一种磺达肝癸钠杂质化合物及其制备方法和用图
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，提供一种磺达肝癸钠杂质化合物I及其制备方法，其由式III化合物还原氢化，然后与SO3反应，产物通过制备色谱纯化，收集RRT＝1.50杂质峰的物质，过D254树脂脱盐即得。该化合物在磺达肝癸钠粗品中含量较大，是磺达肝癸钠原料质量研究有必要使用的杂质对照品。
【专利说明】
一种磺达肝癸钠杂质化合物及其制备方法和用途
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种磺达肝癸钠杂质化合物及其制备方法和在磺 达肝癸钠质量研究中的应用。
【背景技术】
[0002] 横达肝癸钠注射液（Fondaparinux sodium Injection)系法国Sanofi公司研制 生产的第一个靶向的抗Xa因子抑制剂，是一种全合成的戊糖化合物。本品于2001年12月 13日获得EMEA批准，2002年初获美国FDA批准上市。其无血小板减少的副作用，临床应用 药品无需监测的优良品种抗凝血药。
[0003] 磺达肝癸钠是一个新型的高选择性Xa因子抑制剂，是纯化学合成的戊聚糖钠的 甲基衍生物，它的作用主要通过抗凝血酶（AT III)对Xa的特殊抑制而发挥疗效。磺达肝癸 钠含5个糖单位，它的硫酸盐基团能与AT III牢固且专一的结合（其解离常数为50nM)，是凝 血过程的主要内源性调节物。磺达肝癸钠注射液具有生物利用度高、起效快、半衰期长、不 良反应少等特点，临床应用更简便。对预防术后静脉血栓形成更有效、更安全。治疗急性冠 脉综合征的疗效至少与低分子肝素等同。随着肝素的产量的减少，肝素、低分子肝素的价格 在不断地上升，化学合成磺达肝癸钠在整个抗凝领域的份额必将不断扩大。
[0004] 常用的磺达肝癸钠合成方法包括如下步骤：
[0005]
[0006] 由于磺达肝癸钠化合物结构复杂，在合成反应过程中会有多种杂质生成，具体哪 些杂质会实际影响产品质量难以预测，有必要进行全面研究和严格的质量控制。
【发明内容】
[0007] 本发明一方面的在于，提供一种磺达肝癸钠杂质化合物，发明人经过研究发现，磺 达肝癸钠的原料成品中会出现该杂质化合物，其相对保留时间RRT在约1. 50的位置。
[0008] 发明人研究确证发现，所述杂质化合物的结构如式I所示：
[0009]
[0010] 为了对该杂质化合物I进行定性和定量的研究，以严格稳定地控制磺达肝癸钠原 料的质量，有必要提供该杂质化合物I纯品作为杂质对照品。
[0011] 本发明的另一方面在于，提供所述磺达肝癸钠杂质化合物I的制备方法，由式III 化合物还原氢化，然后与S03反应，产物通过制备色谱纯化，收集RRT = 1. 50杂质峰的物质， 过树脂脱盐即得化合物I。
[0012]
[0013] 所述树脂优选为D254树脂。
[0014] 所述制备色谱纯化方法与磺达肝癸钠及杂质化合物I的检测方法相同，HPLC条件 如下：色谱柱：Dionex CarboPac PA 1色谱柱4X250mm适用
[0015] 柱温：25 Γ
[0016] 流动相A :水
[0017] 流动相B : 11. 69 %氯化钠溶液
[0018] 流速：1.0ml/min
[0019] 检测波长：210nm
[0020] 洗脱梯度：
[0021]
[0022] 本发明的再一方面在于，提供所述磺达肝癸钠杂质化合物在磺达肝癸钠质量研究 中的应用，其作为磺达肝癸钠质量研究的对照品。
[0023] 本发明提供了一种新的磺达肝癸钠化合物及其制备方法，该化合物在磺达肝癸钠 粗品中含量较大，是磺达肝癸钠原料质量控制中必须要研究的。
【具体实施方式】
[0024] 为了使本领域技术人员可以更好地理解本发明，以下通过具体实施例对本发明技 术方案进行进一步说明。需要理解的是，下述实施例只为更好地说明本发明而给出，并不是 对本
【发明内容】
的限制。
[0025] 实施例1 :式II化合物的制备
[0026] 将式III化合物（5g)溶于Me0H/H20 (25mL/25mL)中，将此溶液加入氢化爸，加入 10g Pd/C，充入0. 4mPd的H2，在温度35~40°C下氢化12h后，停止反应。反应液过滤，滤 液真空浓缩，得式II化合物（3g)。
[0027] 实施例2 :式I化合物的制备
[0028] 式11化合物（38)溶于3〇1^的纯水中，10%的氢氧化钠调节1^9.0左右，加入3 8 的三氧化硫吡啶，PH控制在8-10。加完后，25°C加氮气搅拌过夜。反应液加甲醇，静止后过 滤得固体9. 4g (包含式I化合物）。
[0029] 将上述固体通过制备色谱纯化，制备方法同磺达肝癸钠的分析检测方法，收集RRT =1. 50杂质峰物质。
[0030] 合并收集液，过D254树脂除氯化钠后，将收集液冷冻干燥，得式I化合物210mg，纯 度99. 2%。结构检测数据如下：
[0033]
[0034] 参考例1 :磺达肝癸钠粗品制备方法
[0035] 将式III化合物（5g)溶于Me0H/H20 (25mL/25mL)中，将此溶液加入氢化爸，加入 10g Pd/C，充入0. 71^(1的!12，在温度35~40°C下氢化48h后，停止反应。反应液过滤，滤 液真空浓缩，得中间体1 (3g)。
[0036] 中间体1(38)溶于3〇1^的纯水中，10%的氢氧化钠调节1^9.0左右，加入38的三 氧化硫吡啶，PH控制在8-10。加完后，25°C加氮气搅拌过夜。反应液加甲醇，静止后过滤得 磺达肝癸钠粗品10. lg。
[0037] 所得产品液相检测结果如下：
[0038] 〈峰表〉
[0039] 检测器 A 210nm
[0040]
[0041] 其中保留时间为27. 776min的杂质即为式I化合物。
【主权项】
1. 一种横达肝癸钢杂质化合物，在HPLC检测中，其相对于横达肝癸钢的RRT为I. 50。2. 如权利要求1所述的化合物，结构如下式I所示：3. 权利要求2所述化合物的制备方法，由式III化合物还原氨化，然后与SO 3反应，产 物通过制备色谱纯化，收集RRT = 1. 50杂质峰的物质，过树脂脱盐即得，4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述树脂为D254树脂。5. 权利要求1或2所述的化合物在横达肝癸钢质量研究中的用途。6. 如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述化合物作为横达肝癸钢质量研究中的 杂质对照品。
【文档编号】C07H15/04GK105985387SQ201510056230
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月4日
【发明人】张健, 王润卿
【申请人】苏州朗科生物技术有限公司