专利名称：制备用作氟苯尼考中间体的唑烷保护的氨基二醇化合物的方法
技术领域：
本发明主要涉及噁唑烷保护的氨基二醇化合物的新的制备方法。
这些化合物是氟苯尼考(Florfenicol)制备方法中有用的中间体。
背景技术：
氟苯尼考是具有下式I结构的广谱抗生素
CH3S02
氟苯尼考广泛应用于兽医学以治疗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性
菌以及立克次氏体感染。氟苯尼考亦称[R"(R、S"]-2,2-二氯-N-[l-(氟 曱基)-2-幾基-2-[4-(曱磺酰基)苯基]乙基]乙酰胺。
普通转让的美国专利第5,663,361号(该专利的内容通过引用结合 到本文中)，描述了氟苯尼考中间体的合成及其在氟苯尼考制备方法中 的用途。本文所讨论的主要优势是本方法在继续进行氟苯尼考合成 前，克服了现有技术从反应容器中分离出氨基二醇石风(aminodiol sulfone, ADS)的需求。
最近，美国专利2005/0075506 Al描述下式II化合物的制备方法， 该化合物用作氟苯尼考合成的中间体该方法要求使下式III光学纯的氨基二醇化合物的盐酸盐依次与 丙酮、乙酰氯反应，得到式n化合物。式n化合物然后进一步反应， 得到式i的氟苯尼考。
式m
2005/0075506 Al所公开方法的主要缺点是使用式III的氨基二醇 原料。式III的氨基二醇化合物价格昂贵，由于其两性性质而难以分 离和处理。
本发明克服了该缺点，并提供制备包括在氟苯尼考合成中有用中 间体的替代方法。
发明概述
在一个实施方案中，本发明包括下式V的噁唑烷保护的氛基二醇 化合物的制备方法
<formula>formula see original document page 14</formula>
其中
R!为氢、曱硫基、曱磺酰氧基(methylsulfoxy)、曱磺酰基、氟曱 硫基、氟曱磺酰氧基、氟曱磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、千基、苯基、卣代苯基、Cw烷基、d-6卣代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、d-6烷氧基、Cw芳烷基、(^2-6芳烯基或(:2.6杂环基；
R2为氢、C!-6烷基、C,-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、Q-6烷氧基、Cw芳烷基、C2-6芳烯基、芳基或(32.6杂环基；
R3为氢、Q-6烷基、C,-6卤代烷基、Q-8环烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、Cw烷氧基、d-6芳烷基、C2-6芳烯基、芳基或(32.6杂环基；和
R4为氢、OH、 C!-6烷基、Cw卤代烷基、C3-s环烷基、节基、苯 基或C,-6苯基烷基，其中苯基环可被一个或两个卣素、CL6烷基或d.6 烷氧基取代。
该方法包括以下步骤 a)使下式VI的化合物
在容器中与醇溶剂中的还原剂反应，形成下式VII的氨基二醇化合物:
其中
式VI的R!如上定义，Rs为氢、Cw烷基、C^环烷基、千基、 苯基或d—6苯基烷基；
式VII的如上定义；
b)式VII的氨基二醇化合物无需分离便可在所述容器中(即原位) 与噁哇》克形成试剂(oxazolidine forming reagent)反应，形成下式VIII的
化合物:Ri
式VIII
其中R,、 R2和R3如上定义；和
c)式VIII化合物无需分离便可在所述容器中(即原位)与第一 N-酰化剂反应，形成式V的噁唑烷保护的氨基二醇化合物。
申请人预料不到地发现用于制备式V的嚼唑烷保护的氨基二醇 化合物的显著的工艺优势。当式III的氨基二醇游离碱化合物的酯前 体用作原料时，得到式V化合物，或尤其是式II化合物。这些酯通常 相当于式VI化合物，下式IV的酯是一种特别优选的酯
CH3S02
式IV
使用式IV和式VI的酯原位产生价格昂贵的式III游离碱原料， 因此消除了该难分离化合物的分离需要。因此，在消除由分离所致的 式III游离碱原料的收率损失的同时，引起式V的噁唑烷保护的氨基
二醇化合物，或尤其是式n化合物的收率增加，成本降^f氐。
因此，本发明的优势是有效和经济地制备氟苯尼考、其类似物及 其相关嗯唑烷中间体的方法。
实施方案详述
当应用本说明书和所附权利要求书时，除非另有说明，否则下列
术i吾定义^!口下
术语"醇溶剂，，包括C!-Cu)醇例如曱醇和乙醇及其混合物，C2-C10 二醇例如乙二醇，C广Ch)三醇例如甘油。或者，醇溶剂可与任何合适 的助溶剂相混合。这类助溶剂可以包括易与醇溶剂混溶的其它溶剂例如Crdo烷烃，芳族溶剂例如苯、甲苯、二曱苯、卣代苯(例如氯苯)， 醚例如乙醚、井又丁基曱基醚、异丙醚和四氢呋喃，或任何上述溶剂或 助溶剂的混合物。
术语"烷基"是指直链或支链烷基，例如曱基、乙基、丙基或仲丁 基。或者，可以规定烷基中碳的数目。例如，"CrC6烷基，，是指含有 1-6个碳原子的如上所述的"烷基"。"卣代烷基"是指其中一个或多个氬 被卣素取代的如上所述的"烷基"。
术语"芳基"是指苯基或被CrC6烷基或卣素取代的苯基。
"取代苄基"是指被CrC6烷基或卣素取代的千基。
术语"卣素，，是指氟、氯、溴或碘。
术语"卣代芳基"是指被卣素取代的苯基。
本发明一方面，提供下式V的嗯唑烷保护的氨基二醇化合物的制 备方法
其中
R,为氢、曱硫基、曱磺酰氧基、曱磺酰基、氟曱硫基、氟曱磺酰 氧基、氟曱磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤代
苯基、Q-6烷基、C!-6卤代烷基、Q-8环烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、
d-6烷氧基、d，6芳烷基、<:2_6芳烯基或<:2.6杂环基；
R2为氢、Cw烷基、C!-6卤代烷基、(33.8环烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、Q—6烷氧基、C,-6芳烷基、(:2.6芳烯基、芳基或C2-6杂环基；
R3为氢、C,—6烷基、Cw卤代烷基、C3-8环烷基、<32.6烯基、C2.6
炔基、Cw烷氧基、C"芳烷基、(:2.6芳烯基、芳基或02.6杂环基；和
R4为氢、OH、 d-6烷基、Q-6卤代烷基、C3—8环烷基、千基、苯 基或CL6苯基烷基，其中苯基环可被一个或两个卣素、d-6烷基或d-6烷氧基取代。
其相应的化合物是氟苯尼考和相关化合物制备中有用的中间体。
本发明的 一个优选方法包括以下步骤 a)使下式VI的化合物
在容器中与醇溶剂中的还原剂反应，形成下式VII的氨基二醇化合物:
<formula>formula see original document page 18</formula>
其中
式VI的R,如上定义，Rs为氢、d-6烷基、C^环烷基、千基、 苯基或Cw烷基苯基；
式VII的如上定义；
b)式VII的氨基二醇化合物无需分离便可在所述容器中(即原位) 与嚼唑烷形成试剂反应，形成下式VIII的化合物
<formula>formula see original document page 18</formula>
其中R。 R2和R3如上定义；和
c)式VIII化合物无需分离便可在所述容器中(即原位)与第一 N-酰化剂反应，形成式V的噁唑烷保护的氨基二醇化合物 在上述通用方法中，本发明存在某些目前优选的方面 R,为甲硫基、甲磺酰氧基或曱磺酰基。更优选R,为曱磺酰基；R2和R3为氢、曱基、乙基或丙基。更优选R2和R3为甲基； R4为曱基、乙基、丙基或异丙基。更优选R4为曱基；和 Rs为曱基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基或戊基。式IV
化合物是市售产品。可采用标准有机合成技术而无需过多实验来制备
式VI的替代化合物。
式VI的一种优选的酯化合物是
式IV
本发明另 一方面，式VI的酯化合物是:
式IVa
又一方面，相应的酯是:
式IVb
其中R5如上定义。
在更优选的实施方案中，如果氟苯尼考是所需要的最终产物，则
式VI化合物就是式IV化合物。
如上所述，本方法第一部分要求使式VI化合物在反应容器中与 还原剂反应。对于本发明，术语"反应容器"应理解为是指本领域普通 技术人员已知的能够容纳反应物并允许反应步骤进行至完成的容器。 容器的大小和类型当然取决于批量大小和所选择的具体反应物。
在实施本发明的方法时，可以采用多种合适的还原剂。如果使用 醇溶剂时，合适还原剂的非限制性实例包括NaBH4、 KBH4、 Ca(BH4)2和LiBHt及其混合物。醇溶剂还可以是本领域^>知的多种溶剂中的一 种，但是某些优选的溶剂包括曱醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和戊 醇及其混合物。 一种优选的还原剂是KBH4。
还原剂(例如KBH4)与式IV化合物的摩尔比介于约1:1和约2:1 之间。优选当还原剂是KBH4时，KBH4与式IV化合物的摩尔比约为 1.5:1,且优选的溶剂为曱醇。这种还原反应可以在约30。C至约80°C 的温度下进行约8小时。优选温度为6(TC以下，达到反应完成的时间 在6小时以内。
本发明另一方面，如果需要无水条件，则技术人员可以使用例如 LiAlH4或NaAlH4等还原剂。在这种情况下，可以使用如乙醚或四氢 呋喃等溶剂。
一旦已制备出式VII的氨基二醇化合物，则优选在例如实施例中 所述的制备式VIII化合物的条件下，在同一容器中(即原位)与嚼唑烷 形成试剂(例如曱醛、丙酮、2-曱氧基丙烯、2,2-二曱氧基丙烷、2，2-二乙氧基丙烷及其混合物)反应。式VII的一种优选的氨基二醇化合物 是..
在一个优选的实施方案中，如果氟苯尼考是所需要的最终产物, 则式VIII化合物就是下式化合物
在一个优选的实施方案中，曱醇溶剂通过蒸馏除去并用本文称为 噁唑烷形成溶剂的其它溶剂(例如甲苯、二曱苯、己烷或其混合物)替
CH3S02
CH3S02
X换。优选的噁唑烷形成溶剂是曱苯。噁唑烷形成溶剂与曱醇的比率约
为0.5:1至3:1，优选的比率约为1:1。然后加入例如曱醛、丙酮、2-曱氧基丙烯、2，2-二曱氧基丙烷、2,2-二乙氧基丙烷及其混合物等嚼唑 烷形成试剂。 一种优选的噁唑烷形成试剂是丙酮，按与曱苯的比率约 0.5:1至3:1加入，优选按比率约1:1加入。在本文称为噁唑烷助催化 碱(例如碳酸钾、碳酸钠、三曱胺或三乙胺)的碱存在下，在大约12-18 小时内，反应进行至完成，形成式VIII的噁唑烷化合物。优选的碱是 碳酸钾或三乙胺。嚼唑烷形成反应可以在约65-85。C的温度下进行。
优选在加入第一 N-酰化剂的反应步骤完成后，使式VIII化合物 保留在同一容器中。术语"第一"和"第二"用来描述(l)N-酰化(第一) 剂，第一 N-酰化剂用于制备式V的噁唑烷保护的氨基二醇化合物， 以区别于(2) N-酰化剂(第二)，第二N-酰化剂用于在式X中间体形成 后制备式XI化合物。因此， 一些优选的第一 N-酰化化合物是式 R6COR4化合物，
其中
R4为氢、OH、 Cw烷基、d-6卤代烷基、C3—8环烷基、苄基、苯 基或d—6苯基烷基，其中苯基环可被一个或两个卣素、d-6烷基或d-6 烷氧基取代；和
R6为卤素或d—6烷氧基。
一些更优选的第一酰化剂包括乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、丙酰溴、
丁基氯(butyl chloride)、氯曱酸甲酯、氯曱酸乙酯、氯曱酸丙酯及其混 合物。
在一个优选的实施方案中，如果氟苯尼考是所需要的最终产物， 则式V化合物就是下式化合物:<formula>formula see original document page 22</formula>
在一个优选的实施方案中，按与式VII化合物约1:1-1:3的摩尔当 量比加入例如碳酸钾、碳酸钠、三曱胺或三乙胺等碱。优选的碱为碳 酸钾或三乙胺，优选的摩尔当量比约为1.1:1。按与式VII化合物约 1:1-3:1的摩尔比加入优选的第一 N-酰化剂乙酰氯，优选的比率为 1.1:1。反应温度约20-3(TC，反应在约2-4小时内完成。
式V的嗯唑烷保护的氨基二醇化合物制备完成后，便可用于合成 氟苯尼考和相关化合物。因此，本发明又一方面，本发明的方法如下 继续进行在有机溶剂存在下，用氟化剂使下式V的化合物氟化
其中R,、 R2、 R3和R4如上定义，得到下式IX的化合物:
其中R" R2、 R3和R4如上定义。
在本实施方案的一个优选方面，如果氟苯尼考是所需要的最终产 物，则式IX化合物尤其是
X，<formula>formula see original document page 23</formula>
合适的氟化剂包括但不限于N-(2-氯-l,l，2-三氟乙基)二乙胺、 N-(2-氯-l,l，2-三氟乙基)二甲胺、N-(2-氯-l，l，2-三氟乙基)二丙胺、N-(2-氯-l，l，2-三氟乙基)吡咯烷、N-(2-氯-l，1，2-三氟乙基)-2-曱基吡咯烷、 N-(2-氯-1,1 ，2-三氟乙基)-4-曱基哌唤、N-(2-氯-1,1 ，2-三氟乙基)-吗啉、 N-(2-氯-l,l，2-三氟乙基)哌啶、1,1,2,2-四氟乙基-N，N-二曱胺、三氟化 (二乙氨基)硫、三氟化双-(2-甲氧基乙基)氨基硫、N，N-二乙基 -1，1，2,3,3,3-六氟-1-丙胺(石川(Ishikawa)试剂)及其混合物。 一种优选的 氟化剂是N,N-二乙基-l,l，2,3，3，3-六氟-l-丙胺。
氟化剂(例如N，N-二乙基-l,l,m:3-六氟-l-丙胺)与式V化合物 的摩尔比介于约1:1和约2:1之间。优选N，N-二乙基-U，2,3，3,3-六氟 -l-丙胺与式V化合物的摩尔比约为1.5:1。氟化步骤可以在约80。C至 约ll(TC的温度及约60psi的压力下进行。
氟化步骤中所用的有机溶剂优选为1,2-二氯乙烷、二氯曱烷、氯 仿、氯苯、氯化烃或其混合物。更优选的有机溶剂是二氯曱烷。
当式IX化合物制备完成后，便用酸水解形成下式X的化合物
其中R！如上定义，优选R,为CH3S02。
本方法这部分所使用的酸可以是无机酸(如盐酸水溶液、石克酸或 磷酸)或有机酸(如曱磺酸)。优选通过在约90。C至约105。C的温度下， 将式IX化合物与6N盐酸水溶液一起加热约60分钟，进行水解步骤。 其它合适的水解步骤对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。在本实施方案的一个优选方面，如果氟苯尼考是所需要的最终产
物，则式X化合物就是
水解完成后，式X化合物无需分离(即原位y更可与第二N-酰化剂 反应，得到下式XI的化合物
其中R!同上，优选为CH3S02;和
R 为氢、Cw烷基、Q-6卣代烷基、Cw二卣代烷基、d-6三卤代 烷基、(^.8环烷基、C3-8环卤代烷基、C3-8环二卤代烷基、C3-8环三卤 代烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、C,-6烷氧基、Cw芳烷基、C^芳烯基、 C2，6杂环基、千基、苯基或苯基烷基，其中苯基环可被一个或两个卣
素、d—6烷基或Cw烷氧基取代。优选117为CH2C1、 CHC12、 CC13、 CH2Br、 CHBr2、 CBr3、 CH2F、 CHF2或CF3。因此， 一种优选的式XI 化合物是
其中R7如上定义。
在本实施方案的一个优选方面，如果氟苯尼考是所需要的最终产 物，则式XI化合物就是下式I化合物CH3S02
合适的第二N-酰化化合物是式RsCOR7化合物，其中R7如上所 述，Rs为OH、卤素或Q-6烷氧基。 一些更优选的第二N-酰化剂包括 二氯乙酸或其反应性衍生物。非限制性的实例包括例如二氯乙酸曱 酯、二氯乙酸乙酯或二氯乙酰氯等试剂。
优选在约2(TC至约3(TC的温度下，使式X化合物的曱醇溶液与 二氯乙酸曱酯反应约12小时，进行第二N-酰化步骤。
式XI化合物制备完成后且必要时，式XI化合物可以任选在烷基 单醇、烷基二醇或烷基三醇与水的混合物中经加热纯化。本方法这部
分中的醇可以是Cwo单醇、Cwo二醇和C，-H)三醇及其混合物。Cwo
单醇非限制性的实例包括曱醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、
叔丁醇和戊醇。 一种优选的Cwo单醇是异丙醇。d-u)二醇的非限制性
实例包括乙二醇、丙二醇和丁二醇，其中优选丙二醇。甘油是优选的
Cwo三醇。d.H)单醇优选用于纯化。一种最优选的Cwo单醇是异丙醇。
醇(例如异丙醇)与水的比率介于i:5和5:1之间。优选当醇是异丙 醇时，异丙醇与水的比率为1:1。将式XI化合物溶于1:1异丙醇水混 合物中，加热至混合物的回流点(refluxpoint)。溶液用活性炭和助滤剂 过滤澄清，然后冷却至约10-30°C,经纯化的式XI化合物从溶液中结 晶出来。优选使溶液冷却至约20-25。C,经纯化的式XI化合物从溶液 中结晶出来。
在一个优选的实施方案中，如果氟苯尼考是所需要的最终产物， 则经纯化的式XI化合物就是式I化合物。
实施例
下面优选的新衍生物的制备实施例用来更好地理解本发明，但是并不意味着是对本发明有效范围的限制。 实施例1(4R,5R)-3-乙酰基-2,2-二曱基-4-羟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-1,3-嗯唑 烷(化合物II)的制备在50-60。C下，使(2S，3R)-2-氨基-3-[4-(曱磺酰基)苯基]-3-羟基-丙 酸乙酯(化合物IV) (100g， 0.3480摩尔)的500ml曱醇溶液与硼氬化钾 (28.2g， 0.5220摩尔)反应4-8小时，定量得到(lR，2R)-2-氨基-l-[4-(曱 磺酰基)苯基]-l,3-丙二醇(化合物VII: R!为曱磺酰基)(85.36g， 0.3480 摩尔)的溶液。曱醇馏出后，再加入曱苯(500ml)和丙酮(500ml)。加入 碳酸钾(6.9g， 0.0696摩尔)，在75-85。C下加热12-18小时，得到 (4R,5R)-2,2-二曱基-4-羟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-1 ，3-噁唑烷(化合物 VIII: R,为曱磺酰基，R2和R3为曱基)。在20-25°C下，加入碳酸钾(19.0g， 0.1914摩尔)和乙酰氯(30.0g， 0.3828摩尔)，2-4小时后加入水(500ml) 析出粗产物。过滤，用水(250ml)洗涤后干燥，得到(4R,5R)-3-乙酰基 -2,2-二曱基-4-羟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-1,3-嗯唑烷(化合物II)。实施例2(4R，5R)-3-乙酰基-2，2-二曱基-4-羟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-1 ，3-噁唑 烷(化合物II)的制备在50-60。C下，使(2S,3R)-2-氨基-3-[4-(曱磺酰基)苯基]-3-羟基-丙 酸乙酯(化合物IV) (100g, 0.3480摩尔)的曱醇(450ml)与硼氬化钾 (28.2g， 0.5220摩尔)反应4-8小时，定量得到(lR，2R)-2-氨基-l-[4-(曱 磺酰基)苯基]-l,3-丙二醇(化合物VII: R!为曱磺酰基)(85.4g, 0.3480 摩尔)的溶液。曱醇馏出后，再加入曱苯(450ml)和丙酮(450ml)。加入 三乙胺(8.8g, 0.0870摩尔)，在70-80。C下加热12-18小时，得到 (4R,5R)-2，2-二曱基-4-羟甲基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-1,3-噁唑烷(化合物 VIII: &为曱磺酰基，R2和R3为曱基)。在20-25°C下，加入三乙胺(44.5g,0.4402摩尔)和乙酰氯(30.0g, 0.3828摩尔)，2-4小时后加入水(500ml) 析出粗产物。过滤，用水(200ml)洗涂后干燥，得到(4R,5R)-3-乙酰基 -2,2-二曱基-4-羟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-l,3-嗯唑烷(化合物11)。实施例3(4R,5R)-3-乙酰基-2，2-二曱基-4-羟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-l，3-噁唑 烷(化合物II)的制备在60-70。C下，使(2S，3R)-2-氨基-3-[4-(曱磺酰基)苯基]-3-羟基-丙 酸乙酯(化合物IV)(100g, 0.3480摩尔)的四氬呋喃(500ml)溶液与氬化 铝锂(16.0g, 0.4224摩尔)反应4-8小时，定量得到(lR，2R)-2-氨基 -1-[4-(曱磺酰基)苯基]-1,3-丙二醇(化合物VII: R,为甲磺酰基)(85.36g, 0.3480摩尔)。加入乙酸乙酯(75ml)破坏任何过量的氢化铝锂。加入二 曱苯(600ml)、 2-曱氧基丙烯(37.6呂，0.5220摩尔)和对曱苯磺酸一水合 物(6.6g, 0.0348摩尔)，在20-30。C下搅拌10-16小时，得到(4R,5R)-2,2-二曱基_4-羟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-1,3-瞎唑烷(化合物VIII: R,为 曱磺酰基，R2和R3为曱基)。在20-25。C下，加入三乙胺(81.3g, 0.8039 摩尔)和乙酰氯(30.0g， 0.3828摩尔)，2-4小时后加入水(650ml)析出粗 产物。过滤，用水(300ml)洗涤后干燥，得到(4R,5R)-3-乙酰基-2,2-二 曱基-4-羟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-l,3-噁唑烷(化合物11)。实施例4(4R，5R)-3-丙酰基-2，2-二曱基-4-羟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-l，3-嗨唑 烷(化合物V: R,为曱磺酰基，R2和R3为甲基，R4为乙基)的制备在50-60。C下，使(2S，3R)-2-氨基-3-[4-(曱磺酰基)苯基]-3-羟基-丙 酸曱酯(化合物VI: R,为曱磺酰基，Rs为甲基)(75g， 0.r7"摩尔)的 350ml曱醇;^容液与硼氢化钠(16.6g， 0.4390摩尔)反应4-8小时，定量 得到(lR，2R)-2-氨基-l-[4-(曱磺酰基)苯基]-l,3-丙二醇(化合物VII: R, 为曱磺酰基)(67.31g， 0.2744摩尔)的溶液。加入20%盐酸和2,2-二曱氧基丙烷(35.7g, 0.3430摩尔)，在25-35。C下搅拌3-5小时后，加入二 曱苯(650ml)并加热至75-85。C达12-16小时，得到(4R,5R)-2,2-二甲基 -4-羟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-l，3-噁唑烷(化合物VIII: R！为曱磺酰 基，R2和R3为曱基)。在20-25。C下，加入三乙胺(52.1g, 0.5145摩尔) 和丙酰氯(31.7g， 0.3430摩尔)，2-4小时后加入水(625ml)析出粗产物。 过滤，用水(300ml)洗涤后干燥，得到(4R,5R)-3-丙酰基-2，2-二曱基-4-羟曱基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-l，3-噁唑烷(化合物V: R,为曱磺酰基，R2和R3为曱基，R4为乙基)。实施例5(4S，5R)-3-乙酰基-2,2-二曱基-4-氟曱基-5-[4-(曱磺酰基)苯基]-1,3-噁唑 烷(化合物IX: R,为曱磺酰基；R2、 R3和R4为曱基)的制备在95-105。C下，使(4R，5R)-3-乙酰基-2,2-二曱基-4-羟甲基-5-[4-(曱 磺酰基)苯基]-l，3-嗯唑烷(化合物II) (75g， 0.2291摩尔)的二氯曱烷 (525ml)溶液与N，N-二乙基-l,l,2，3,3,3-六氟-l-丙胺(Ishikawa试剂) (76.7g， 0.3437摩尔)反应约4小时。冷却至20-25。C,加入氢氧化钠(6g) 的水(2500ml)溶液，分离二氯曱烷层，蒸馏后用异丙醇(750ml)替换二 氯曱烷，析出所需产物。过滤，用水(100ml)和异丙醇(75ml)洗涤，然 后干燥，得到(4S,5R)-3-乙酰基-2，2-二曱基-4-氟曱基-5-[4-(曱磺酰基) 苯基]-l，3-噁唑烷(化合物IX: R,为曱磺酰基；R2、 R3和R4为曱基)。实施例6(4S,5R)-3-丙酰基-2,2-二曱基-4-氟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-l，3-噁唑 烷(化合物IX: R!为曱磺酰基，R2和R3为甲基，R4为乙基)的制备在95-105。C下，使(4R,5R)-3-丙酰基-2，2-二曱基-4-羟曱基-5-[4-(曱 磺酰基)苯基]-l,3-噁唑烷(化合物V: R!为曱磺酰基，R2和R3为曱基， R4为乙基)(70g, 0.2050摩尔)的二氯甲烷(450ml)溶液与N，N-二乙基 匿l,l，2,3,3,3-六氟-l-丙胺(Ishikawa试剂)(73.2g， 0.328摩尔)反应2-4小时。冷却至20-25X:，用25。/。氢氧化钠水溶液和水(2000ml)猝灭，分离 二氯曱烷层，得到(4S,5R)-3-丙酰基-2,2-二曱基-4-氟曱基-5-[4-(曱磺酰 基)苯基H,3-噁唑烷(化合物IX: Ri为曱磺酰基，R2和R3为曱基， 为乙基)的溶液，用于下一步骤。实施例7(lR^S)J-二氯乙酰氨基-:3-氟-l-[l(曱磺酰基)苯基]-l-丙醇(氟苯尼考)的制备在90-100。C下，使(4S,5R)-3-乙酰基-2,2-二曱基-4-氟曱基-5-[4-(曱 磺酰基)苯基]-l，3-噁唑烷(化合物IX: R!为甲磺酰基；R2、 R3和R4为 曱基)(50.0g， 0.1518摩尔)在含有20。/。盐酸的水(300ml)中水解约1小 时。通过加入氬氧化钠调节pH至12以上，用二氯曱烷(500ml)萃取， 得到(1 R,2S)-1 -[4-(曱磺酰基)苯基]-2-氨基-3-氟-1 -丙醇(化合物Xa)的溶 液。二氯曱烷馏出后再加入曱醇(100ml)。在20-25。C下，加入二氯乙 酸曱酯(65.1g, 0.4554摩尔)和三乙胺(16.1g, (U594摩尔)，搅拌12-16 小时后，加入水(175ml)和曱苯(100ml)析出产物。过滤，用水(100ml) 和甲苯(175ml)洗涤后干燥，得到(lR，2S)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-l-[4-(甲 磺酰基)苯基]-1 -丙醇(氟苯尼考)。实施例8(lRJS)-t二氯乙酰氨基-:3-氟-l-[4-(曱磺酰基)苯基]-l-丙醇(氟苯尼考) 的制备在90-100。C下，使(4S,5R)-3-乙酰基-2，2-二曱基-4-氟曱基-5-[4-(甲 磺酰基)苯基]-l,3-噁唑烷(化合物IX: R!为曱磺酰基；R2、 R3和R4为 甲基)(50.0g， 0.1518摩尔)在含有20。/。盐酸的水(300ml)中水解约1小 时。通过力。入氢氧化钠调节pH至12以上，用二氯曱烷(500ml)萃取， 得到(1R，2S)-1 -[4-(曱磺酰基)苯基]-2-氨基-3-氟-1 -丙醇(化合物Xa)的溶 液。在20-30°C下，加入三乙胺(16.9g, 0.1670摩尔)和二氯乙酰氯(24.6g，0.1670摩尔)，4-6小时后通过蒸馏除去二氯曱烷并用曱苯(350ml)和水 (100ml)替换后析出产物。过滤，用水(150ml)和曱苯(150ml)洗涤后干 燥，得到(lR^S)J-二氯乙酰氨基-3-氟-l-W-(曱磺酰基)苯基]-l-丙醇(氟苯尼考)。实施例9(lR^S)J-二氯乙酰氨基-3-氟-l-[4-(曱磺酰基)苯基]-l-丙醇(氟苯尼考) 的纯化回流下将(lR,2S)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-l-[4-(曱磺酰基)苯基]-l-丙醇(氟苯尼考)(45g, 0.1256摩尔)溶于水(115ml)和异丙醇(115ml)中。 冷却至20-25i:，滤出固体，用1:1水/异丙醇(50ml)洗涤后干燥，得到 纯的(lR,2S)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-l-[4-(曱磺酰基)苯基]-l-丙醇(氟苯 尼考)。实施例10(lR^S)-t二氯乙酰氨基-:3-氟-l-[4-(曱磺酰基)苯基]-l-丙醇(氟苯尼考)的制备和纯化在90-100。C下，使(4S,5R)-3-乙酰基-2,2-二曱基-4-氟曱基-5-[4-(曱 磺酰基)苯基]-l，3-嚼唑烷(化合物IX: R!为曱磺酰基；R2、 113和1^为 曱基)(50.0g， 0.1518摩尔)在含有20°/。盐酸的水(3001111)中水解约1小 时。用二氯甲烷(200ml)洗涤，通过加入氢氧化钠调节pH至12以上， 用二氯曱烷(300ml)萃取，得到(lR,2S)-l-[4-(曱磺酰基)苯基]-2-氨基-3-氟-l-丙醇(化合物Xa)的溶液。二氯曱烷馏出后再加入曱醇(100ml)。 在20-25。C下,加入二氯乙酸曱酯(65.1g, 0.4554摩尔)和三乙胺(16.1g, 0.1594摩尔)，搅拌12-16小时后，加入水(175ml)和曱苯(100ml)析出 粗产物。过滤，用水(100ml)和曱苯(174ml)洗涤，然后在回流下溶于水 (115ml)和异丙醇(115ml)，冷却至20-25。C，滤出固体，用1:1水/异丙 醇(50ml)洗涤后干燥，得到纯的(lR，2S)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-l-[4-(曱磺酰基)苯基]-1 -丙醇(氟苯尼考)。 实施例11(lR^S)-:二氯乙酰氨基J-氟-l-[4-(曱磺酰基)苯基]-l-丙醇(氟苯尼考) 的制备和纯化在加入含有20。/。盐酸的水(300ml)并加热至90-100。C 2-4小时后， 二氯曱烷(4501111)从(48，511)-3-丙酰基-2,2-二曱基-4-氟曱基-5-[4-(曱磺 酰基)苯基]-l，3-噁唑烷(化合物IX: R!为曱磺酰基，R2和R3为曱基， R4为乙基)(50.0g， 0.1456摩尔)的溶液中馏出。通过加入氢氧化钠调 节pH至12以上，用二氯甲烷(350ml)萃取，得到(lR，2S)-l-[4-(曱磺酰 基)苯基]-2-氨基-3-氟-l-丙醇(化合物Xa)的溶液。二氯甲烷馏出后加入 曱醇(150ml)。在20-25。C下，加入二氯乙酸曱酯(52.0g， 0.3640摩尔) 和三乙胺(11.0g， 0.1092摩尔)，搅拌12-16小时后，加入水(150ml)和 曱苯(100ml)析出粗产物。过滤，用水(75ml)和曱苯(125ml)洗涤，然后 在回流下溶于水(50ml)和异丙醇(100ml),冷却至20-25'C，滤出固体， 用1:1 7jV异丙醇(50ml)洗涤后干燥，得到纯的(lR,2S)-2-二氯乙酰M -3-氟-1 -[4-(甲磺酰基)苯基]-1 -丙醇(氟苯尼考)。
权利要求
1.一种制备下式V的噁唑烷保护的氨基二醇化合物的方法式Vid="icf0001" file="S2006800410847C00011.gif" wi="44" he="36" top= "57" left = "110" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1为氢、甲硫基、甲磺酰氧基、甲磺酰基、氟甲硫基、氟甲磺酰氧基、氟甲磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤代苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基或C2-6杂环基；和R2为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、芳基或C2-6杂环基；R3为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、芳基或C2-6杂环基；和R4为氢、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、苯基或C1-6苯基烷基，其中苯基环可被一个或两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，该方法包括a)使下式VI的化合物id="icf0002" file="S2006800410847C00012.gif" wi="39" he="26" top= "206" left = "89" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式VI在容器中与醇溶剂中的还原剂反应，形成下式VII的氨基二醇化合物；id="icf0003" file="S2006800410847C00021.gif" wi="41" he="27" top= "32" left = "84" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式VII其中式VI的R1如上定义；R5为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、苄基、苯基或C1-6烷基苯基；式VII的R1如上定义；b)使式VII的氨基二醇化合物原位与噁唑烷形成试剂反应，形成下式VIII的化合物id="icf0004" file="S2006800410847C00022.gif" wi="48" he="40" top= "112" left = "79" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式VIII其中式VII的R1如上定义；式VIII的R1、R2和R3如上定义；和c)使式VIII的化合物原位与第一N-酰化剂反应，形成式V的噁唑烷保护的氨基二醇化合物。
2. 权利要求1的方法，其中&为甲硫基、曱磺酰氧基或曱磺酰基。
3. 权利要求2的方法，其中Ri为曱磺酰基。
4. 权利要求l的方法，其中R5为曱基、乙基、正丙基、异丙基、 丁基、叔丁基或戊基。
5. 权利要求l的方法，其中式VI化合物是<formula>formula see original document page 3</formula><formula>formula see original document page 4</formula>
6. 权利要求5的方法，其中式VI化合物是:<formula>formula see original document page 4</formula>
7. 权利要求5的方法，其中式VI化合物是:<formula>formula see original document page 4</formula>
8. 权利要求1的方法，其中所述还原剂选自NaBH4、 KBH4、 Ca(BH4)2和LiBH4及其混合物。
9. 权利要求8的方法，其中所述还原剂是KBH4。
10. 权利要求9的方法，其中KBH4与式VI化合物的摩尔比介于 约1:1和2:1之间。
11. 权利要求10的方法，其中KBH4与式VI化合物的摩尔比约 为1.5:1。
12. 权利要求8的方法，其中所述还原反应在60。C以下的温度下 进行。
13. 权利要求12的方法，其中所述还原反应在6小时内完成。
14. 权利要求l的方法，其中所述醇溶剂选自曱醇、乙醇、丙醇、 异丙醇、丁醇、戊醇、乙二醇、甘油及其混合物。
15. 权利要求14的方法，其中所述溶剂是曱醇。
16. 权利要求l的方法，其中式VII化合物是<formula>formula see original document page 5</formula>
17. 权利要求1的方法，其中所述嗯唑烷形成溶剂选自曱苯、二 曱苯、己烷或其混合物。
18. 权利要求17的方法，其中所述嚼唑烷形成溶剂是曱苯。
19. 权利要求18的方法，其中曱苯与曱醇的比率介于0.5:1和3:1 之间。
20. 权利要求19的方法，其中曱苯与甲醇的比率约为1:1。
21. 权利要求l的方法，其中所述噁唑烷形成试剂选自曱醛、丙 酮、2-曱氧基丙烯、2,2-二曱氧基丙烷、2，2-二乙氧基丙烷及其混合物。
22. 权利要求21的方法，其中所述嚼唑烷形成试剂是丙酮。
23. 权利要求22的方法，其中丙酮与曱苯的比率介于约0.5:1和 3:1之间。
24. 权利要求23的方法，其中丙酮与曱苯的比率约为1:1。
25. 权利要求1的方法，其中所述嚼唑烷助催化碱选自碳酸钾、 石友酸钠、三曱胺和三乙胺。
26. 权利要求25的方法，其中所述嗯唑烷助催化碱是碳酸钾或三 乙胺。
27. 权利要求1的方法，其中所述噁唑烷形成反应的温度介于 65-85 。C之间。
28. 权利要求l的方法，其中式Vin化合物是 <formula>formula see original document page 5</formula>
29.权利要求28的方法，其中式VIII化合物是:CH3S02
30. 权利要求l的方法，其中所述第一N-酰化剂为式I^COR4化 合物，其中R4为氢、OH、 Cw烷基、Q，6卤代烷基、C3—8环烷基、苯基或Q.6 苯基烷基，其中苯基环可被一个或两个卣素、d-6烷基或d-6烷氧基取代；和R6为卤素或d，6烷氧基。
31. 权利要求30的方法，其中所述第一N-酰化剂选自乙酰氯、 乙酰溴、丙酰氯、丙酰溴、丁基氯、氯甲酸曱酯、氯曱酸乙酯、氯曱 酸丙酯及其混合物。
32. 权利要求31的方法，其中所述第一N-酰化剂是乙酰氯。
33. 权利要求1的方法，其中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、三曱 胺和三乙胺。
34. 权利要求33的方法，其中所述碱是碳酸钾或三乙胺。
35. 权利要求34的方法，其中所述碱与式VIII化合物的摩尔当 量比介于1:1和3:1之间。
36. 权利要求35的方法，其中所述碱与式VIII化合物的摩尔当 量比约为1.1:1。
37. 权利要求36的方法，其中乙酰氯与式VIII化合物的摩尔比 介于约1:1和3:1之间。
38. 权利要求37的方法，其中乙酰氯与式VIII化合物的摩尔比 约为1.1:1。
39. 权利要求38的方法，其中所述温度介于20-30。C之间。
40. 权利要求39的方法，其中所述第一酰化反应在2-4小时内完成。
41. 权利要求l的方法，其中R4为曱基、乙基、丙基或异丙基。
42. 权利要求l的方法，其中式V化合物是<formula>formula see original document page 7</formula>
43. 权利要求42的方法，其中式V化合物是<formula>formula see original document page 7</formula>
44.权利要求43的方法，其中式V化合物是:<formula>formula see original document page 7</formula>
45.权利要求1的方法，该方法进一步包括在有机溶剂存在下:用氟化剂使下式V化合物氟化<formula>formula see original document page 7</formula>得到下式IX化合物
46. 权利要求45的方法，其中所述氟化剂选自N-(2-氯-l，l,2-三 氟乙基)二乙胺、N-(2-氯-l,l，2-三氟乙基)二曱胺、N-(2-氯-l，l,2-三氟乙 基)二丙胺、N-(2-氯-1,1 ，2-三氟乙基)他咯烷、N-(2-氯-1,1,2-三氟乙基)-2-曱基吡咯烷、N-(2-氯-l,l,2-三氟乙基M-曱基哌嗪、N-(2-氯-l，l,2-三氟 乙基)-吗啉、N-(2-氯-l,l,2-三氟乙基)哌啶、1,1，2,2-四氟乙基-N,N-二曱 胺、三氟化(二乙氨基)硫、三氟化双-(2-曱氧基乙基)氨基硫、N,N-二 乙基-1,1,2，3，3,3_六氟-1 -丙胺(石川试剂)及其混合物。
47. 权利要求46的方法，其中所述氟化剂是N，N-二乙基 -1,1,2，3,3，3-六氟-1-丙胺。
48. 权利要求47的方法，其中N,N画二乙基-l，l,2，3,3,3-六氟誦l-丙 胺与式V化合物的摩尔比介于约1:1和2:1之间。
49. 权利要求48的方法，其中N,N-二乙基-l，l,2,3,3，3-六氟-l-丙 胺与式V化合物的摩尔比约为1.5:1。
50. 权利要求49的方法，其中所述氟化步骤是在约80。C至约 110。C的温度和约60psi压力下进^f亍的。
51. 权利要求45的方法，其中所述有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、 二氯曱烷、氯仿、氯苯、氯化烃及其混合物。
52. 权利要求51的方法，其中所述有机溶剂是二氯曱烷。
53. 权利要求45的方法，其中式IX化合物是<formula>formula see original document page 9</formula> 。
54. 权利要求53的方法，其中式IX化合物是:<formula>formula see original document page 9</formula> 。
55. 权利要求54的方法，其中式IX化合物是:<formula>formula see original document page 9</formula>。
56.权利要求45的方法，该方法进一步包括用酸水解式IX化合 物，形成下式X化合物<formula>formula see original document page 9</formula>
57.权利要求56的方法，其中式X化合物是:<formula>formula see original document page 9</formula>
58.权利要求56的方法，该方法进一步包括使式X化合物原位与第二N-酰化剂反应，形成下式XI的化合物:<formula>formula see original document page 10</formula>其中:R 为氢、C!-6烷基、Q-6卣代烷基、Q-6二卣代烷基、d三卣代 烷基、(33-8环烷基、Q-8环卤代烷基、C^环二卣代烷基、C^环三卣 代烷基、C2-6烯基、C^炔基、C,—6烷氧基、Cl6芳坑基、C2-6芳烯基、 C2-6杂环基苄基、苯基或苯基烷基，其中苯基环可被一个或两个卣素、 C^烷基或C^烷氧基取代。
59.权利要求58的方法，其中式XI化合物是
60. 权利要求59的方法，其中117为CH2C1、 CHC12、 CC13、 CH2Br、 CHBr2、 CBr3、 CH2F、 CHF^CF3。
61. 权利要求60的方法，其中R 为CHCl2或CHF2。
62. 权利要求61的方法，其中R 为CHC12。
63，权利要求59的方法，其中所述化合物是氟苯尼考
64.权利要求58的方法，其中所述第二 N-酰化化合物选自式 R8COR7化合物，其中R8是OH、卤素或d-6烷氧基。<formula>formula see original document page 10</formula>
65. 权利要求64的方法，其中所述第二N-酰化化合物是二氯乙 酸或其反应性书1"生物。
66. 权利要求64的方法，其中所述第二N-酰化化合物是二氯乙 酸曱酯、二氯乙酸乙酯或二氯乙酰氯。
67. 权利要求66的方法，其中所述第二N-酰化化合物是二氯乙 酸甲酯。
68. 权利要求56的方法，其中所述酸是无机酸。
69. 权利要求68的方法，其中所述酸是盐酸水溶液、疏酸或磷酸。
70. 权利要求69的方法，其中所述酸是盐酸水溶液。
71. 权利要求56的方法，其中所述水解步骤是通过在约90。C至 约105。C的温度下，将式IX化合物与6N盐酸水溶液一起加热约60 分钟进行的。
72. 权利要求58的方法，其中所述N-酰化步骤是通过在约20°C 至约30。C的温度下，使式X化合物的曱醇溶液与二氯乙酸曱酯反应 约12小时进行的。
73. 权利要求58的方法，其中式XI化合物是式I化合物氟苯尼考。
74. 权利要求58的方法，其中式XI化合物用Cw。烷基单醇、Cwo 烷基二醇和Cwc)烷基三醇与水的混合物进行纯化以得到纯形式的式 XI化合物。
75. 权利要求74的方法，其中所述纯化在以下化合物与水的混合 物中进行曱醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊 醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇或甘油。
76. 权利要求75的方法，其中所述纯化在以下化合物与水的混合 物中进行曱醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、，f又丁醇或戊 醇。
77. 权利要求76的方法，其中所述纯化在异丙醇与水的混合物中 进行。
78. 权利要求77的方法，其中异丙醇与水的比率介于1:5和5:1 之间。
79. 权利要求78的方法，其中异丙醇与水的比率为1:1。
80. 权利要求79的方法，其中所述纯化的溶解温度是1:1异丙醇 与水的回流点。
81. 权利要求74的方法，其中使纯化反应物冷却至10-30。C以结 晶出所需化合物。
82. 权利要求81的方法，其中使纯化反应物冷却至约20-25。C以 结晶出所需化合物。
全文摘要
本发明公开了制备噁唑烷保护的氨基二醇化合物的改进方法。这些化合物是氟苯尼考制备方法中有用的中间体。
文档编号C07C315/00GK101300237SQ200680041084
公开日2008年11月5日 申请日期2006年8月31日 优先权日2005年9月7日
发明者J·C·陶森 申请人:谢尔英·普劳有限公司