一种盐酸决奈达隆代谢杂质的制备方法
【专利摘要】本发明涉及盐酸决奈达隆一个代谢杂质的制备方法：用对羟基苯甲酸甲酯与1,3-二溴丙烷为起始物料，经过对接，酰化等反应制备得到N-[2-丁基-3-{4-[3-(正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺。
【专利说明】一种盐酸决奈达隆代谢杂质的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及治疗心律失常药物盐酸决奈达隆的代谢杂质 去丁基决奈达隆合成方法。
【背景技术】
[0002] 决奈达隆（dronedarone)是法国赛诺菲-安万特公司开发的抗心律失常 药，2009年7月经FDA批准首次在美国上市，用于治疗心律失常。去丁基决奈达隆 (Debutyldronedarone)是决奈达隆在人体内代谢后的一个主要代谢产物，同时还是决奈达 隆在制备过程中产生的一个主要有关物质，在商品决奈达隆公开评估报告中去丁基决奈达 隆是唯一一个被指明的杂质，这就在研究药物决奈达隆中，它的合成有非常重要意义。 世界专利W02011/070380报道了步骤三中的化合物2-正丁基-3-[4-(3-溴-丙氧 基）-苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃的合成，它用二氯甲烷为溶剂，三氯化铁为催化剂 合成目标化合物，得到的是纯度约93%的颜色很深的油状物。本发明用四氯化锡为催化剂， 低温反应可 以得到固体结晶。
[0003] 《中国医药工业杂志》决奈达隆有关物质的合成报道了去丁基决奈达隆的合成，它 用了 2-正丁基-3-[4- (3-碘-丙氧基）-苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃与正丁胺在 乙腈反应15小时，柱层析得到目标产物，收率59%。
【发明内容】
[0004] 结合相关文献，我公司探索并开发出了一条去丁基决奈达隆合成方法。本发明用 2-正丁基-3- [4- (3-溴-丙氧基）-苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃与正丁胺在碘化钠 存在下在二氧六环中反应合成去丁基决奈达隆，收率80%。
[0005] 本发明的出发点是节约成本，操作简单，后处理简单，反应时间短，收率高，副产物 少，可以得到纯度很高的目标化合物，具体路线见下式：
【权利要求】
1. 一种制备盐酸决奈达隆代谢杂质的合成方法，其特征在于使用对羟基苯甲酸甲酯与 1，3-二溴丙烷等为起始物料，经过对接、酰化、对接、对接等四步反应制备得到盐酸决奈达 隆代谢杂质，该杂质的化学名称为N-[2-丁基-3-{4-[3-(正丁基氨基）丙氧基]苯甲酰 基M-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺。
2. 根据权利要求1的方法，制备盐酸决奈达隆代谢杂质的四步反应为：步骤一：以对 羟基苯甲酸甲酯为原料，在一定的条件下制备得到4-(3-溴-丙氧基）-苯甲酸；步骤二 ： 以4- (3-溴-丙氧基）-苯甲酸为原料，用氯化亚砜或草酰氯反应制备得到4- (3-溴-丙氧 基）_苯甲酰氯；步骤三：以2-正丁基-5-甲磺酰胺基苯并呋喃为原料，在惰性溶剂中，在催 化剂下与4- (3-溴-丙氧基）-苯甲酰氯反应得到2-正丁基-3-[4- (3-溴-丙氧基）-苯 甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃；步骤四：在催化剂作用下将2-正丁基-3-[4-(3-溴-丙 氧基）-苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃与正丁胺对接，在一定溶剂和温度下反应制备 N-[2-丁基-3-{4-[3-(正丁基氨基）丙氧基]苯甲酰基}-1_苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺。
3. 根据权利要求1、2的方法，步骤一中的一定条件指的是反应溶剂为四氢呋喃、二氧 六环、乙腈、丙酮或丁酮；4-(3-溴-丙氧基）-苯甲酸甲酯的水解试剂为浓盐酸、30%-50%硫 酸水溶液，反应温度为l〇〇°C _130°C。
4. 根据权利要求1、2的方法，步骤二中酰化试剂为用氯化亚砜、草酰氯；反应温度 20°C -78°C，反应时间2-8小时。
5. 根据权利要求1、2的方法，步骤三中的惰性溶剂指的是二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯； 催化剂包括三氯化铝、三氯化铁、四氯化锡；反应温度-l〇°C -60°C。
6. 根据权利要求1、2的方法，步骤四中的反应溶剂包括四氢呋喃、乙腈、二氧六环；催 化剂包括碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵；反应温度40°C -KKTC。
【文档编号】C07D307/80GK104151276SQ201410297933
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年6月30日 优先权日:2014年6月30日
【发明者】张建川, 王进敏, 赵国磊, 马苏峰 申请人:北京万全德众医药生物技术有限公司