一种医药中间体噁唑类化合物的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种可用作医药中间体的下式(III)所示的噁唑类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，于有机溶剂中，在催化剂、有机配体、氧化剂和助剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物进行反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H、C1?C6烷基、C1?C6烷氧基或卤素；X为卤素。所述方法通过合适的底物选择，以及通过催化剂、有机配体、氧化剂、助剂和有机溶剂的综合协同，从而成功实现了噁唑类化合物的高收率制备，且反应速度快、工艺简单，极具工业应用潜力，市场前景十分广阔。
【专利说明】
一种医药中间体噁唑类化合物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种杂环类化合物的合成方法，更尤其涉及一种硝基苯取代的噁唑类 化合物的合成方法，属于有机化学合成尤其是医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 噁唑类结构是药物活性分子中十分常见的结构单元，其对于多种药物的制备来说 非常重要。因此，开发新型有效的噁唑类化合物的合成方法称为人们所关注的重点问题之 〇
[0003] 合成芳基取代的噁唑类化合物的传统方法是过渡金属催化的交叉偶联反应，其通 常使用芳基卤与有机金属试剂为反应物，其原子经济性不够高。
[0004] 近年来，科研工作者还提出了通过脱羧偶联制备噁唑类化合物的方法。例如：
[0005] Tan Ze等（"Pd-Catalyzed Decarboxylative Arylation of Thiazole, Benzoxazole,and Polyfluorobenzene with Substituted Benzoic Acid s"，Organic Letters，2010，12，1564-1567)报道了一种钯催化的苯并噁唑的脱羧芳基化反应方法，其反 应式如下：
[0006]
[0007] 然[ΤΠ ，现有的达竺力'/太仕仕广籾Η乂竿个妙从(ΤΠ 逭肷籾科不ll用率不够高，这些 问题的存在使得方法在实际应用的过程中不符合经济效益。
[0008] 有鉴于此，本发明提供了一种噁唑类化合物的合成方法，该种方法采用结构简单 的反应底物和独特的综合反应体系，从而可以高产率得到目的产物，从而极具工业应用潜 力，市场前景十分广阔。
【发明内容】
[0009] 为了克服上述所指出的诸多缺陷和寻求合成噁唑类化合物的新型方法，本发明人 进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0010] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作医药中间体的下式（III)所 示的噁唑类化合物的合成方法，所述方法包括:在氮气氛围下，于有机溶剂中，在催化剂、有 机配体、氧化剂和助剂的存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物进行反应，反应结束后 经后处理，从而得到所述式（III)化合物，
[0011]
[0012 ] 其中，Ri、他各自独立地选自Η、&-C6烷基、&-C6烷氧基或卤素；
[0013] 父为卤素。
[0014] 在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0015] 在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的Q-C6 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0016] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为三苯基膦氯化铂、顺-双（吡啶）氯化 铂、二氯二氨合铂(Pt(NH3) 2Cl2)或顺-二氯双(三苯基膦)铂(CAS: 15604-36-1)中的任意一 种，最优选为顺-二氯双(三苯基膦)铂。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为下式L1-L3中的任意一种，
[0019]
[0020] 所述有机配体最优选为L1 (其中t-Bu为叔丁基、MeO为甲氧基和Me为甲基）。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢(TBHP)、过氧化二叔 丁基(DTBP)、过硫酸钾、双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA) 2)或二乙酸碘苯(PhI(0Ac)2)中的任意 一种，最优选为双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA) 2)。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为对甲苯磺酸、三氟甲磺酸或对硝基苯磺 酸，优选为对甲苯磺酸或对硝基苯磺酸，最优选为对硝基苯磺酸。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为质量比5:1的N，N_二甲基甲酰胺 (DMF)与1 -乙基乙基醚-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物。
[0024]其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0025]其中，可将1质量份的1-乙基乙基醚-3-甲基咪唑四氟硼酸盐加入到5质量份的DMF 中，然后充分搅拌完全，便可得到所述有机溶剂。
[0026]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为1: 0· 5-0.8,例如可为1:0.5、1:0.6、1:0.7或1:0.8。
[0027]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.03-0 · 06，例如可为1:0 · 03、1:0 · 04、1:0 · 05或 1:0 · 06。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与有机配体的摩尔比为1:0. ΙΟ. 2, 例如可为 1:0.1 、1:0.15 或 1:0.2。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1 -1.5，例 如可为 1:1、1:1.2、1:1.4或1:1.5。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.06-0.1，例 如可为 1:0.06、1:0.08或 1:0.1。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为80-100 °C，例如可为80 °C、90 °C或100 °C。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，反应时间并没有特别的限定，通常可为8-12小时，例 如可为8小时、10小时或12小时。
[0033] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理如下:反应结束后，将反应体系 冷却至室温，并调节其pH值至中性，然后用饱和食盐水充分洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3 次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮 和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到所述式(III)化合物。
[0034] 综上所述，本发明提供了一种可用作医药中间体的噁唑类化合物的合成方法，所 述方法通过合适的底物选择，以及通过催化剂、有机配体、氧化剂、助剂和有机溶剂的综合 协同，从而成功实现了噁唑类化合物的高收率制备，且反应速度快、工艺简单，极具工业应 用潜力，市场前景十分广阔。
【具体实施方式】
[0035] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0036] 实施例1
[0037]
[0038] 室温下，向适量有机溶剂(为质量比5:1的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与1-乙基乙基 醚-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物）中，加入1 OOmmo 1上式（I)化合物、50mmo 1上式（II)化 合物、6mmo 1催化剂顺-二氯双(三苯基膦)钼、1 Ommo 1有机配体LI、150mmo 1氧化剂双(三氟乙 酸)碘苯和6mmol助剂对硝基苯磺酸，然后通入氮气吹扫，直至反应氛围为氮气环境，并搅拌 升温至80°C，在该温度下搅拌反应12小时；
[0039] 反应结束后，将反应体系冷却至室温，并调节其pH值至中性，然后用饱和食盐水充 分洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物 过硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到上式（III)化合 物，产率为95.8%。
[0040] 咕 NMR(CDC13,400MHz) :S8.04(d，J = 8 ·8Ηζ，1Η)，7.91((1, J= 1.6Hz，1H)，7.87((1, J =8 · 4Hz，1H)，7 · 81 (m，1H)，7 · 58(m，1H)，7 · 31 (m，2H)。
[0041 ] 实施例2
[0042]
[0043] 室温下，向适量有机溶剂(为质量比5:1的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与1-乙基乙基 醚-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物）中，加入1 OOmmo 1上式（I)化合物、80mmo 1上式（II)化 合物、3mmol催化剂顺-二氯双(三苯基膦)钼、20mmol有机配体1^1、10〇1111]1〇1氧化剂双(三氟乙 酸)碘苯和lOmmol助剂对硝基苯磺酸，然后通入氮气吹扫，直至反应氛围为氮气环境，并搅 拌升温至l〇〇°C，在该温度下搅拌反应8小时；
[0044] 反应结束后，将反应体系冷却至室温，并调节其pH值至中性，然后用饱和食盐水充 分洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物 过硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到上式（III)化合 物，产率为95.5%。
[0045] ΧΗ NMR(CDCl3,400MHz)：58.06(d,J = 4.4Hz,lH) ,7.75(m,lH),7.51(m,lH) ,7.34 (m,3H),7.18(dd ,J = 8.8,2.8Hz,lH),3.91(s,3H)〇
[0046] 实施例3
[0047]
[0048] 室温下，向适量有机溶剂(为质量比5:1的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与1-乙基乙基 醚-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、65mmol上式（II)化 合物、4.5mmol催化剂顺-二氯双(三苯基膦)铂、15mmol有机配体Ll、125mmol氧化剂双(三氟 乙酸)碘苯和8mmol助剂对硝基苯磺酸，然后通入氮气吹扫，直至反应氛围为氮气环境，并搅 拌升温至90°C，在该温度下搅拌反应10小时；
[0049] 反应结束后，将反应体系冷却至室温，并调节其pH值至中性，然后用饱和食盐水充 分洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物 过硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到上式（III)化合 物，产率为95.4%。
[0050] ΧΗ NMR(CDC13,400MHz) ：δ8.12(dd,J = 7.2,1.6Hz,lH) ,7.87(dd,J = 8.0,1.2Hz, 1H) ,7.67(m,2H),7.58(d,J = 0.8Hz,lH),7.42(d,J = 8.4Hz,lH),7.18(dd,J = 8.8,1.2Hz, lH),2.47(s,3H)〇
[0051 ] 实施例4
[0052]
1234 室温下，向适量有机溶剂(为质量比5:1的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与1-乙基乙基 2 醚-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物）中，加入1 OOmmo 1上式（I)化合物、70mmo 1上式（II)化 3 合物、4mmo 1催化剂顺-二氯双(三苯基膦)钼、12mmo 1有机配体LI、140mmo 1氧化剂双(三氟乙 4 酸)碘苯和7mmol助剂对硝基苯磺酸，然后通入氮气吹扫，直至反应氛围为氮气环境，并搅拌 升温至85°C，在该温度下搅拌反应11小时；
[0054] 反应结束后，将反应体系冷却至室温，并调节其pH值至中性，然后用饱和食盐水充 分洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物 过硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到上式（III)化合 物，产率为96.1%。
[0055] ΧΗ NMR(d6-DMS0,400MHz)：58.14(m,2H),7.98(d,J=1.6Hz,lH),7.90(m,2H),7.85 (d ,J = 7.8Hz,lH),7.49(dd ,J = 8.4,2.0Hz,lH)〇
[0056] 实施例5-16
[0057] 实施例5-8:除将催化剂顺-二氯双(三苯基膦）铂替换为三苯基膦氯化铂外，其它 操作均不变，从而重复实施了实施例1-4,顺次得到实施例5-8。
[0058] 实施例9-12:除将催化剂顺-二氯双(三苯基膦)钼替换为顺-双(吡啶)氯化铂外， 其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4,顺次得到实施例9-12。
[0059] 实施例13-16:除将催化剂顺-二氯双(三苯基膦)铂替换为二氯二氨合铂(Pt(NH3) 2C12)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4,顺次得到实施例13-16。
[0060] 结果见下表1。
[0061] 表 1
[0062]
[0063] 由此可见，在所有的催化剂中，顺-二氯双(三苯基膦)铂具有最好的效果，而其它 催化剂均导致产率有显著的降低，即便是非常类似的三苯基膦氯化铂，也有着明显的降低。
[0064] 实施例17-28
[0065] 实施例17-20:除将有机配体L1替换为L2外，其它操作均不变，从而重复实施了实 施例1-4，顺次得到实施例17-20。
[0066] 实施例21-24:除将有机配体L1替换为L3外，其它操作均不变，从而重复实施了实 施例1 -4，顺次得到实施例21 -24。
[0067]实施例25-28:除将有机配体予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施 例1-4，顺次得到实施例25-28。
[0068] 结果见下表2。
[0069] 表2
[0070]
由此可见，有机配体L1的效果要显著优于L2和L3,而当不使用任何有机配体时，产 率降低更为显著。还可以看出，即便是L3与效果最好的L1在结构上的差别仅仅在于将叔丁 基替换为甲基，但如此的微小差别便可导致产物的显著降低，证明了有机配体对结果有着 不可预测的影响。
[0072]实施例29-44
[0073]实施例29-32:除将氧化剂双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)替换为叔丁基过氧化氢 (TBHP)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
[0074]实施例33-36:除将氧化剂双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)替换为过氧化二叔丁基 (DTBP)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4,顺次得到实施例33-36。
[0075] 实施例37-40:除将氧化剂双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)替换为过硫酸钾外，其 它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4,顺次得到实施例37-40。
[0076] 实施例41-44:除将氧化剂双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)替换为二乙酸碘苯(Phi (0Ac)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4,顺次得到实施例41-44。
[0077]结果见下表3。
[0078] 表 3
[0079]
[0080]由此可见，在所有的氧化剂中，PhI(TFA)2具有最好的效果，即便是非常类似的Phi (0Ac)2,其效果也降低显著。
[0081 ]实施例45-56
[0082]实施例45-48:除将助剂对硝基苯磺酸替换为对甲苯磺酸外，其它操作均不变，从 而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
[0083]实施例49-52:除将助剂对硝基苯磺酸替换为三氟甲磺酸外，其它操作均不变，从 而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
[0084]实施例53-56:除将助剂对硝基苯磺酸予以省略外，其它操作均不变，从而重复实 施了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。
[0085] 结果见下表4。
[0086] 表 4
[0087]
[0088] 由此可见，对甲苯磺酸或对硝基苯磺酸有着较好的效果，而对硝基苯磺酸则有着 最好的技术效果，而三氟甲磺酸则有着显著的产率降低，甚至与不使用任何助剂时的效果 相差不多，这证明三氟甲磺酸并未起到任何的正面改善效果，只有对甲苯磺酸或对硝基苯 磺酸才能起到改善作用。
[0089] 实施例57-60
[0090] 除仅仅使用单一溶剂DMF外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4,顺次得 到实施例57-60,发现产物产率为91.8-92.6%，比实施例1-4有明显降低。这证明当使用本 发明的复合溶剂时，可以取得最好的技术效果。
[0091] 综上所述，本发明提供了一种可用作医药中间体的噁唑类化合物的合成方法，所 述方法通过合适的底物选择，以及通过催化剂、有机配体、氧化剂、助剂和有机溶剂的综合 协同，从而成功实现了噁唑类化合物的高收率制备，且反应速度快、工艺简单，极具工业应 用潜力，市场前景十分广阔。
[0092] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保 护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式（III)所示的嗯挫类化合物的合成方法，所述方法包括:在氮气氛围下，于 有机溶剂中，在催化剂、有机配体、氧化剂和助剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合 物进行反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式（III)化合物，其中，Ri、R2各自独立地选自H、打-Cs烷基、&-C6烷氧基或面素； X为面素。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述催化剂为=苯基麟氯化销、顺-双 川比晚)氯化销、二氯二氨合销(Pt(NH3)2Cl2)或顺-二氯双(S苯基麟)销中的任意一种，最优 选为顺-二氯双(=苯基麟)销。3. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述有机配体为下式L1-L3中的任意 一种，所述有机配体最优选为Ll。4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于:所述氧化剂为叔下基过氧化氨 (TBHP)、过氧化二叔下基(DTBP)、过硫酸钟、双(S氣乙酸)舰苯(PhI(TFA)2)或二乙酸舰苯 (化I(0Ac)2)中的任意一种，最优选为双(S氣乙酸)舰苯(陆I(TFA)2)。5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于:所述助剂为对甲苯横酸、=氣 甲横酸或对硝基苯横酸，优选为对甲苯横酸或对硝基苯横酸，最优选为对硝基苯横酸。6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与式（II)化 合物的摩尔比为1:0.5-0.8。7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与催化剂的 摩尔比为1:0.03-0.06。8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与有机配体 的摩尔比为1:0.1-0.2。9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与氧化剂的 摩尔比为1:1-1.5。10. 如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与助剂的摩 尔比为 1:0.06-0.1。
【文档编号】C07D263/57GK105906578SQ201610541462
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年7月11日
【发明人】不公告发明人
【申请人】龚小倩