一种三唑类药物中间体(d)-1-(1-环烷仲胺基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮类化合物及 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药技术领域，具体是一种Ξ挫类药物中间体值)-1-(1-环烧仲胺 基）-2-(2-四氨化喃基）氧-1-丙酬类化合物及合成方法。
【背景技术】
[0002] 真菌感染发病率持续上升，并已成为导致全球感染性疾病相关死亡的主要原因 之一。=挫类药物是目前抗真菌药的一大主要类别，常见的立挫类药物包括如艾沙康 挫（Isavuconazole)，里氣康挫（Ravuconazole)，艾氣康挫巧finaconazole)，阿己康挫 (A化aconazole)等。现有合成运些药物的方法具有路线比较复杂、反应收率低、溶剂昂 贵、具有毒性、安全性低、难W工业化等缺点，如国际专利PCTInt.Appl.，2005014583,PCT Int.Appl.，9839305,均采用吗嘟作为反应试剂与乳酸甲醋反应，反应步骤繁琐，需要另外 加入反应溶剂，反应收率较低，反应过程需加入其他有机溶剂。
【发明内容】
[0003] 本发明提供一种Ξ挫类药物中间体值)-1-(1-环烧仲胺基）-2-(2-四氨化喃基） 氧-1-丙酬类化合物及合成方法，该类化合物合成方法简单，反应转化率高。
[0004] 本发明采用的技术方案是：一种S挫类药物中间体做-1-(1-环烧仲胺 基）-2-(2-四氨化喃基）氧-1-丙酬类化合物，其特征在于，该化合物结构通式如下：
，其中，n=l~5。
[000引上述化合物I的制备方法，包括W下步骤：（1)N2保护下，D-乳酸甲醋与环烧仲胺 在30~60°C下，优选40~50°C，W环烧仲胺作为溶剂反应，制得关键中间体II，其中，D-乳 酸甲醋与环烧仲胺的摩尔比为1:1~1:1. 3,优选1:1~1:1. 1，更优选1:1.05。
[0006] (2)N2保护下，中间体II溶于有机溶剂中，与3, 4-二氨化喃W有机强酸作为催 化剂，室溫反应，制得化合物I，其中n=l~5,中间体II与催化剂的摩尔比为1:0. 05~0.1， 优选1:0. 08~0.1，更优选1:0.1，中间体II与3, 4-二氨化喃的摩尔比为1:1~1:1. 4,优选 1:1~1. 3,更优选1:1. 1，反应式如下：
[0007] 优选地，所述环烧仲胺为四氨化咯。
[0008] 优选地，步骤（2)中，所述有机强酸为对甲苯横酸或者甲横酸，所述有机溶剂为四 氨巧喃。
[0009] 步骤（2)中，滴加催化剂时反应溫度不超过0°C，滴加3, 4-二氨化喃时反应溫度 不超过20°C，当所有试剂滴加完毕反应溫度控制在25°C，反应时间为5~6h。
[0010] 本发明的优点：本发明中，该类化合物不仅结构新颖、合成步骤简单、反应转化率 高、反应过程中步骤（1)不需要另加溶剂，降低了反应的成本，因此极具开发潜力和很好的 应用前景。
【具体实施方式】
[0011] 为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例 仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
[001引实施例1: (1)中间体II的合成（n=2):往1000L的反应蓋中加入360Kg(3. 46Kmol)D-乳酸甲 醋，通氮气保护，滴加24服g四氨化咯（1.0eq)，45°C下揽拌反应8h。浓缩掉大部分反 应产生的副产物甲醇，补加12. 3Kg四氨化咯化05eq)，氮气保护，40~50°C下继续反应5 h。将反应液浓缩，得澄黄色油状液体值)-1-(1-化咯烷基）-2-径基-1-丙酬490Kg(理论 得率495Kg)，即中间体II，收率为98. 99%。产物溶解于気代氯仿中，通过核磁共振氨谱进行 表征，各峰归属如下，1.39 化 3H)，1.97 (q，4H), 3.46 (q，4H), 4. 34 (q，1H)。产 物结构式如下：
0
[0013] (2)化合物I的制备（n=2) : 490Kg第一步产物，加入到1000L的反应蓋中，加入 70化四氨巧喃，通入氮气保护。分批加入对甲苯横酸59Kg(0.leq)，溫度未超过0°C。然 后滴加318Kg的3, 4-二氨化喃（l.leq)，控制溫度不超过20。C，滴完后25。C反应。化 后监控反应，待反应完后，用12%的Na2C〇3(400Kg)水溶液泽灭反应，静置30min分液，水层 用30化的叔下甲酸反萃，合并有机层，用15%的盐水300Kg洗涂一次，有机层用25Kg无水 硫酸钢干燥化，过滤，滤液在30~55 °C减压脱溶得770Kg浅黄色油状液体值)-1- (1-化 咯烷基）-2-(2-四氨化喃基）氧-1-丙酬，即化合物I，收率为97. 47%。产物溶解于気代 氯仿中，通过核磁共振氨谱进行表征，各峰归属如下，1.39 (d，3H), 1.55~1.65(m，6H)， 1.97 (q, 4H), 3.46 (q, 4H), 3.55 (t, 2H), 3.96 (q, 1H), 4.95 (t, 1H)。产物结构式 如下：
[0014] 实施例2 : (1)中间体II的合成（n=3):往1000L的反应蓋中加入360Kg(3. 46Kmol)D-乳酸甲 醋，通氮气保护，滴加294. 62Kg赃晚（1.0eq)，45°C下揽拌反应8h。浓缩掉反应液中 大部分副产物甲醇，补加14.73Kg赃晚（0.05eq)，氮气保护，45°C下继续反应5h。将 反应液浓缩，得澄黄色油状液体值)-1-(1-赃晚烷基）-2-径基-1-丙酬535Kg(理论得 率543Kg)，即中间体II，收率为98. 53%。产物溶解于気代氯仿中，通过核磁共振氨谱进行 表征，各峰归属如下，1.39 化 3H), 1.50-1.55 (m,6H), 3.34 (t, 4H), 4.34 (q, 1H)。 产物结构式如下：
[0015] (2)化合物I的制备（n=3):535Kg中间体II加入到1000L的反应蓋中，加入750 L四氨巧喃，通入氮气保护，分批加入对甲苯横酸58. 7Kg(0.leq)，溫度未超过0°C，然后 滴加315. 5Kg的3, 4-二氨化喃（l.leq)，控制溫度不超过20。C，滴完后25。C反应。5h 后监控反应，待反应完后，用12%的NazCA(400Kg)水溶液泽灭反应，静置30min分液，水 层用300L的叔下甲酸反萃，合并有机层，用15%的盐水300Kg洗涂一次，有机层用25Kg 无水硫酸钢干燥2h，过滤，滤液在30~55°C减压脱溶得785Kg浅黄色油状值)-1-(1-赃 晚烷基）-2-(2-四氨化喃基）氧-1-丙酬，即化合物I，收率为95. 97%。产物溶解于気代 氯仿中，通过核磁共振氨谱进行表征，各峰归属如下，1.39 (d，3H), 1.50-1.55 (m,6H), 1. 55~1.65 (m,6H) ,3.34 (q, 4H), 3.55 (t, 2H) ,3.96 (q,IH), 4.95 (t,IH)。产物结构 式如下：
[001引实施例3: (1)中间体II的合成（n=l):往1000 L的反应蓋中加入360 Kg (3. 46Kmol)D-乳酸 甲醋，通氮气保护，滴加198 Kg氮杂环下烧（1.0eq)，40DC下揽拌反应8h，浓缩掉反应液 中大部分副产物甲醇，补加9. 88 Kg氮杂环下烧化05eq)，氮气保护，40°C下继续反应5 h，将反应液浓缩，得澄黄色油状液体值)-1-(1-氮环下烷基）-2-径基-1-丙酬200Kg(理 论得率446 Kg)，收率为44. 84%，产物溶解于気代氯仿中，通过核磁共振氨谱进行表征，各峰 归属如下1. 39化3H), 2. 20-2. 23(m,2H), 3. 34(t，4H),4.34 (q，1H)，产物结构式 如下：
[0017] (2)化合物I的制备（n=l):将200Kg第一步产物做-1-(1-氮环下烷基）-2-? 基-1-丙酬加入到500L的反应蓋中，加入300L四氨巧喃，通入氮气保护，分批加入对甲苯 横酸26.66Kg(0.leq)，溫度未超过0°C，然后滴加143Kg的3, 4-二氨化喃（1.leq)，控 制溫度不超过20°C，滴完后25°C反应，化后监控反应，待反应