N-(咪唑并嘧啶-7-基)-杂芳基酰胺衍生物及其作为pde10a抑制剂的用途的制作方法

专利名称：N-(咪唑并嘧啶-7-基)-杂芳基酰胺衍生物及其作为pde10a抑制剂的用途的制作方法
N-(咪唑并嘧啶-7-基)-杂芳基酰胺衍生物及其作为PDE10A抑制剂的用途本发明涉及新型的式(I)的咪唑并嘧啶衍生物
权利要求
1.一种式(I)的化合物 其中R1是苯基或噻吩基，其中所述苯基和所述噻吩基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组轻基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基低级烷基、-OC(O)-低级烷基、-0CH2C(0)_低级烷氧基和苯基；R2是具有1-3个独立地选自N和O中的杂原子的5-或6-元单环杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组 \ 齒素、轻基、硝基、低级烧基、低级稀基、低级烧氧基、低级烧氧基_C (O)-、低 级羟烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基-c(0)-、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和任选地被杂芳基取代的氨基，其中R2的两个取代基与它们连接的所述杂芳基一起可以形成9-或10-元双环； R3和R3’独立地是氧、低级烧基、低级轻烧基、低级氛基烧基、低级齒代烧基、低级烧氧基低级烷基、环烷基、氰基环烷基、杂环基或芳基，其中所述低级烷基任选地被低级齒代烷氧基、环烷基、芳基或杂芳基取代，其中所述杂芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组卤素、硝基、氰基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基和环烷基，并且其中所述杂环基任选地被低级烷基取代，或 R3和R3’与它们所连接的氮原子一起形成杂环基、2，5-二氢-IH-吡咯、2-甲基-2，4，5,6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑或2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚烷，其中所述杂环基任选地被1-3个卤素、羟基、氧代、低级烷基或杂芳基取代； R8是氢!、低级烧基、低级烧氧基或低级烧氧基低级烧基； 或其药用盐。
2.一种式(I’ )的化合物 其中 R1是苯基或噻吩基，其中所述苯基和所述噻吩基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组滷素、低级烷基、低级烷氧基、低级齒代烷基、低级卤代烧氧基和低级烧氧基低级烧基；R2是具有1-3个独立地选自N和O中的杂原子的5-或6-元单环杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组
3.根据权利要求I所述的化合物或其药用盐，其中R1选自由下列各项组成的组 其中
4.根据权利要求I和3中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R8是氢或低级烷氧基低级焼基。
5.根据权利要求1、3和4中任一项所述的化合物或其药用盐，具有式(Ia)
6.根据权利要求5所述的化合物，选自由下列各项组成的组 . 5_(氮杂环丁烷-I-羰基)-1Η-[1，2，3]三唑-4-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)_酰胺， 1H-[1，2，3]三唑-4，5-二甲酸5-(乙基-甲基-酰胺)4-[ (2-苯基-咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)-酰胺]， 4-(氮杂环丁烷-I-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)_酰胺， 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)_酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4- 二甲酸4-甲基酰胺3-[ (2-苯基-咪唑并[1，2_a]嘧啶-7-基)_酰胺]， 2-甲基-2H-吡唑-3，4- 二甲酸3- {[2- (3-氯-苯基)-咪唑并[I，2_a]嘧啶_7_基]-酰胺H-甲基酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4- 二甲酸3- {[2- (4-氟-苯基)-咪唑并[I，2_a]嘧啶_7_基]-酰胺H-甲基酰胺， 4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-I-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4- 二甲酸4-[ (2-羟基-乙基)-酰胺]3_[ (2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]， 4-(3-羟基-氮杂环丁烷-I-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺， 4-(I，I-二氧代-I λ 6-硫代吗啉-4-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[I，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4- 二甲酸4- [ (3-羟基-丙基)-酰胺]3- [ (2-苯基-咪唑并[I，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-甲氧基-丙基)_酰胺]3-[ (2-苯基-咪唑并[I, 2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]， 2-甲基-2H-吡唑-3，4- 二甲酸3-[ (2-苯基-咪唑并[1，2_a]嘧啶_7_基)-酰胺]4-[(四氢-呋喃-3-基)_酰胺]，2-甲基-2H-吡唑-3,4- 二甲酸4-[ (2-羟基_1_甲基-乙基)-酰胺]3_[ (2-苯基-咪唑并[I，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]， 2-甲基-2H-吡唑-3，4- 二甲酸4- [ (2-羟基-丙基)-酰胺]3- [ (2-苯基-咪唑并[I，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]， 4-(氮杂环丁烷-I-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)_酰胺]3-[ (2-苯基-咪唑并[I, 2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二乙基酰胺3-[(2_苯基-咪唑并[l，2_a]嘧唳-T-基)-酰胺]， 2-甲基-4-(吡咯烷-I-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)_酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)-酰胺]， 2-甲基-2H-吡唑-3，4- 二甲酸4-乙基酰胺3-[ (2-苯基-咪唑并[1，2_a]嘧啶-7-基)_酰胺]， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-环丙基酰胺3-[(2_苯基-咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)_酰胺]， 2-甲基-4-(哌啶-I-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)_酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[I，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(异丙基-甲基-酰胺)3-[ (2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-酰胺]3-[ (2-苯基-咪唑并[I，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(甲基-丙基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)-酰胺]， 2-甲基-2H-吡唑-3，4- 二甲酸3- [ (2-苯基-咪唑并[I，2-a]嘧啶_7_基)-酰胺]4-丙基酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4- 二甲酸4-环丙基甲基-酰胺3-[ (2-苯基-咪唑并[1，2_a]嘧啶-7-基)-酰胺]， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-环丁基酰胺3-[(2_苯基-咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)_酰胺]， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-异丙基酰胺3-[ (2-苯基-咪唑并[l，2_a]嘧唳-T-基)-酰胺]， 4-(氮杂环丁烷-I-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2- (3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[I，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺，4-(氮杂环丁烷-I-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2- (3-氯-苯基)-咪唑并[I，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺， 2-乙基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-甲基酰胺3-[ (2-苯基-咪唑并[1，2_a]嘧啶-7-基)_酰胺]， 1H-[1，2，3]三唑-4，5- 二甲酸5-甲基酰胺4_[(2_苯基-咪唑并[l，2_a]嘧唳-T-基)-酰胺]， 3-(氮杂环丁烷-I-羰基)-1_甲基-IH-吡唑-4-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)_酰胺， I-甲基-IH-吡唑-3，4-二甲酸3-(乙基-甲基-酰胺)4-[(2-苯基-咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)-酰胺]， 1-甲基-IH-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)-酰胺]， 4-(氮杂环丁烷-I-羰基)-2-乙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)_酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[I，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]， 2-甲基-2H-吡唑_3，4-二甲酸4-(异丁基-甲基-酰胺)3-[ (2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]， 2-甲基-2H-吡唑-3，4- 二甲酸4-[ (2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺]3_[ (2-苯基-咪唑并[I，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]， 2-乙基-2H-吡唑-3，4- 二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[ (2-苯基-咪唑并[1，2_a]嘧啶-7-基)-酰胺]， 4-(氮杂环丁烷-I-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-氯-噻吩-2-基)-咪唑并[I，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2_苯基-咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)_酰胺]， 4_(氮杂环丁烷-I-羰基)-N-(2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-1_甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺， 4-(氮杂环丁烷-I-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-羟基-苯基)-咪唑并[I, 2-a]嘧啶-7-基]-酰胺， N5-(2-(3-羟基苯基)咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-N4，N4，I-三甲基-IH-吡唑-4，5-二甲酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-{[2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}， N4-乙基-N5-(2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-N4，I-二甲基-IH-吡唑-4， 5- 二甲酰胺， N4-乙基-N5-(2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-N4，I-二甲基-IH-吡唑-4，5-二甲酰胺， N5-(2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[I, 2-a]嘧啶-7-基)_N4，N4，I-三甲基-IH-吡唑-4，5-二甲酰胺，N4-乙基-N5-(2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)-N4，I-二甲基-IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， 4-(3-氟氮杂环丁烧-I-擬基)-N-(2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[l,2_a] U密啶-7-基)-1_甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺， 4_(氮杂环丁烷-I-羰基)-N-(2-(3-氟苯基)咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)_1_甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺， 4-(3-氟氮杂环丁烷-I-羰基)-N-(2-(3-氟苯基)咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基)_1_甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺， 乙酸3- (7- (4- (二甲基氨基甲酰基)-I-甲基-IH-吡唑-5-甲酰氨基)咪唑并[I，2-a]嘧啶-2-基)苯酯， N5-(2-(3-氟苯基)咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-N4，N4，I-三甲基-IH-吡唑-4，5-二甲酰胺， N4-(2-氟乙基)-Ν4，1-二甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶_7_基)_1Η_吡唑-4，5-二甲酰胺， 2-甲基-2Η-吡唑-3，4-二甲酸3-({2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基}-酰胺)4- [ (2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]， N4-乙基-N5-(2-(3-氟苯基)咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-N4，I-二甲基-IH-吡唑-4，5-二甲酰胺， 4-(3-氟氮杂环丁烷-I-羰基)-N-(2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-1_甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-{[2-(3_氟甲氧基-苯基)-咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基]-酰胺} 4- [ (2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]， 2-(3-(7-(4-(乙基(甲基)氨基甲酰基)-1_甲基-IH-吡唑-5-甲酰氨基)咪唑并[I, 2-a]嘧啶-2-基)苯氧基)乙酸甲酯， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-酰胺]3-{[2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[I，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}， 2-甲基-2H-吡唑_3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-( {2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-咪唑并[I，2-a]嘧啶-7-基}-酰胺)， 4-(氮杂环丁烷-I-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[3-(2_氟-乙氧基)-苯基]-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基}-酰胺， N4-(2-氟乙基)-N5-(2-(3-氟苯基)咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)-N4，I-二甲基-IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， 乙酸3-(7-(4-(氮杂环丁烷-I-羰基)-1-甲基-IH-吡唑-5-甲酰氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯酯， N4-(2-(2-氟乙氧基)乙基)-Ν4，1- 二甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)- IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4- 二甲酸3- {[2- (3-氟-苯基)-咪唑并[I，2-a]嘧啶_7_基]-酰胺}4-[(2_甲氧基-乙基)_甲基-酰胺]， N4-(2-氟乙基)-N5-(2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)-N4，I-二甲基-IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， N4-(2-(2-氟乙氧基)乙基)-N5-(2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)-N4，I- 二甲基-IH-吡唑_4，5- 二甲酰胺， N4-(2-(2-氟乙氧基)乙基)-N5-(2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)-N4，I- 二甲基-IH-吡唑_4，5- 二甲酰胺， N4-(2-氟乙基)-N5-(2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)-N4，I-二甲基-IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， I-甲基-N4-( ■唑-4-基甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)_1Η_吡唑-4，5-二甲酰胺， Ν4-((1Η-吡唑-5-基)甲基)-1_甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)- IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， 4-(2,5- 二氢-IH-吡咯-I-羰基)-1_甲基-N-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺， 4-(3-氟氮杂环丁烷-I-羰基)-1_甲基-N-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺， I-甲基-4-(2-甲基吡咯烷-I-羰基)-N-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基)_1Η_吡吡唑-5-甲酰胺， 4_(氮杂环丁烷-I-羰基)-Ν-(2-(3-溴苯基)咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)_1_甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺， I-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基)_N4_(卩比啶-2-基甲基)_1Η_吡唑-4，5-二甲酰胺， Ν4-(氰基甲基)-N4，l-二甲基-Ν5-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶_7_基)_1Η_吡唑-4，5-二甲酰胺， I-烯丙基-4-(氮杂环丁烷-I-羰基)-N-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基)_1Η_吡唑-5-甲酰胺， I-甲基-Ν4-((5-甲基-IH-吡唑-3-基)甲基)-Ν5-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)- IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， I-甲基-Ν4-(·唑-2-基甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)_1Η_吡唑-4，5-二甲酰胺， Ν4-(2-氟乙基)-1-甲基-Ν5-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-IH-吡唑-4，5-二甲酰胺， I-甲基-N4-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)- IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， N4-(氰基甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-IH-吡唑-4，5-二甲酰胺， I-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-N4-(3，3，3-三氟丙基)-IH-吡唑-4，5-二甲酰胺， I-甲基-N4-((3-甲基异卩纏唑-5-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)- IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺，4-(氮杂环丁烷-I-羰基)-N-(2-(联苯-3-基)咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-I-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺， N4-(2，2-二氟乙基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[I, 2-a]嘧啶_7_基)-IH-吡唑-4，5-二甲酰胺， I-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[I, 2-a]嘧啶-7-基)-N4-(2，2，2-三氟乙基)-IH-吡唑-4，5-二甲酰胺， N4-(异Π1唑-5-基甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[I, 2-a]嘧啶-7-基)-IH-吡唑-4，5-二甲酰胺， I-甲基-N-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚烷-6-羰基)-IH-吡唑-5-甲酰胺， I-甲基-N4-苯基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-IH-吡唑-4，5-二甲酰胺， I-甲基-N4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N5-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)- IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， N4，I - 二甲基-N5- (2-苯基咪唑并[I，2-a]嘧啶-7-基)-N4-(吡啶-2-基甲基)- IH-吡唑-4，5-二甲酰胺， N4-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-N4，I- 二甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)-IH-吡唑-4，5-二甲酰胺， I-甲基-N-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-4-(3-(吡啶-3-基)吗啉_4_羰基)-IH-吡唑-5-甲酰胺， N4-叔丁基-I-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-IH-吡唑-4，5-二甲酰胺， I-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基)-N4-(I-(卩比啶-3-基)乙基)-IH-吡唑-4，5-二甲酰胺， N4-( (I，3-二甲基-4-硝基-IH-吡唑-5-基)甲基)_1_甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， N5-(氧杂环丁烷-3-基)-N4-(2-苯基咪唑并[I, 2-a]嘧啶-7-基)-1H-1，2，3-三唑-4，5-二甲酰胺， N4-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)- IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， I-甲基-N4-((5-甲基异囉唑-3-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)- IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， I-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基)-N4-((6-(三氟甲基)吡啶_3_基)甲基)-IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， N4-(l-氰基环丙基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基)-IH-吡唑-4，5-二甲酰胺， N5-(5-(甲氧基甲基)-2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-N4，I-二甲基-IH-吡唑-4，5-二甲酰胺， N4-((1H-四唑-5-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)- IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， I-甲基 -N5-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)_N4_(吡啶-4-基甲基)_1Η_吡唑-4，5-二甲酰胺， Ν4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)- IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， N5-(2-甲氧基乙基)-N4-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-1H-1，2，3-三唑-4，5-二甲酰胺， N4-((4-氰基噻唑-2-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)- IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， N4-((5-环丙基-IH-吡唑-3-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-IH-吡唑-4，5-二甲酰胺， N4-(咪唑并[2，l-b]噻唑-6-基甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)- IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， N4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)- IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， I-甲基-N4-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)-IH-吡唑-4，5-二甲酰胺， N4-(2-苯基咪唑并[I, 2-a]嘧啶_7_基)-N5-丙基-1H-1，2，3-三唑-4，5-二甲酰胺， I-甲基-N4-((l-甲基-IH-吡唑-3-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)-IH-吡唑-4，5-二甲酰胺， N4-((4-氯-I-甲基-IH-吡唑-3-基)甲基)-1_甲基-N5-(2-苯基咪唑并[I, 2-a]嘧啶-7-基)-IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， N5-环丙基-N4-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-1H-1，2，3-三唑-4，5-二甲酰胺， N4-((3-乙基异曙唑-5-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)- IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， N4-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)- IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， N4-苄基-I-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基)-IH-吡唑-4，5-二甲酰胺， I-甲基-N4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)- IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， I-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-N4-((I-丙基-IH-吡唑-3-基)甲基)-IH-吡唑_4，5- 二甲酰胺， N4-( (2-环丙基-5-甲基嗯唑-4-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)- IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， N4-((5-环丙基-I，2，4-P邏二唑-3-基)甲基)_1_甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)-IH-唑-4，5- 二甲酰胺， 财-((3-环丙基-1，2，4-_二唑-5-基)甲基)-1_甲基-N5-(2-苯基咪唑并[I, 2-a]嘧啶-7-基)-IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， I-甲基-N4-((5-甲基-I, 2,4-噁二唑-3-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[I, 2-a]嘧啶-7-基)- IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， .1-甲基-4-(2-甲基-2，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-羰基)-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺， N4-(苯并[d] _唑-2-基甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)- IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， N4-((3-异丙基-I，2，4-Pf 二唑-5-基)甲基)_1_甲基-N5-(2-苯基咪唑并[I, 2-a]嘧啶-7-基)-IH-吡唑-4，5- 二甲酰胺， 或其药用盐。
7.根据权利要求5所述的化合物或其药用盐， 其中 R1是苯基或噻吩基，其中所述苯基和所述噻吩基任选地被卤素或低级烷氧基取代； R3和R3’独立地是低级烧基或低级烧氧基低级烧基，或 R3和R3’与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、吡咯烷环或哌啶环，其中所述氮杂环丁烷环任选地被I或2个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组羟基和卤素。
8.根据权利要求7所述的化合物，选自由下列各项组成的组 4-(氮杂环丁烷-I-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)_酰胺， 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2_a]嘧唳~7~基)-酰胺， 4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-I-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[I, 2-a]嘧啶-7-基)-酰胺， 4-(3-羟基-氮杂环丁烷-I-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，.2-a]嘧啶-7-基)-酰胺， 4-(氮杂环丁烷-I-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺， 2-甲基-4-(吡咯烷-I-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)_酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)-酰胺]， 2-甲基-4-(哌啶-I-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)_酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-酰胺]3-[ (2-苯基-咪唑并[I，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]， 4-(氮杂环丁烷-I-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2- (3-氯-苯基)-咪唑并[1，.2-a]嘧啶-7-基]-酰胺， 4-(氮杂环丁烷-I-羰基)-2-乙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)_酰胺， 2-乙基-2H-吡唑-3，4- 二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[ (2-苯基-咪唑并[1，2_a]嘧啶-7-基)-酰胺]， 4-(氮杂环丁烷-I-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-氯-噻吩-2-基)-咪唑并[I，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺， 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2_苯基-咪唑并[l，2_a]嘧啶-7-基)_酰胺]， 或其药用盐。
9.根据权利要求1、3和4中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R2是
10.根据权利要求9所述的化合物，选自由下列各项组成的组 4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基)-酰胺， 4-氯-2，5-二甲基-2!1-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2_a]嘧啶_7_基)-酰胺， 2-苯基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶_7_基)-酰胺， 4-溴-2，5-二甲基-2!1-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2_a]嘧啶_7_基)-酰胺， 4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基)-酰胺， 4-氯-2-乙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基)-酰胺， 4-氯-2-丙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基)-酰胺，2-丁基-4-氯-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶_7_基)-酰胺， 4-氯-2-异丙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基)-酰胺， 2-仲丁基-4-氯-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶_7_基)-酰胺， 4-氯-2-异丁基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基)-酰胺， 2-异丁基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺， 2-环戊基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺， 2-乙基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶_7_基)-酰胺， 2-异丙基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，4-异Bg唑-5-基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2_a]嘧唳-T-基)-酰胺， I-乙基-5-(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-IH-吡唑-4-甲酸乙酯， 或其药用盐。
11.根据权利要求1、3和4中任一项所述的化合物，选自由下列各项组成的组 异_唑-5-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺， · 4，5，6，7-四氢-苯并[d]异_唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基)-酰胺， 5-(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-3Η-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯， 1-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-IH-吡唑-4-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)_酰胺， 或其药用盐。
12.根据权利要求1、3和4中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R2是选自由下列各项组成的组中的6-元杂芳基
13.根据权利要求12所述的化合物，选自由下列各项组成的组 ·3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基)-酰胺， 2-氯-N-(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)_异烟酰胺， 6-氯-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶_7_基)-酰胺， 6-甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基)-酰胺， 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶_7_基)-酰胺， 4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基)-酰胺， 6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基)-酰胺， 吡嗪-2，3- 二甲酸2- [ (2-苯基-咪唑并[I，2-a]嘧啶_7_基)-酰胺]3- [ (2，2，2-三氟_乙基)-酰胺]， 2-(氮杂环丁烷-I-羰基)-N-(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基)-烟酰胺， 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)_酰胺， 2-甲氧基-N-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基)烟酰胺， 5-氯-2-甲基-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)嘧啶-4-甲酰胺，2-甲基-N-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶_7_基)异烟酰胺， 2-氯-6-甲基-N-(2-苯基咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基)异烟酰胺， 或其药用盐。
14.一种用于制备权利要求1-13中任一项定义的式(I)的化合物的方法，所述方法包括 使式3的化合物
15.通过根据权利要求14的方法制备的根据权利要求1-13中任一项的化合物或其药用盐。
16.—种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-13中任一项的化合物或其药用盐以及药用载体和/或佐剂。
17.根据权利要求1-13中任一项的化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
18.根据权利要求1-13中任一项的化合物或其药用盐，其用作用于治疗和/或预防以下疾病的治疗活性物质精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌和乳腺癌。
19.一种用于治疗性治疗和/或预防性治疗由I3DElOA抑制剂调节的疾病的方法，特别是用于治疗性治疗和/或预防性治疗以下疾病的方法精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症,2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病,多发性硬化,卒中，脊髓损伤,实体瘤,血液恶性肿瘤，肾细胞癌和乳腺癌，所述方法包括向人或动物给药根据权利要求1-13中任一项的化合物或其药用盐。
20.根据权利要求1-13中任一项的化合物或其药用盐用于治疗性治疗和/或预防性治疗由TOElOA抑制剂调节的疾病的用途。
21.根据权利要求1-13中任一项的化合物或其药用盐用于治疗性治疗和/或预防性治疗以下疾病的用途精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌和乳腺癌。
22.根据权利要求1-13中任一项的化合物或其药用盐用于制备用于治疗性治疗和/或预防性治疗由I3DElOA抑制剂调节的疾病的药物的用途。
23.根据权利要求1-13中任一项的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗和/或预防性治疗以下疾病精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍,神经精神病性病症,精神病,注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病,神经变性病症,亨廷顿病,多发性硬化,卒中,脊髓损伤,实体瘤,血液恶性肿瘤，肾细胞癌和乳腺癌。
24.根据权利要求1-13中任一项的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防以下疾病精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病,多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌和乳腺癌。
25.如此前所定义的本发明。
全文摘要
本发明涉及新型的式(I)的咪唑并嘧啶衍生物，其中R1、R2和R8是如在说明书中和在权利要求中所定义的，及其生理上可接受的盐和酯。这些化合物抑制PDE10A并且可以用作药物。
文档编号C07D487/04GK102791714SQ201180013745
公开日2012年11月21日 申请日期2011年3月23日 优先权日2010年3月26日
发明者亚历山大·弗洛尔, 卡特里·格勒布科茨宾登, 康拉德·辈莱切, 延斯-乌韦·彼得斯, 罗卡·戈比, 贝恩德·库恩, 马库斯·鲁道夫, 马蒂亚斯·克尔纳, 鲁本·阿尔瓦雷茨桑切斯 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司