一种替吡嘧啶中间体的制备方法
【专利摘要】本发明提供一种替吡嘧啶中间体的制备方法,即6-(氯甲基)-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮的制备方法，以6-甲基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮为起始原料，在化合物5位进行碘取代后进行6位上的还原、氯化等反应，得到目标产物。本发明工艺稳定，收率较高，成本较低，适合工业化生产。
【专利说明】
一种替吡嘧啶中间体的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种替吡嘧啶中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 式I化合物5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基）甲基-2,4-(1Η，3Η)_嘧啶二酮，通用 名替啦啼啶（Tipiracil)，是一种胸苷磷酸化酶抑制剂。替P比啼啶盐酸盐与曲氟尿苷 (Trifluridine)组成的复方制剂由日本企业大鹏药业(TaihoPharma)研究开发，已被日本 厚生劳动省和美国FDA批准用于治疗难治性转移性结直肠癌，商品名为Lonsurf，用于治疗 其他各种实体瘤如胃癌的应用已在进行临床研究。
[0003]
[0004] 替吡嘧啶的化合物PCT专利申请W09630346由大鹏药业于1996年提出，目前该化合 物唯一有文献公开报道的合成路线即载于该族专利。根据美国专利文档US5744475,该合成 路线为：
[0005]
[0006] 可见化合物IV，即6-(氯甲基)-2,4-(1Η，3Η)_嘧啶二酮，是替吡嘧啶合成路线中的 关键中间体/起始物料。有关化合物IV的合成，目前公开报道的合成路线见于文献 (Nucleosides，NucleotidesandNucleicAcids，2005，24(5-7):367-373):
[0007]
[0008] 上述合成路线中，化合物V和化合物IV在大多数有机溶剂中溶解性均很差，导致产 物提纯不便，后处理过程复杂，导致总体收率仅为18%，进而造成合成制备成本高昂，在进 行工业放大生产时尤其突出。
【发明内容】
[0009]本发明目的是寻找建立一条收率较高、成本较低、适宜工业化生产的6_(氯甲基)_ 2,4-(1Η，3Η)_嘧啶二酮(化合物IV)合成路线。
[0010]本发明的技术方案如下：
[0011] 步骤1:以化合物￥11(6-甲基-2,4-(1!1，3!1)-嘧啶二酮)为起始原料，化合物￥11在 有机溶剂A中加入氧化剂，在合适温度下反应得到化合物VI;
[0012] 步骤2:化合物VI在有机溶剂B中加入碘化试剂，在合适温度下反应得到化合物 VI、
[0013] 步骤3:化合物VI'在有机溶剂C中加入还原剂，在合适温度下反应得到得化合物 Ψ ;
[0014] 步骤4:化合物，在有机溶剂D中加入氯化试剂，在合适温度下反应得化合物IV ;
[0015] 步骤5:化合物IV在有机溶剂E中加入还原剂，在合适温度下反应得化合物IV。
[0016] 所述制备方法的反应路线如下所示：
[0017]
[0018]本发明的创造性在于：
[0019] 1、本发明公开的合成路线中，化合物VII在通过氧化反应得到化合物VI后，首先在 5位进行碘代反应得到化合物VI、然后再进行6位醛基的还原和氯代，此路线中间体化合物 疒和化合物IV的溶解性显著高于原路线中的化合物V和化合物IV，简化了操作、提高了收 率。
[0020] 2、尽管反应步骤有增加，但从6-甲基-2，4-( 1H，3H)-嘧啶二酮即化合物VII出发制 备目标化合物IV的总收率达到了 33%，接近文献报道的原合成路线收率18%的两倍。
[0021] 3、本发明公开的合成路线工艺稳定，目标产物质量提升明显，生产成本显著降低， 适合于工业生产。
【具体实施方式】
[0022]以下将结合实施例来具体说明本发明，但本发明的内容并非局限于具体实施例， 凡基于本发明所述的技术均属于本发明的组成部分。
[0023] 本发明中，室温默认为25°C。
[0024] 本发明中，未对转速进行明确限定的搅拌均为常规的搅拌方式，转速为100~300 转每分钟。
[0025] 本发明所用原料均为市售工业级产品。
[0026] 步骤 1:
[0027]
[0028] 实施例1:
[0029] 室温下，将1000mL冰乙酸及150g二氧化硒先后加入到三口瓶中，于搅拌下将125g 化合物VII加入到三口瓶中，之后控温至115°C回流反应5h。反应完毕后抽滤，将滤饼加入 400mL纯化水，于95°C下回流打衆lh，抽滤后浓缩至干燥，再次向其中加入400mL纯化水，室 温下打浆lh后抽滤，滤饼依次用纯化水和无水乙醇洗涤，鼓风干燥后得淡黄色固体(化合物 乂1)9(^，收率68%。
[0030] 步骤 2:
[0031]
[0032] 实施例2:
[0033] 在室温环境下，将80g化合物VI和500mL冰乙酸先后加入到三口瓶中，缓速加入碘 化钾/碘酸钾(摩尔比5:1) 358g，温和搅拌反应4h。反应完毕后抽滤，滤饼依次用纯化水和乙 醚洗涤至少3次，鼓风干燥后得黄色固体132g，即化合物VF，收率87%。
[0034] 步骤 3:
[0035]
[0036] 实施例3:
[0037] 在室温环境下，将1000mL乙醇和100g化合物W先后加入到三口瓶中，以低温水浴 控温在5~10°C范围内，将50g硼氢化钠匀速加入到三口瓶中，lh缓慢升温至室温后继续反 应2h。反应完成后，向反应混合物中滴加盐酸，调节pH至2左右后减压蒸馏去除溶剂。在溶剂 去除完毕后，加入适量纯化水搅拌打浆lh后抽滤，滤饼依次用纯化水、乙醚洗涤，鼓风干燥 后得黄白色固体84g，即化合物，，收率84 %。
[0038]步骤 4:
[0039]
[0040] 实施例4:
[00411 在室温环境下，将600mL四氢呋喃和60g化合物疒先后加入到三口瓶中，在搅拌下 先后将14g吡啶和350g氯化亚砜匀速滴加到反应液中。在氯化亚砜加入完毕后水浴加热到 65~70°C回流反应4h，待反应物冷却至室温后抽滤，滤饼用四氢呋喃搅拌打浆lh，再次过滤 后将滤饼鼓风干燥，得黄色固体53.9g，即化合物IV，收率84 %。
[0042] 步骤 5:
[0043]
[0044] 实施例5:
[0045]在室温环境下，将500mL四氢呋喃和50g化合物IV先后加入到三口瓶中，充分搅拌 后用氮气置换3次，使用乙醇液氮浴控温在-80~-75°C范围内，在确保气密的条件下缓速加 入80mL正丁基锂正己烷溶液(2.5M)，保持温度搅拌反应2h，之后逐渐升至室温反应lh。使用 适量饱和氯化铵溶液淬灭反应，再使用甲基叔丁基醚进行萃取，使用纯化水反复洗涤后再 以无水乙醇洗涤，鼓风干燥后得黄白色固体21.8g，即化合物IV，收率78 %。
【主权项】
1. 一种6-(氯甲基)-2，4-(IH，3H)-嘧啶二酮的制备方法，包括以下步骤： 1) 以6-甲基-2,4-(1Η，3Η)_嘧啶二酮为起始原料，在有机溶剂A中加入氧化剂，在合适 温度下反应得到化合物VI; 2) 化合物VI在有机溶剂B中加入碘化试剂，在合适温度下反应得到化合物VI7 ; 3) 化合物W在有机溶剂C中加入还原剂，在合适温度下反应得到得化合物疒； 4) 化合物y在有机溶剂D中加入氯化试剂，在合适温度下反应得化合物IV ; 5) 化合物IV7在有机溶剂E中加入还原剂，在合适温度下反应得到目标产物。2. 根据权利要求1所述的6-(氯甲基）-2,4-(1扎3田-嘧啶二酮的制备方法，其特征在 于，所述有机溶剂A选自四甲基乙二胺、丙酮、冰乙酸、1，4-二氧六环，更优选冰乙酸;所述有 机溶剂B选自甲醇、乙醇、冰乙酸、异丙醇，更优选冰乙酸;所述有机溶剂C选自甲醇、乙醇、异 丙醇，更优选乙醇;所述有机溶剂D选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯，更优选四氢呋喃;所述有 机溶剂E选自乙醇、乙醚、四氢呋喃，更优选四氢呋喃。3. 根据权利要求1所述的6-(氯甲基）-2,4-(1扎3田-嘧啶二酮的制备方法，其特征在 于，步骤1中的氧化剂选自二氧化硒;更优选的，二氧化硒与6-甲基-2,4-(1Η，3Η)_嘧啶二酮 的重量比为1:1~1.5:1。4. 根据权利要求1所述的6-(氯甲基）-2,4-(1扎3田-嘧啶二酮的制备方法，其特征在 于，步骤1所述合适温度范围为90~120°C，更优选115°C;步骤2所述合适的温度范围是15~ 40°C，更优选20~25°C;步骤3所述合适的温度范围是0~30°C，更优选5~15°C ;步骤4所述 合适的温度范围是55~80°C，更优选65~70°C;步骤5所述合适的温度范围是-85~-65°C， 更优选-80~_75°C。5. 根据权利要求1所述的6-(氯甲基）-2,4-(1扎3田-嘧啶二酮的制备方法，其特征在 于，步骤2中的碘化试剂选自碘化钾/碘酸钾(摩尔比5 :1);更优选的，所述碘化钾/碘酸钾 (以碘化钾计)与化合物VI的摩尔比为2:1~4:1，特别优选3:1。6. 根据权利要求1所述的6-(氯甲基）-2，4-(IH，3H)-嘧啶二酮的制备方法，其特征在 于，步骤3所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、正丁基锂，更优选硼氢化钠。7. 根据权利要求1所述的6-(氯甲基）-2,4-(1扎3田-嘧啶二酮的制备方法，其特征在 于，步骤4所述氯化试剂选自三氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜，更优选氯化亚砜。8. 根据权利要求1所述的6-(氯甲基）-2,4-(1扎3田-嘧啶二酮的制备方法，其特征在 于，步骤5所述还原剂选自正丁基锂、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂，更优选正丁基锂。
【文档编号】C07D239/54GK105906573SQ201510980016
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2015年12月23日
【发明人】袁金桥, 田文宇, 王玲, 刘芳洁
【申请人】嘉实（湖南）医药科技有限公司