在约2-4小时内完成。式V的噁唑烷保护的氨基二醇化合物制备完成后，便可用于合成 氟苯尼考和相关化合物。因此，本发明又一方面，本发明的方法如下 继续进行在有机溶剂存在下，用氟化剂使下式V的化合物氟化其中R1、 R2、 R3和R4如上定义，得到下式IX的化合物:其中R,、 R2、 R3和R4如上定义。在本实施方案的一个优选方面，如果氟苯尼考是所需要的最终产物，则式IX化合物尤其是合适的氟化剂包括但不限于N-(2-氯-l,l,2-三氟乙基)二乙胺、 ^(2-氯-1，1,2-三氟乙基)二曱胺、^(2-氯-1，1,2-三氟乙基)二丙胺、^(2-氯-l,l，2-三氟乙基)吡咯烷、N-(2-氯-l,l，2-三氟乙基)-2-曱基吡咯烷、 N-(2-氯-1,1 ，2-三氟乙基)-4-曱基哌。秦、>^(2-氯-1 ， 1,2-三氟乙基)-吗啉、 N-(2-氯-l,l，2-三氟乙基)哌啶、1，1，2，2-四氟乙基-N,N-二曱胺、三氟化 (二乙氨基)硫、三氟化双-O曱氧基乙基)氨基硫、N,N-二乙基 -1 ， 1 ，2,3,3,3-六氟-1 -丙胺(石川(Ishikawa)试剂)及其混合物。 一种优选的 氟化剂是N，N-二乙基-l,l，2，3,3，3-六氟-l-丙胺。氟化剂(例如N，N-二乙基-l，l,2,3，3，3-六氟-l-丙胺)与式V化合物 的摩尔比介于约1:1和约2:1之间。优选N,N-二乙基-l,l，2,3,3,3-六氟 -l-丙胺与式V化合物的摩尔比约为1.5:1。氟化步骤可以在约80。C至 约ll(TC的温度及约60psi的压力下进行。氟化步骤中所用的有机溶剂优选为1，2-二氯乙烷、二氯曱烷、氯 仿、氯苯、氯化烃或其混合物。更优选的有机溶剂是二氯甲烷。当式IX化合物制备完成后，便用酸水解形成下式X化合物CH3S02其中如上定义，优选R,为CH3S02。本方法这部分所使用的酸可以是无机酸(如盐酸水溶液、硫酸或 磷酸)或有机酸(如曱磺酸)。优选通过在约90。C至约105。C的温度下， 将式IX化合物与6N盐酸水溶液一起加热约60分钟，进行水解步骤。 其它合适的水解步骤对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。在本实施方案的一个优选方面，如果氟苯尼考是所需要的最终产 物，则式X化合物就是水解完成后，式X化合物无需分离(即原位)便可与第二 N-酰化剂 反应，得到下式XI的化合物其中Ri同上，优选为CH3S02;和R7为氢、Cw烷基、Q-6卤代烷基、CL6二卤代烷基、C"6三卤代烷基、(:3-8环烷基、<:3.8环卣代烷基、C3-s环二卣代烷基、<:3.8环三卣代烷基、C2-6烯基、(:2.6炔基、d-6烷氧基、d-6芳烷基、C2-6芳烯基、 (32.6杂环基、苄基、苯基或苯基烷基，其中苯基环可被一个或两个卤素、Cw烷基或d-6烷氧基取代。优选R7为CH2C1、 CHC12、 CC13、 CH2Br、 CHBr2、 CBr3、 CH2F、 CHF2或CF3。因此， 一种优选的式XI 化合物是<formula>formula see original document page 26</formula>式XIa其中R7如上定义。在本实施方案的一个优选方面，如果氟苯尼考是所需要的最终产 物，则式XI化合物就是下式I化合物合适的第二N-酰化化合物是式RsCOR7化合物，其中117如上所 述，Rs为OH、卣素或CM烷氧基。 一些更优选的第二N-酰化剂包括 二氯乙酸或其反应性衍生物。非限制性的实例包括例如二氯乙酸曱 酯、二氯乙酸乙酯或二氯乙酰氯等试剂。优选在约2(TC至约30。C的温度下，使式X化合物的甲醇溶液与 二氯乙酸曱酯反应约12小时，进行第二N-酰化步骤。式XI化合物制备完成后且必要时，式XI化合物可以任选在烷基 单醇、烷基二醇或烷基三醇与水的混合物中经加热纯化。本方法这部 分中的醇可以是Cwo单醇、Cwo二醇和Cwo三醇及其混合物。Cwo 单醇的非限制性实例包括曱醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、 叔丁醇和戊醇。 一种优选的d.u)单醇是异丙醇。C卬二醇的非限制性 实例包括乙二醇、丙二醇和丁二醇，其中优选丙二醇。甘油是优选的 Cwo三醇。Cwo单醇优选用于纯化。一种最优选的Cwo单醇是异丙醇。醇(例如异丙醇)与水的比率介于1:5和5:1之间。优选当醇是异丙 醇时，异丙醇与水的比率为1:1。将式XI化合物溶于1:1异丙醇水混 合物中，加热至混合物的回流点(reflux point)。溶液用活性炭和助滤剂过滤澄清，然后冷却至约10-30°C，经纯化的式XI化合物从溶液中结 晶出来。优选使溶液冷却至约20-25°C，经纯化的式XI化合物从溶液 中结晶出来。在一个优选的实施方案中，如果氟苯尼考是所需要的最终产物， 则经纯化的式XI化合物就是式I化合物。在另一个优选的实施方案中，本发明的方法包括以下步骤a) 使式VI化合物在容器中与醇溶剂中的还原剂反应，形成式VII 的氨基二醇化合物；b) 式VII的氨基二醇化合物无需分离便可在所述容器中(即原位) 与噁唑烷形成试剂反应，形成式VIII化合物；c) 式VIII化合物无需分离便可在所述容器中(即原位)与笫三N-酰化剂反应，形成下式XII的噁唑烷保护的氨基二醇化合物其中R!、 R2、 R3和R 如上定义。优选117为CH2C1、 CHC12、 CC13、 CH2Br、 CHBr2、 CBr3、 CH2F、 CHF^CF3;d)在有机溶剂存在下，用氟化剂使式xn化合物氟化，得到下式XIII的化合物其中Ri、 R2、 R3和R7如上定义；e)用酸或磁/f崔化剂选择性地水解式XIII化合物，形成式XI化合物；和f)必要时，式XI化合物用Cwo烷基单醇、Cwo烷基二醇或Cwo 烷基三醇与水的混合物纯化，得到纯的式XI化合物。在上述优选的实施方案中，存在本发明的某些优选方面。 一个优选的方面是式VIII化合物制备完成后，优选在同一容器(即原位)中与 合适的第三N-酰化化合物反应。 一些优选的第三N-酰化化合物是式R6COR7化合物，其中Rfi和R7如上定义。在优选的实施方案中，&为Cl， R 为CH2C1、 CHC12、 CC13、 CH2Br、 CHBr2、 CBr3、 CH2F、 CHF2或CF3。一些优选的第三N-酰化剂包括烷基卣代乙酸衍生物。非限制性的 实例包括例如二氯乙酸曱酯、二氯乙酸乙酯、二氯乙酰氯、氯乙酸曱 酯、氯乙酸乙酯、氯乙酰氯、三氯乙酸甲酯、三氯乙酸乙酯、三氯乙 酰氯、二氟乙酸曱酯、二氟乙S交乙酯、二氟乙酰氯、氟乙酸曱酯、氟 乙酸乙酯、氟乙酰氯、三氟乙酸曱酯、三氟乙酸乙酯、三氟乙酰氯、 二氯乙酰溴、二氟乙酰溴、乙酰氯和乙酰溴等试剂。在一个优选的实施方案中，如果氟苯尼考是所需要的最终产物， 则式XII化合物就是下式XIIa化合物<formula>formula see original document page 28</formula> 。 在一个优选的实施方案中，碱(例如碳酸钾、碳酸钠、三甲胺或三乙胺)按与式Villa化合物的摩尔当量比约1:1-1:3加入。优选的碱为 碳酸钾或三乙胺，优选的摩尔当量比约为1.1:1。优选的N-酰化剂二 氯乙酰氯按与式Villa化合物的摩尔比约1:1-3:1力口入，优选按比率为 1.1:1力口入。反应温度约20-30°C，约2-4小时完成反应。在式XII的噁唑烷保护的氨基二醇化合物制备完成后，可用于合成氟苯尼考和相关化合物。因此，本发明又一方面，本发明的方法如下继续进行在如前定义的有机溶剂存在下，用如前定义的氟化剂使 下式XII的化合物氟化,CH2OH'COR7式XII其中R!、 R2、 R3和R 如上定义，得到下式XIII的化合物:,CH2F式XIII、COR7R2 R3其中R!、 R2、 R3和R7如上定义。在本实施方案的一个优选方面，如果氟苯尼考是所需要的最终产物，则式xm化合物尤其是下式xnia化合物CH3S02^ 式XIIIa,CH2FQYN、C0CHC12 H3C CH3 。在式XIII化合物制备完成后，用酸或碱催化剂进行选择性水解， 得到式XI化合物。可以使用多种酸催化剂来实施本发明的方法。合适的酸催化剂的 非限制性实例包括无机酸(如稀盐酸水溶液、硫酸或磷酸)或有机酸(如 曱石黄酸或对曱苯石黄酸)。 一种优选的酸催化剂是对曱苯磺酸。同样地， 可以使用多种碱性催化剂来实施本发明的方法。合适的碱性催化剂的非限制性实例包括无积J威(例如LiOH、 NaOH、 KOH、 Li2C03、 Na2C03、K2C03)或有机石威(例如曱醇钠、乙醇钠、甲醇钾和乙醇钾)。 一种优选的碱性催化剂是K2C03。优选在80。C温度以下，将式xni化合物与有机溶剂和水的混合物中的对曱恭璜酸一起加热，进行选择性水解步 骤。 一种优选的有机溶剂是二氯曱烷。其它合适的选择性水解步骤对 于本领域普通技术人员而言是显而易见的。在本实施方案的一个优选方面，如果氟苯尼考是所需要的最终产物，则式XI化合物就是下式I化合物CH3SQ2O 。式XI化合物制备完成后且必要时，任选可通过上述方法进行纯 化。在一个优选的实施方案中，如果氟苯尼考是所需要的最终产物， 则经纯化的式XI化合物就是式I化合物。实施例下面优选的新衍生物的制备实施例用来更好地理解本发明，但是 并不意味着是对本发明有效范围的限制。实施例1(4R,5R)-3-乙酰基-2，2-二甲基-4-羟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-l，3-嚼唑 烷(化合物II)的制备在50-60。C下，使(2S，3R)-2-氨基-3-[4-(曱磺酰基)苯基]-3-羟基-丙 酸乙酯(化合物IV) (100g， 0.3480摩尔)的500ml甲醇溶液与硼氬化钾 (28.2g, 0.5220摩尔)反应4-8小时，定量得到(lR,2R)-2-氨基-l-[4-(曱 磺酰基)苯基]-l，3-丙二醇(化合物VII: R!为甲磺酰基)(85.36g， 0.3480 摩尔)的溶液。曱醇馏出后，再加入曱苯(500ml)和丙酮(500ml)。加入 碳酸钾(6.9g, 0.0696摩尔)，在75-85。C下加热12-18小时，得到(4R，5R)-2，2-二曱基-4-羟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-1,3-嚼唑烷(化合物 VIII: R！为甲磺酰基，R2和R3为曱基)。在20-25°C下，加入碳酸钾(19.0g， 0.1914摩尔)和乙酰氯(30.0g， 0.3828摩尔),2-4小时后加入水(500ml) 析出粗产物。过滤，用水(250ml)洗涤后干燥，得到(4R，5R)-3-乙酰基 -2,2-二甲基-4-羟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-1,3-噁唑烷(化合物11)。实施例2(4R,5R)-3-乙酰基-2,2-二曱基-4-羟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-l,3-噁唑 烷(化合物II)的制备在50-60。C下，使(2S，3R)-2-氨基-3-[4画(曱磺酰基)苯基]-3-羟基画丙 酸乙酯(化合物IV) (100g， 0.3480摩尔)的曱醇(450ml)溶液与硼氢化钾 (28.2g, 0.5220摩尔)反应4-8小时，定量得到(lR，2R)-2-氨基-l-[4-(甲 磺酰基)苯基]-l，3-丙二醇(化合物VII: R^为曱磺酰基)(85.4g, 0.3480 摩尔)的溶液。甲醇馏出后，再加入甲苯(450ml)和丙酮(450ml)。加入 三乙胺(8.8g， 0.0870摩尔)，在70-80。C下加热12-18小时，得到 (4R，5R)-2，2-二曱基-4-羟曱基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1 ，3-噁唑烷(化合物 VIII: 为曱磺酰基，R2和R3为曱基)。在20-25°C下，加入三乙胺(44.5g， 0.4402摩尔)和乙酰氯(30.0g， 0.3828摩尔)，2-4小时后加入水(500ml) 析出粗产物。过滤，用水(200ml)洗涤后干燥，得到(4R,5R)-3-乙酰基 -2,2-二曱基-4-羟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-l,3-噁唑烷(化合物11)。实施例3(4R，5R)-3-乙酰基-2，2-二曱基-4-羟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-1,3-噁唑 烷(化合物II)的制备在60-70。C下，使(2S,3R)-2-氨基-3-[4-(曱磺酰基)苯基]-3-羟基-丙 酸乙酯(化合物IV) (100g， 0.3480摩尔)的四氬吹喃(500ml)溶液与氢化 铝锂(16.0g, 0.4224摩尔)反应4-8小时，定量得到(1R,2R)-2-氨基 -1一[4-(曱磺酰基)苯基]-1,3-丙二醇(化合物VII:为曱磺酰基)(85.36g,0.3480摩尔)。加入乙酸乙酯(75ml)破坏任何过量的氢化铝锂。加入二 曱苯(600ml)、 2-曱氧基丙烯(37.6g， 0.5220摩尔)和对甲^ 黄酸一水合 物(6.6g, 0.0348摩尔)，在20-30。C下搅拌10-16小时，得到(4R,5R)-2，2-二甲基_4-羟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-1,3-嗨唑烷(化合物VIII: R,为 曱磺酰基，R2和R3为曱基)。在20-25。C下，加入三乙胺(81.3g, 0.8039 摩尔)和乙酰氯(30.0g, 0.3828摩尔)，2-4小时后加入水(650ml)析出粗 产物。过滤，用水(300ml)洗涤后干燥，得到(4R,5R)-3-乙酰基-2,2-二 曱基_4-羟甲基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-l,3-噁唑烷(化合物11)。
实施例4
(4R,5R)-3-丙酰基-2,2-二甲基-4-羟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-1,3-嗯唑 烷(化合物V: Ri为曱磺酰基，R2和R3为甲基，R4为乙基)的制备
在50-60。C下，使(2S,3R)-2-氨基-3-[4-(曱磺酰基)苯基]-3-羟基-丙 酸曱酯(化合物VI: Ri为甲磺酰基，R5为曱基)(75g， 0.2744摩尔)的 350ml甲醇溶液与硼氬化钠(16.6g， 0.4390摩尔)反应4-8小时，定量 得到(lR，2R)-2-氨基-l-[4-(曱磺酰基)苯基]-l,3-丙二醇(化合物VII: R, 为甲磺酰基)(67.31g， 0.2744摩尔)的溶液。加入20%盐酸和2,2-二曱 氧基丙烷(35.7g， 0.3430摩尔)，在25-35。C下搅拌3-5小时后，加入二 曱苯(650ml)并加热至75-85。C达12-16小时，得到(4R,5R)-2,2-二甲基 _4-羟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-1，3-嗯唑烷(化合物VIII: R!为曱磺酰 基，R2和R3为甲基)。在20-25。C下，加入三乙胺(52.1g, 0.5145摩尔) 和丙酰氯(31.7g， 0.3430摩尔)，2-4小时后加入水(625ml)析出粗产物。 过滤，用水(300ml)洗涤后干燥，得到(4R，5R)-3-丙酰基-2,2-二曱基-4-轻曱基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-l,3-噁唑烷(化合物V: R4为曱磺酰基，
R2和R3为曱基，R4为乙基)。
实施例5
(4S,5R)-3-乙酰基-2,2-二曱基-4-氟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-1,3-噁唑烷(化合物IX: Ri为曱磺酰基；R2、 R3和R4为甲基)的制备
在95-105。C下，使(4R,5R)-3-乙酰基-2，2-二甲基-4-羟曱基-5-[4-(曱 磺酰基)苯基]-l,3-噁唑烷(化合物II) (75g， 0.2291摩尔)的二氯曱烷 (525ml)溶液与N，N-二乙基-l,l,2,3，3，3-六氟-l-丙胺(Ishikawa试剂) (76.7g， 0.3437摩尔)反应约4小时。冷却至20-25°C ,加入氬氧化钠(6g) 的水(2500ml)溶液，分离二氯曱烷层，蒸馏后用异丙醇(750ml)替换二 氯曱烷，析出所需产物。过滤，用水(100ml)和异丙醇(75ml)洗涤，然 后干燥，得到(4S，5R)-3-乙酰基_2，2-二曱基-4-氟甲基-5-[4-(甲磺酰基) 苯基]-l,3-噁唑烷(化合物IX: Ri为曱磺酰基；R2、 R:3和R4为曱基)。
实施例6
(4S,5R)-3-丙酰基-2,2-二曱基-4-氟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-1 ，3-噁唑 烷(化合物IX: R,为甲磺酰基，R2和R3为甲基，Rj为乙基)的制备
在95-105。C下，使(4R,5R)-3-丙酰基-2，2-二曱基-4-羟曱基-5-[4-(曱 磺酰基)苯基]-l，3-噁唑烷(化合物V: R4为曱磺酰基，R2和R3为曱基， R4为乙基)(70g, 0.2050摩尔)的二氯曱烷(450ml)溶液与N，N-二乙基 -l,l，2,3,3,3-六氟-l-丙胺(Ishikawa试剂)(73.2g， 0.328摩尔)反应2-4小 时。冷却至20-25。C，用25。/。氢氧化钠水溶液和水(2000ml)猝灭，分离 二氯甲烷层，得到(4S,5R)-3-丙酰基-2，2-二曱基-4-氟曱基-5-[4-(曱磺酰 基)苯基]-l，3-噁唑烷(化合物IX: Ri为曱磺酰基，R2和R3为甲基，R4 为乙基)的溶液，用于下一步骤。
实施例7
(lR,ZS)-L二氯乙酰氨基-3-氟-l-[l(曱磺酰基)苯基]-l-丙醇(氟苯尼考) 的制备
在90-100。C下，使(4S，5R)-3-乙酰基-2,2-二曱基-4-氟曱基-5-[4-(曱 磺酰基)苯基]-1,3-嗯唑烷(化合物IX: R!为曱磺酰基；R2、 Rs和R4为 曱基)(50.0g， 0.1518摩尔)在含有20。/。盐酸的水(300ml)中水解约1小时。通过加入氢氧化钠调节pH至12以上，用二氯甲烷(500ml)萃取， 得到(1R,2S)-1 -[4-(甲磺酰基)苯基]-2-氨基-3-氟-1 -丙醇(化合物Xa)的溶 液。二氯曱烷馏出后再加入甲醇(100ml)。在20-25。C下，加入二氯乙 酸曱酯(65.1g, 0.4554摩尔)和三乙胺(16.1g, 0.1594摩尔)，撹拌12-16 小时后，加入水(175ml)和甲苯(100ml)析出产物。过滤，用水(100ml) 和曱苯(175ml)洗涤后干燥，得到(lR,2S)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-l-[4-(曱 磺酰基)苯基]-1 -丙醇(氟苯尼考)。
实施例8
(lR^S)-^二氯乙酰氨基-^氟-l-[4-(甲磺酰基)苯基]-l-丙醇(氟苯尼考)
的制备
在90-100。C下，使(4S,5R)-3-乙酰基-2,2-二曱基-4-氟甲基-5-[4-(甲 磺酰基)苯基]-l，3-噁唑烷(化合物IX: R!为甲磺酰基；R2、 113和1^为 曱基)(50.0g， 0,1518摩尔)在含有20%盐酸的水(300011)中水解约1小 时。通过加入氢氧化钠调节pH至12以上，用二氯曱烷(500ml)萃取， 得到(lR，2S)-l-[4-(曱磺酰基)苯基]-2-氨基-3-氟-l-丙醇(化合物Xa)的溶 液。在20-30。C下，加入三乙胺(16.9g， 0.1670摩尔)和二氯乙酰氯(24.6g， (U670摩尔)，4-6小时后通过蒸馏除去二氯曱烷并用曱苯(350ml)和水 (100ml)替换后析出产物。过滤，用水(150ml)和曱苯(150ml)洗涂后干 燥，得到(lR,2S)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-l-[4-(曱磺酰基)苯基]-l-丙醇(氟 苯尼考)。
实施例9
(lR^S)J-二氯乙酰氨基-3-氟-l-[l(曱磺酰基)苯基]-l-丙醇(氟苯尼考) 的纯化
回流下将(111,28)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-[4-(曱磺酰基)苯基]-1-丙醇(氟苯尼考)(45g, 0.1256摩尔)溶于水(115ml)和异丙醇(115ml)中。 冷却至20-25°C，滤出固体，用1:1水/异丙醇(50ml)洗涤后干燥，得到纯的(lR,2S)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-l-[4-(甲磺酰基)苯基]-l-丙醇(氟苯 尼考)。
实施例10
(lR^S)-^二氯乙酰氨基-:3-氟-l-[^(曱磺酰基)苯基]-l-丙醇(氟苯尼考)
的制备和纯化
在90-100。C下，使(4S，5R)-3-乙酰基-2,2-二曱基-4-氟曱基-5-[4-(曱 磺酰基)苯基]-l,3-噁唑烷(化合物IX: R!为甲磺酰基；R2、 R3和R4为 曱基)(50.0g， 0.1518摩尔)在含有20。/。盐酸的水(300ml)中水解约1小 时。用二氯曱烷(200ml)洗涤，通过加入氢氧化钠调节pH至12以上， 用二氯曱烷(300ml)萃取，得到(111，28)-1-[4-(曱磺酰基)苯基]-2-氨基-3-氟-l-丙醇(化合物Xa)的溶液。二氯曱烷馏出后再加入曱醇(100ml)。 在20-25。C下，加入二氯乙酸曱酯(65,lg, 0.4554摩尔)和三乙胺(16.1g， 0.1594摩尔)，搅拌12-16小时后，加入水(175ml)和甲苯(100ml)析出 粗产物。过滤，用水(100ml)和甲苯(174ml)洗涤，然后在回流下溶于水 (115ml)和异丙醇(115ml)，冷却至20-25。C,滤出固体，用1:1水/异丙 醇(50ml)洗涤后干燥，得到纯的(lR，2S)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-l-[4-(甲 磺酰基)苯基]-l-丙醇(氟苯尼考)。
实施例11
(111,28)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-[4-(曱磺酰基)苯基]-1-丙醇(氟苯尼考)
的制备和純化
在加入含有20。/。盐酸的水(300ml)并加热至90-100°C 2-4小时后， 二氯曱烷(4501111)从(48,511)-3-丙酰基-2,2-二曱基-4-氟甲基-5-[4-(曱磺 酰基)苯基]-l,3-嗨唑烷(化合物IX: Ri为曱磺酰基，R2和R3为曱基， R4为乙基)(50.0g, 0.1"6摩尔)的溶液中馏出。通过加入氢氧化钠调 节pH至12以上，用二氯甲烷(350ml)萃取，得到(lR,2S)-l-[4-(甲磺酰 基)苯基]-2-氨基-3-氟-l-丙醇(化合物Xa)的溶液。二氯曱烷馏出后加入曱醇(150ml)。在20-25。C下，加入二氯乙酸曱酯(52.0g， 0.3640摩尔) 和三乙胺(11.0g， (U092摩尔)，搅拌12-16小时后，加入水(150ml)和 曱苯(100ml)析出粗产物。过滤，用水(75ml)和甲苯(125ml)洗涤，然后 在回流下溶于水(50ml)和异丙醇(100ml)，冷却至20-25。C，滤出固体， 用1:1水/异丙醇(50ml)洗涤后干燥，得到纯的(lR，2S)-2-二氯乙酰氨基 -3-氟-1-[4_(甲磺酰基)苯基]-1-丙醇(氟苯尼考)。
实施例12
(4R，5R)-3- 二氯乙酰基-2,2- 二曱基-4-羟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯 基]-l,3-嚼唑烷(化合物XIIa)的制备
在50-60。C下，使(2S，3R)-2-氨基-3-[4-(曱磺酰基)苯基]-3-羟基-丙 酸乙酯(化合物IV) (100g， 0.3480摩尔)的500ml曱醇溶液与硼氢化钾 (28.2g， 0.5220摩尔)反应4-8小时，定量得到(lR，2R)-2-氨基-l-[4-(甲 磺酰基)苯基]-l，3-丙二醇(化合物VII: 为曱磺酰基)(85.36g， 0.3480 摩尔)的溶液。曱醇馏出后，再加入曱苯(500ml)和丙酮(500ml)。加入 碳酸钾(6.9g, 0.0696摩尔)，在75-85。C下加热12-18小时，得到 (4R,5R)-2,2-二甲基-4-羟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-l,3-噁唑烷(化合物 VIII:R,为甲磺酰基，R2和R3为曱基)。在20-25。C下，加入碳酸钾(19.0g， 0.1914摩尔)和二氯乙酰氯(56.4g， 0.3828摩尔)，2-4小时后加入水 (500ml)析出粗产物。过滤，用水(250ml)洗涤后干燥，得到(4R,5R)-3-二氯乙酰基-2，2-二曱基-4-羟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基H，3-噁唑烷(化 合物XIIa)。
实施例13
(4S，5R)-3- 二氯乙酰基-2,2- 二曱基-4-氟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯 基]-l，3-噁唑烷(化合物XIIIa)的制备
在95-105。C下，使(4R，5R)-3-二氯乙酰基-2,2-二曱基-4-鞋曱基 _5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1,3-噁唑烷(化合物XIIa) (81g， 0.2050摩尔)的二氯曱烷(450ml)溶液与N,N-二乙基-l,l，2，3,3,3-六氟-l-丙胺(Ishikawa试 剂)(73.2g， 0.328摩尔)反应2-4小时。冷却至20-25。C,用25%氢氧 化钠水溶液和水(2000ml)摔灭，分离二氯曱烷层后，得到(4S,5R)-3-二 氯乙酰基-2,2-二甲基-4-氟甲基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-l ，3-嚼唑烷(化合 物XIIIa)的溶液，用作本方法下一步骤的中间体。
实施例14
(lR;S)J-二氯乙酰氨基J-氟-l-[l(曱磺酰基)苯基]-l-丙醇(氟苯尼考) 的制备
在60°C下，使(4S，5R)-3-二氯乙酰基-2,2-二甲基-4-氟甲基-5-[4-(曱 磺酰基)苯基]-l，3-噁唑烷(化合物XIIIa) (60.5g, 0.1519摩尔)在二氯甲 烷(300ml)和含有对曱苯磺酸的水(100ml)中选择性水解数小时。通过蒸 馏除去二氯曱烷后，冷却至20-25。C析出产物。过滤，用水(100ml)和 曱苯(100ml)洗涤后干燥，得到(lR,2S)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-l-[4-(甲磺 酰基)苯基]-l-丙醇(氟苯尼考)。
权利要求
1.一种制备下式XI化合物的方法id="icf0001" file="S2006800412359C00011.gif" wi="41" he="32" top= "54" left = "79" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式XI其中R1为氢、甲硫基、甲磺酰氧基、甲磺酰基、氟甲硫基、氟甲磺酰氧基、氟甲磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤代苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基或C2-6杂环基；和R7为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6二卤代烷基、C1-6三卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8环卤代烷基、C3-8环二卤代烷基、C3-8环三卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、C2-6杂环基、苄基、苯基或苯基烷基，其中苯基环可被一个或两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，所述方法包括a)使下式VI的化合物id="icf0002" file="S2006800412359C00012.gif" wi="39" he="27" top= "180" left = "81" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式VI在容器中与醇溶剂中的还原剂反应，形成下式VII的氨基二醇化合物；id="icf0003" file="S2006800412359C00013.gif" wi="41" he="27" top= "218" left = "79" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式VII其中式VI的R1如上定义；R5为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、苄基、苯基或C1-6烷基苯基；式VII的R1如上定义；b)使式VII的氨基二醇化合物原位与噁唑烷形成试剂反应，形成下式VIII的化合物id="icf0004" file="S2006800412359C00021.gif" wi="45" he="40" top= "62" left = "73" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式VIII其中R1如上定义；R2为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、芳基或C2-6杂环基；和R3为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、芳基或C2-6杂环基；c)使式VIII的化合物原位与第三N-酰化剂反应，形成下式XII的噁唑烷保护的氨基二醇化合物id="icf0005" file="S2006800412359C00022.gif" wi="42" he="36" top= "171" left = "74" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式XII其中R1、R2、R3和R7如上定义；d)在有机溶剂存在下，用氟化剂使式XII化合物氟化，得到下式XIII的化合物id="icf0006" file="S2006800412359C00031.gif" wi="42" he="37" top= "29" left = "78" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式XIII其中R1、R2、R3和R7如上定义；和e)式XIII化合物用酸或碱催化剂选择性水解，得到式XI化合物。
2. 权利要求1的方法，其中R,为甲硫基、曱磺酰氧基或曱磺酰基。
3. 权利要求2的方法，其中R,为曱磺酰基。
4. 权利要求l的方法，其中R2和R3为氢、甲基、乙基或丙基。
5. 权利要求4的方法，其中R2和R3为甲基。
6. 权利要求l的方法，其中Rs为曱基、乙基、正丙基、异丙基、 丁基、叔丁基或戊基。
7. 权利要求1的方法，其中式VI化合物是
8. 权利要求1的方法，其中所述还原剂选自NaBH4、 KBH4、 Ca(BH4)2和LiBKU及其混合物。
9. 权利要求9的方法，其中所述还原剂是KBH4。
10. 权利要求10的方法，其中KBH4与式VI化合物的摩尔比介
11.权利要求l的方法，其中式VI化合物是:于约1:1和2:1之间。
12. 权利要求11的方法，其中KBH4与式VI化合物的摩尔比约 为1.5:1。
13. 权利要求9的方法，其中所述还原反应在60。C以下的温度下 进行。
14. 权利要求13的方法，其中所述还原反应在6小时内完成。
15. 权利要求l的方法，其中所述醇溶剂选自曱醇、乙醇、丙醇、 异丙醇、丁醇、戊醇、乙二醇、甘油及其混合物。
16. 权利要求15的方法，其中所述溶剂是曱醇或乙醇。
17. 权利要求16的方法，其中所述溶剂是甲醇。
18. 权利要求l的方法，其中式VII化合物是CH3S02
19. 权利要求l的方法，其中所述噁唑烷形成溶剂选自甲苯、二曱苯、己烷或其混合物。
20. 权利要求19的方法，其中所述噁唑烷形成溶剂是曱苯。
21. 权利要求20的方法，其中曱苯与曱醇的比率介于0.5:1和3:1 之间。
22. 权利要求21的方法，其中曱苯与曱醇的比率约为1:1。
23. 权利要求1的方法，其中所述嗯唑烷形成试剂选自曱醛、丙 酮、2-曱氧基丙烯、2,2-二曱氧基丙烷、2，2-二乙氧基丙烷及其混合物。
24. 权利要求23的方法，其中所述噁唑烷形成试剂是丙酮。
25. 权利要求24的方法，其中丙酮与曱苯的比率介于约0.5:1和 3:1之间。
26. 权利要求25的方法，其中丙酮与曱苯的比率约为1:1。
27. 权利要求l的方法，其中噁唑烷助催化碱选自碳酸钾、碳酸 钠、三甲胺和三乙胺。
28. 权利要求27的方法，其中所述噁唑烷助催化碱是碳酸钾或三 乙胺。
29. 权利要求1的方法，其中式VIII化合物是CH3S02
30.权利要求29的方法，其中式VIII化合物是:<formula>formula see original document page 6</formula>
31. 权利要求l的方法，其中所述第三N-酰化剂是式R6COR7化 合物，其中&为卤素或(^.6烷氧基；和R7为氢、C卜6烷基、Q-6卤代烷基、C"6二卣代烷基、d-6三卤代 烷基、C3-s环烷基、C^环卤代烷基、C3-s环二卣代烷基、C3-s环三卣 代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、d—6烷氧基、d.s芳烷基、C2.6芳烯基、 C2，6杂环基、苄基、苯基或苯基烷基，其中苯基环可被一个或两个卣 素、Cw烷基或CL6烷氧基取代。
32. 权利要求31的方法，其中R6为C1、 Br、曱氧基或乙氧基。
33. 权利要求32的方法，其中Re为Cl。
34. 权利要求31的方法，其中117为CH2C1、 CHC12、 CC13、 CH2Br、 CHBr2、 CBr3、 CH2F、 CHF^CF3。
35. 权利要求34的方法，其中117为CHC12。
36. 权利要求31的方法，其中所述第三N-酰化剂选自二氯乙酸甲酯、二氯乙酸乙酯、二氯乙酰氯、氯乙酸曱酯、氯乙酸乙酯、氯乙 酰氯、三氯乙酸曱酯、三氯乙酸乙酯、三氯乙酰氯、二氟乙酸曱酯、 二氟乙酸乙酯、二氟乙酰氯、氟乙酸曱酯、氟乙酸乙酯、氟乙酰氯、 三氟乙酸甲酯、三氟乙酸乙酯、三氟乙酰氯、二氯乙酰溴、二氟乙酰 溴、乙酰氯和乙酰溴及其混合物。
37. 权利要求36的方法，其中所述第三N-酰化剂是二氯乙酸甲 酯或二氯乙酰氯。
38. 权利要求37的方法，其中所述第三N-酰化剂是二氯乙酰氯。
39. 权利要求l的方法，其中所述第三N-酰化碱选自碳酸钾、碳 酸钠、三曱胺和三乙胺。
40. 权利要求39的方法，其中所述第三N-酰化碱是碳酸钟或三 乙胺。
41. 权利要求40的方法，其中所述第三N-酰化碱与式VIII化合 物的摩尔当量比介于1:1和3:1之间。
42. 权利要求41的方法，其中所述第三N-酰化碱与式VIII化合 物的摩尔当量比约为1.1:1。
43. 权利要求42的方法，其中二氯乙酰氯与式VIII化合物的摩 尔比介于约1:1和3:1之间。
44. 权利要求43的方法，其中二氯乙酰氯与式VIII化合物的摩 尔比约为1.1:1。
45. 权利要求36的方法，其中所述第三N-酰化步骤在20-30。C的 温度下进行。
46. 权利要求45的方法，其中所述第三N-酰化反应在2-4小时 内完成。
47. 权利要求1的方法，其中R 为CH2C1、 CHC12、 CC13、 CH2Br、 CHBr2、 CBr3、 CH2F、 CHF2或CF3。
48. 权利要求47的方法，其中R7为CHCl2或CHF2。
49. 权利要求48的方法，其中R 为CHC12。
50.权利要求1的方法，其中式XII化合物是:<formula>formula see original document page 8</formula>
51.权利要求50的方法，其中式XII化合物是:<formula>formula see original document page 8</formula>
52.权利要求50的方法，<formula>formula see original document page 8</formula>其中式xn化合物疋:<formula>formula see original document page 8</formula>
53.权利要求52的方法，<formula>formula see original document page 8</formula>其中式XII化合物是:<formula>formula see original document page 8</formula>
54.权利要求1的方法，其中所述氟化剂选自N-(2-氯-l，l，2-三氟 乙基)二乙胺、N-p-氯-1 ， 1 ，2-三氟乙基)二曱胺、^(2-氯-1 ， 1 ，2-三氟乙基) 二丙胺、N-(2-氯-l,l，2-三氟乙基)吡咯烷、N-(2-氯-l,l，2-三氟乙基)-2-曱基吡咯烷、N-(2-氯-U,2-三氟乙基)-4-曱基旅，秦、N-(2-氯-l,l,2-三氟 乙基)-吗啉、N-(2-氯-U,2-三氟乙基)哌啶、1,1，2，2-四氟乙基-N,N-二曱胺、三氟化(二乙氨基)硫、三氟化双-(2-曱氧基乙基)氨基硫、N,N-二乙基-l,l,2,3,3,3-六氟-l-丙胺(石川试剂)及其混合物。
55. 权利要求54的方法，其中所述氟化剂为N,N-二乙基 -1,1，2,3，3，3-六氟-1-丙胺。
56. 权利要求55的方法，其中N，N-二乙基-l，l,2，3，3,3-六氟-l-丙 胺与式XH化合物的摩尔比介于约1:1和2:1之间。
57. 权利要求56的方法，其中N,N-二乙基-l,l,2，3，3，3-六氟-l-丙 胺与式XII化合物的摩尔比约为1.5:1。
58. 权利要求57的方法，其中所述氟化步骤是在约80。C至约 110 °C的温度和约60 psi压力下进行的。
59. 权利要求1的方法，其中所述有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、 二氯曱烷、氯仿、氯苯、氯化烃及其混合物。
60. 权利要求59的方法，其中所述有机溶剂是二氯甲烷。
61. 权利要求1的方法，其中式Xin化合物是<formula>formula see original document page 9</formula>
62.权利要求61的方法，其中式Xin化合物是:<formula>formula see original document page 9</formula>
63.权利要求61的方法，其中式Xin化合物是:<formula>formula see original document page 10</formula>
64.权利要求63的方法，<formula>formula see original document page 10</formula>其中式XIII化合物是:<formula>formula see original document page 10</formula>
65. 权利要求l的方法，其中式XI化合物是<formula>formula see original document page 10</formula>
66. 权利要求65的方法，其中所述化合物是氟苯尼考:<formula>formula see original document page 10</formula>
67. 权利要求l的方法，其中所述酸催化剂为稀盐酸水溶液、硫 酸、或磷酸、曱磺酸或对甲苯磺酸。
68. 权利要求67的方法，其中所述S吏催化剂为对曱苯石黄酸。
69. 权利要求1的方法，其中所述碱催化剂为LiOH、NaOH、KOH、 Li2C03、 Na2C03、 K2C03、甲醇钠、乙醇钠、曱醇钾和乙醇钾。
70. 权利要求69的方法，其中所述碱催化剂为K2C03。
71. 权利要求1的方法，其中所述选择性水解的温度为80。C以下。
72. 权利要求l的方法，其中二氯曱烷是用于选择性水解的有机 溶剂。
73. 权利要求1的方法，其中式XI化合物用Cwo烷基单醇、Cwo 烷基二醇或Cwo烷基三醇与水的混合物进行纯化以得到纯形式的式 XI化合物。
74. 权利要求73的方法，其中所述纯化在以下化合物与水的混合 物中进行曱醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊 醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇或甘油。
75. 权利要求74的方法，其中所述纯化在以下化合物与水的混合 物中进行曱醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、，仅丁醇或戊 醇。
76. 权利要求75的方法，其中所述纯化在异丙醇与水的混合物中 进行。
77. 权利要求76的方法，其中异丙醇与水的比率介于1:5和5:1 之间。
78. 权利要求77的方法，其中异丙醇与水的比率为1:1。
79. 权利要求78的方法，其中用于纯化的溶解温度是1:1异丙醇 和水的回流点。
80. 权利要求73的方法，其中使纯化反应物冷却至10-30。C以结 晶出所需化合物。
81. 权利要求80的方法，其中使纯化反应物冷却至约20-25。C以 结晶出所需化合物。
全文摘要
本发明公开了制备噁唑烷保护的氨基二醇化合物的改进方法。这些化合物是氟苯尼考制备方法中有用的中间体。
文档编号C07D263/06GK101300238SQ200680041235
公开日2008年11月5日 申请日期2006年8月31日 优先权日2005年9月7日
发明者J·C·陶森 申请人:谢尔英·普劳有限公司