一种索非布韦新晶型及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种索非布韦新晶型及其制备方法。本发明的索非布韦新晶型的粉末X-射线衍射在2θ为：8.4±0.2°、9.1±0.2°、16.9±0.2°、19.7±0.2°、25.5±0.2°处有特征峰。本发明索非布韦新晶型质量稳定、晶型稳定、无引湿性、流动性好，制备方法简便且适合工业化，更适合于贮存和作为原料药使用，为索非布韦药物的制备提供了一种新途径。
【专利说明】
一种索非布韦新晶型及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种索非布韦新晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 丙型肝炎，是一种由丙型肝炎病毒（HCV)感染引起的病毒性肝炎，其可导致肝脏 慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC)，对患者的健康和生 命危害极大。
[0003] 丙型肝炎呈全球性流行，据世界卫生组织统计，全球有超过2亿感染者，并且每年 至少有300~400万新增感染者。目前针对丙肝的治疗主要是单用重组α干扰素或联合 使用核苷类似物利巴韦林的免疫治疗，临床效果有限。
[0004] 索非布韦（Sofosbuvir)，是美国吉利德药物公司开发用于治疗慢性丙肝的新药， 是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物，于2013年12月6日经美 国食品药品监督管理局（FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局（EMEA) 批准在欧盟各国上市。
[0005] 索非布韦是一种丙型肝炎病毒核苷类似物NS5B聚合酶抑制剂，化学名为（S)-2-{ (5) - [ ((2R，3R，4R，5R) -5- (2, 4-二氧代-3, 4-二氢-2H-嘧啶-1-基）-4-氟-3-羟基-4-甲 基四氢呋喃-2-基）甲氧基]_(苯氧基）磷酰基氨基}_丙酸异丙酯，结构如式1所示：
[0006]
[0007] W02011123645中描述了索非布韦的七种晶型：形式1、形式2、形式3、形式4、形式 5、形式6和无定形。其中，形式1为非溶剂化形式，形式2为1:1二氯甲烷溶剂化物，形式 3为1:1氯仿溶剂化物，形式4和5分别为从乙腈和茴香醚溶液获得的结晶。形式2-5均 为不稳定晶型，在过滤和/或干燥后均转化为形式1。形式1的熔点为94°c，在粉末X-射 线图中，具有以下衍射角度（2 Θ )的特征峰：5. 0°、7. 3°、9. 4°和18. Γ。形式1引湿性 强，在湿度大的环境条件下，粘性增加，过滤困难，且不利于制剂产品制备。将形式1悬浮 于水中，可转化为形式6。形式6的熔点为124. 5~126°C，在粉末X-射线图中，具有以下 衍射角度（2Θ)的特征峰：6·Γ、8.2°、10.4°、12.7°、17.2°、17.7°、18.0°、18.8°、 19. 4°、19. 8°、20. Γ、20. 8°、21.8°和23. 3°。形式6相对于形式1引湿性降低，且由 于从水中结晶还除去了极性更高的痕量杂质，纯度也得到提高。但形式6在制备过程中易 结块，无法进行粒径检测，不利于搅拌，也不利于放料，增加了规模化生产难度；水中结晶， 干燥困难；且由于形式6为块状固体，制剂使用前需粉碎，不仅增加生产周期，且有物料损 失，增加了生产成本。
[0008] 中国专利申请CN104130302A公开了一种索非布韦晶型A，其差示扫描量热测定在 127-130°C处具有吸热峰。在粉末X-射线图中，在以下衍射角度（2Θ)位置的一处或多处 有峰：8.19。、10.44°、12.47°、13.51°、16.26°、16.84°、18.77°、19.47°、20.06°、 20. %~。经试验发现，该晶型A质量不稳定，部分结晶体为片状固体，流动性较差；且该晶 型A的晶型稳定性也不佳，在制备过程中易转化为形式6。
[0009] 综上，仍有必要对索非布韦晶型进行进一步研究，找到热力学更稳定、无引湿性、 流动性好且颗粒均匀，同时可工业化生产、生产成本更低的索非布韦新结晶，以保证原料药 及其制剂在制备和储存中的稳定性以提高药物质量、临床疗效。
【发明内容】
[0010] 本发明人对索非布韦结晶进行了大量研究，终于找到了一种性质稳定、无引湿性、 流动性好且颗粒均匀，同时结晶条件适合工业化的索非布韦新晶型。
[0011] 因此，本发明一方面提供一种索非布韦晶型（本发明中称之为α晶型），其特征 在于，使用Cu-Κα辐射，以2 Θ角度（° )表示的粉末X-射线衍射在以下位置有特征峰： 8·4±0·2°、9·1±0·2°、16·9±0·2°、19·7±0·2°、25·5±0·2°。
[0012] 优选地，所述的索非布韦晶型，使用Cu-Κα辐射，以2 θ角度（° )表示的粉末 X-射线衍射在以下位置有峰：
[0013] (1)8. 4±0· 2 °、9· 1±0· 2 °、14· 0±0· 2 °、15· 5±0· 2 °、16· 9±0· 2 °、 17·4±0·2°、18·0±0·2°、19·7±0·2°、25·5±0·2° ;或
[0014] (2)8. 4±0· 2 °、9· 1±0· 2 °、11· 6±0· 2 °、14· 0±0· 2 °、15· 5±0· 2 °、 15·9±0·2 °、16·3±0·2 °、16·9±0·2 °、17·4±0·2 °、18·0±0·2 °、19·7±0·2 °、 25·5±0·2° ;或
[0015] (3)8. 4±0· 2 °、9· 1±0· 2 °、11· 6±0· 2 °、14· 0±0· 2 °、15· 5±0· 2 °、 15·9±0·2 °、16·3±0·2 °、16·9±0·2 °、17·4±0·2 °、18·0±0·2 °、19·7±0·2 °、 21·9±0·2°、23·3±0·2°、25·5±0·2° ;或
[0016] (4)8. 4±0· 2 °、9· 1±0· 2 °、11· 6±0· 2 °、12· 1±0· 2 °、14· 0±0· 2 °、 14·9±0·2 °、15·5±0·2 °、15·9±0·2 °、16·3±0·2 °、16·9±0·2 °、17·4±0·2 °、 18·0±0·2 °、19·7±0·2 °、21·9±0·2 °、23·3±0·2 °、25·5±0·2 °、26·8±0·2 °、 28·4±0·2° 〇
[0017] 进一步优选地，所述的索非布韦晶型，使用Cu-Κα辐射，其具有基本上如附图1~ 4任一所示的粉末X-射线衍射图谱。术语"基本上如附图所示"是指基本上纯净的某种晶型 其粉末X-射线衍射图谱中至少50 %，或至少60 %，或至少70 %，或至少80 %，或至少90 %， 或至少95%，或至少96%，或至少97%，或至少98%，或至少99%的峰出现在所给出粉末 X-射线衍射图谱中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其粉末X-射线衍射图谱中的一 些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
[0018] 优选地，所述的索非布韦晶型，其差示扫描量热（DSC)测定在131~136°C有峰。
[0019] 进一步优选地，所述的索非布韦晶型，其具有基本上如附图5或6所示的差示扫描 量热图谱。所述晶型的差示扫描量热有实验误差，在一台仪器和另一台仪器之间以及一个 样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和位置可能会略有差别，实验误差或差别的数值可 能小于等于5°C，或小于等于4°C，或小于等于3°C，或小于等于2°C，或小于等于1°C，因此所 述差示扫描量热吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
[0020] 本发明另一方面还提供一种索非布韦α晶型的制备方法，包括如下步骤：将索非 布韦粗品溶解于的低级醇中，再加入异丙醚，然后加热至50°C~回流温度下搅拌析晶 1~2h，再降温至20~30°C搅拌析晶2~6小时，分离，得索非布韦α晶型。
[0021] 其中：
[0022] 所述低级醇优选为乙醇或异丙醇。
[0023] 所述低级醇的加入量以溶解索非布韦粗品为宜，但加入量过小，析晶时易结块，不 利于搅拌，加入量过大，产品回收率降低，优选地低级醇与索非布韦粗品的体积重量比为 0. 5~3:1，更优选为1~2:1。
[0024] 所述异丙醚加入量以能够析出固体为宜，从产品回收率考虑，优选地，异丙醚与低 级醇的体积比为8~20:1，更优选为10~15:1。异丙醚滴加速度不宜过快，否则析出固体 易结块，不利于搅拌；若增加异丙醚滴加时间，对产品性状几乎无影响，反而延长产品生产 周期。
[0025] 所述加热温度优选为50~65°C，这主要是从降低能耗角度考虑的。若温度过低， 如低于45°C，则产品结晶发粘。
[0026] 所述分离步骤包括采用过滤、离心等适宜的方法将所得索非布韦结晶从结晶液中 分离出来。
[0027] 优选地，从提高产品回收率考虑，在降温至20~30°C搅拌析晶后，还包括再降温 至0~10°C搅拌析晶1~3h步骤。
[0028] 优选地，从去除产品中游离溶剂考虑，在分离步骤后，还包括干燥步骤，干燥方法 可采用任何适宜的已知方法，优选为减压（真空）干燥。具体的干燥条件是，例如，温度优 选40~60°C，更优选为40~50°C ;压力优选为真空度> 0. 090Mpa ;干燥时间优选为5~ 20h，更优选为5~8h。无论采用何种干燥手段，都以所得产品中溶剂残留量符合质量标准 为宜。
[0029] 本发明中所述索非布韦粗品，可采用现有技术中公开的任何已知方法进行制备， 如下述文献公开的索非布韦的制备方法：CN101918425A、CN102459299A、CN102906102A、 CN102858790A、CN104130302A 以及 W02010135569 等。
[0030] 所述索非布韦粗品可以包括任何固体形态，如已知的无定形，或在本发明背景技 术中提到的形式1~6和晶型A等七种晶型；也可以为各种纯度，纯度可以在80%以上，在 90 %以上较好，在95 %以上更好，在99 %以上最好。
[0031] 本发明另一方面还提供一种药物组合物，包含上述索非布韦α晶型及药学上可 接受的载体，任选地，所述药物组合物还可存在其它治疗组分。
[0032] 当所述药物组合物包含上述α晶型及药学上可接受的载体时，可将其制成口服 制剂，可以为固体制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂，也可以为液体制剂，如口服液、混悬液；也可 将其制成注射制剂，如水针、粉针剂或冷冻干燥制剂等。这些制剂可采用本领域一般技术人 员公知的相应辅料，采用相应公知的药物制剂的制备技术制得。
[0033] 所述其它治疗组分能与索非布韦产生协同作用，在抗丙肝病毒感染治疗时特别有 利。
[0034] 本发明另一方面还提供上述索非布韦α晶型或包含其的药物组合物在制备抗丙 肝病毒感染药物中的应用。
[0035] 本发明的索非布韦α晶型的有益效果在于：
[0036] (1)本发明的索非布韦α晶型具有优良的稳定性。将本发明所得的索非布韦α 晶型置于药用低密度聚乙烯袋中，外包聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋，在温度25°C ±2°C、相 对湿度为60% ±5%条件下放置12个月，被考察样品的有关物质、含量和晶型均无明显变 化。
[0037] (2)本发明的索非布韦α晶型性状良好，为颗粒性结晶，流动性好，且无引湿性， 便于制剂制备。
[0038] (3)本发明的索非布韦α晶型熔点高，热稳定性好。
[0039] (4)本发明的索非布韦α晶型制备方法简便，所需溶剂均为常规试剂且用量小， 所采用的仪器、设备和操作也均无特殊和苛刻的要求，更适合于工业化生产。
【附图说明】
[0040] 图1 :本发明实施例1所得索非布韦α型结晶的粉末X-射线衍射图。
[0041] 图2 :本发明实施例2所得索非布韦α型结晶的粉末X-射线衍射图。
[0042] 图3 :本发明实施例3所得索非布韦α型结晶的粉末X-射线衍射图。
[0043] 图4 :本发明所得索非布韦α型结晶放置12个月的粉末X-射线衍射图。
[0044] 图5 :本发明实施例1所得索非布韦α型结晶的差示扫描量热图谱。
[0045] 图6 :本发明所得索非布韦α型结晶放置12个月的差示扫描量热图谱。
【具体实施方式】
[0046] 以下实施例中所得样品粉末X-射线衍射图谱和差示扫描量热图谱检测条件如 下：
[0047] 1、粉末X-射线衍射图谱
[0048] 设备名称：D/MAX-2500X-射线衍射仪
[0049] 靶：Cu(40KV，150mA)
[0050] 阶跃角：0.02。
[0051] 扫描范围：1· 5~40. 0。
[0052] 2、差示扫描量热图谱
[0053] 设备名称：PerkinElmer Diamond差示扫描量热仪（DSC)
[0054] 升温速率：10. 00 °C /min
[0055] 制备例1 :索非布韦形式1的制备（参照CN102858790A)
[0056] 将2kg索非布韦（参照CN102858790A公开方法进行制备，下同）溶于10L二氯甲 烷，然后将溶液在5°C蒸发，干燥后获得形式1的索非布韦1. 8kg，HPLC纯度99. 4%。
[0057] 制备例2 :索非布韦形式6的制备（参照CN102858790A)
[0058] 将500g索非布韦形式1加入20L去离子水，加热至50°C，剧烈搅拌lh，在这一过 程中，固体开始从溶液中沉淀，形成稀薄的浆状物。历经1. 5h将浆状物冷却至20°C，并在 20°C保持16小时，接着历经0. 5h进一步冷却至0~5°C，并在0~5°C保持2. 5h。将浆状 物在中等孔度的玻璃烧结漏斗上过滤，并用5L冰冷过的水洗涤。将湿饼抽吸干燥2h，然后 在50°C下真空干燥23h，分离得到440g形式6, HPLC纯度99. 5%。
[0059] 制备例3 :索非布韦形式A的制备（参照CN104130302A)
[0060] 称取570g索非布韦，加入5L丙酮溶解后，加入30L正戊烧，随后密闭室温下静置 16小时，有固体析出。过滤，所得固体在室温真空干燥24h，得到固体500g，为晶型A，HPLC 纯度99. 3%。
[0061] 实施例1 :索非布韦α结晶的制备
[0062] 将形式1的索非布韦100g，加入到异丙醇100mL中，搅拌溶解，然后在0. 5~1. Oh 内缓慢加入异丙醚l〇〇〇mL，加毕，加热至50~65°C，搅拌1~2小时，然后停止加热，降温 至20~30°C搅拌2~6小时，再冷却至0~10°C搅拌1~3小时，将所得固体过滤，干燥， 得白色颗粒状固体95g，HPLC纯度为99. 7%。将所得结晶样品进行粉末X-射线粉末衍射， 所得图谱见附图1，图谱数据见表1。
[0063] 表1实施例1所得索非布韦α型结晶粉末X-射线衍射特征峰数据
[0064]
[0065] 将所得结晶样品进行差示扫描量热法（DSC)测试，所得图谱吸热峰起始温度为 131. 33°C，结束温度 134. 02°C，峰值 132. 76°C (见附图 5)。
[0066] 实施例2 :索非布韦α结晶的制备
[0067] 将形式6的索非布韦50g，加入到无水乙醇50mL中，搅拌溶解，然后在0. 5~1. Oh 内缓慢加入异丙醚l〇〇〇mL，加毕，加热至50~65°C，搅拌1~2小时，然后停止加热，降温 至20~30°C搅拌2~6小时，再冷却至0~10°C搅拌1~3小时，将所得固体过滤，干燥， 得白色颗粒状固体47g，HPLC纯度为99. 8%。将所得结晶样品进行粉末X-射线粉末衍射， 所得图谱见附图2,图谱数据见表2。
[0068] 表2实施例1所得索非布韦α型结晶粉末X-射线衍射特征峰数据
[0069]
[0070] 将所得结晶样品进行差示扫描量热法（DSC)测试，所得图谱吸热峰起始温度为 131. 22°C，结束温度 135. 00°C，峰值 133. 27°C
[0071] 实施例3 :索非布韦α结晶的制备
[0072] 将索非布韦晶型A10g，加入到甲醇10mL中，搅拌溶解，然后在0. 5~1. Oh内缓慢 加入异丙醚150mL，加毕，加热至50~65°C，搅拌1~2小时，然后停止加热，降温至20~ 30°C，并继续搅拌2~6小时，将所得固体过滤，干燥，过滤得白色颗粒状固体9. 0g，HPLC纯 度为99. 6%。将所得结晶样品进行粉末X-射线衍射，所得图谱见附图3,图谱数据见表3。 [0073] 表3实施例3所得索非布韦α型结晶粉末X-射线衍射特征峰数据
[0076] 将所得结晶样品进行差示扫描量热法（DSC)测试，所得图谱吸热峰起始温度为 131. 19°C，结束温度 135. 83°C，峰值 133. 98°C。
[0077] 实施例4~11 :索非布韦α结晶的制备条件考察
[0078] 参照实施例1制备方法，只是改变相应制备条件，实验条件及结果如下：
[0079] 表4实施例4~11实验结果
[0080]
[0081] 本发明人对索非布韦结晶进行了大量研究，为了获得质量稳定的索非布韦新晶 型，发明人对本发明所得索非布韦α型结晶进行了稳定性试验。
[0082] 实施例12 :湿稳定性试验
[0083] 分别取本发明索非布韦α晶型样品和参照CN102858790A制备的索非布韦形式1 和形式6,以及参照CN104130302A制备的索非布韦晶型Α样品适量，按照中国药典2010版 二部附录XIX C "药物稳定性指导原则"项下"高湿度试验方法"所述方法试验，时间为10 天，结果见下表：
[0084] 表5 :索非布韦各晶型湿稳定性试验结果
[0085]
[0086] 实施例13 :粒度和流动性试验
[0087] 本试验采用注入法（固定漏斗法），分别取实施例1方法制备的本发明索非布韦 α晶型样品和参照CN102858790A制备的索非布韦形式1和形式6,以及参照CN104130302A 制备的索非布韦晶型Α样品适量，进行粒度和休止角的测定，测定结果如下表。
[0088] 表6索非布韦晶型粒度和流动性对比试验结果
[0089]
[0090] 实施例14 :长期稳定性试验
[0091] 取实施例1索非布韦α型结晶样品适量，置于药用低密度聚乙烯袋中，外包聚酯 /铝/聚乙烯复合膜袋，在温度25°C ±2°C、相对湿度为60% ±5%条件下放置12个月，分 别于第3、6、9、12个月末取样，比较外观后测试其它考察指标，结果与0月数据比较，试验结 果见表7。将12个月后的样品进行粉末X-射线衍射分析，观察与0月晶型是否一致，试验 结果见表8。
[0092] 表7 :索非布韦α型结晶样品长期稳定性试验结果
[0093]
[0094] 长期稳定性试验结果表明：本发明索非布韦α型结晶样品在温度25°C ±2°C、相 对湿度为60% ±5%条件下放置12个月，各项检测指标均无显著性变化，性质稳定。
[0095] 表8实施例1结晶样品放置12个月后粉末X-射线衍射特征峰数据（附图4)
[0096]
[0097] 对放置12个月后的结晶样品进行差示扫描量热法（DSC)测试，所得图谱吸热峰起 始温度为131. 03°C，结束温度134. 39°C，峰值132. 60°C (见附图6)。
[0098] 粉末X-射线衍射和DSC分析结果表明：本发明索非布韦α型结晶长期放置12个 月后的粉末X-射线衍射图谱及DSC吸热峰与0月图谱基本一致，表明本发明的索非布韦α 型结晶在长期放置条件放置12个月，稳定性良好。
[0099] 对比例：形式6长期稳定性试验
[0100] 取参照CN102858790A制备的索非布韦形式6样品适量，置于药用低密度聚乙烯袋 中，外包聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋，在温度25°C ±2°C、相对湿度为60% ±5%条件下放 置12个月，分别于第3、6、9、12个月末取样，比较外观后测试其它考察指标，结果与0月数 据比较，试验结果见表9。
[0101] 表9 :索非布韦形式6样品长期稳定性试验结果
[0102]
[0103]
[0104] 综上，本发明索非布韦α型结晶质量稳定、晶型稳定、无引湿性、流动性好，制备 方法简便且适合工业化，更适合于贮存和作为原料药使用，为索非布韦药物的制备提供了 一种新途径。
【主权项】
1. 一种索非布韦晶型，其特征在于，使用Cu-Κα辐射，以2 Θ角度（° )表示的粉末 X-射线衍射在以下位置有特征峰：8·4±0·2°、9·1±0·2°、16·9±0·2°、19·7±0·2°、 25·5±0·2° 〇2. 如权利要求1所述的索非布韦晶型，其特征在于，使用Cu-Κα辐射，以2 θ角度（° ) 表示的粉末X-射线衍射在以下位置有峰： (1) 8·4±0·2°、9·1±0·2°、14·0±0·2°、15·5±0·2°、16·9±0·2°、17·4±0·2°、 18·0±0·2°、19·7±0·2°、25·5±0·2° ;或 (2) 8·4±0·2°、9·1±0·2°、11·6±0·2°、14·0±0·2°、15·5±0·2°、15·9±0·2°、 16·3±0·2。、16·9±0·2。、17·4±0·2。、18·0±0·2。、19·7±0·2。、25·5±0·2。；或 (3) 8·4±0·2°、9·1±0·2°、11·6±0·2°、14·0±0·2°、15·5±0·2°、15·9±0·2°、 16·3±0·2 °、16·9±0·2 °、17·4±0·2 °、18·0±0·2 °、19·7±0·2 °、21·9±0·2 °、 23·3±0·2°、25·5±0·2° ;或 (4) 8·4±0·2°、9·1±0·2°、11·6±0·2°、12·1±0·2°、14·0±0·2°、14·9±0·2°、 15·5±0·2 °、15·9±0·2 °、16·3±0·2 °、16·9±0·2 °、17·4±0·2 °、18·0±0·2 °、 19·7±0·2°、21·9±0·2°、23·3±0·2°、25·5±0·2°、26·8±0·2°、28·4±0·2°。3. 如权利要求1所述的索非布韦晶型，其特征在于，使用Cu-K α辐射，其具有基本上如 附图1至4任一所示的粉末X-射线衍射图谱。4. 如权利要求1所述的索非布韦晶型，其特征在于，其差示扫描量热测定在131~ 136°C有峰。5. -种权利要求1所述的索非布韦晶型的制备方法，包括如下步骤：将索非布韦粗品 溶解于CfC 3的低级醇中，再加入异丙醚，然后加热至50°C~回流温度下搅拌析晶1~2h， 再降温至20~30°C搅拌析晶2~6小时，分离，得权利要求1所述的索非布韦晶型。6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述低级醇选自乙醇或异丙醇。7. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述低级醇与索非布韦粗品的体积重 量比为0. 5~3:1，更优选为1~2:1。8. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述异丙醚与低级醇的体积比为8~ 15:1，更优选为10~13:1。9. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述加热温度为50~65°C。10. -种药物组合物，包含如权利要求1至4中任一项所述的索非布韦晶型及药学上可 接受的载体，任选地，所述药物组合物还可存在其它治疗组分；所述药物组合物剂型优选为 口服制剂，更优选为片剂。11. 权利要求1-4任一项所述的索非布韦晶型或权利要求10所述的药物组合物在制备 抗丙肝病毒感染药物中的应用。
【文档编号】A61P31/14GK105985394SQ201510088497
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月26日
【发明人】李志怀, 陈玉洁, 金凯, 底辉峰, 刘洋, 赫玉霞, 张丹丹, 刘春玲, 刘晓争, 马玉秀
【申请人】石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司