专利名称：用于tsh受体的反向激动剂和中性拮抗剂的制作方法
技术领域：
本文公开的是用于诊断、分析和治疗目的化合物，其为促甲状腺激素受体(TSHR)反向激动剂和中性拮抗剂。
背景技术：
促甲状腺激素(TSH)是异二聚体糖蛋白激素，其通过调节甲状腺滤泡细胞的生长、繁殖和机能而调节甲状腺自稳态(homeostasis)。对TSH的细胞应答通过TSH受体(TSHR)介导，所述TSHR是独特的7跨膜受体。TSHR是甲状腺功能的主要调节剂且在甲状腺之外的组织中表达，包括脂肪前体细胞、脂肪细胞、纤维原细胞、免疫细胞和骨骼。通过内源激素TSH而活化TSHR为正常甲状腺自稳态所需要，但也可调节所述其他组织/细胞的功倉泛。TSHR涉及多种疾病的发病机制。在格雷夫斯病(Graves’ disease)中，TSHR-刺激抗体(TSAbs)激活TSHR，模仿TSH的作用。这通过激活甲状腺细胞上的TSHRs导致甲状腺机能亢进症并通过在眼后的眼球后空间中的细胞上激活TSHRs导致格雷夫斯眼眶病(或眼病或甲状腺相关性眼病)。TSH也通过激活癌细胞上的TSHRs刺激甲状腺癌细胞的生长、增殖和转移。事实上，甲状腺癌手术后大部分病人接受甲状腺激素治疗从而抑制血液中的TSH水平。TSHR表现出基础信号活性，即TSH或TSAbs不存在时的信号活性。
发明内容
在一个实施方案中，此处公开了一种化合物，或其可药用的盐或酯，其具有结构为
权利要求
1.一种化合物，或其可药用的盐或酯，其具有结构为
2.权利要求I的化合物，其中R1选自呋喃-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、噻吩-2-基甲基或甲氧基乙基。
3.权利要求I或2的化合物，其中R2是甲氧基。
4.权利要求I至3中任一项的化合物，其中R3和R7都是甲基。
5.权利要求I至4中任一项的化合物，其中X是O。
6.权利要求I至4中任一项的化合物，其中X是S。
7.权利要求I至6中任一项的化合物，其中R5是氨基羰基。
8.权利要求I的化合物，其中化合物是
9.权利要求I的化合物，其中化合物是
10.权利要求I的化合物，其中化合物是
11.权利要求 的化合物，其中化合物是
12.权利要求I的化合物，其中化合物是
13.一种药物组合物，包括至少一种可药用的添加剂和治疗有效量的至少一种具有以下结构的化合物，或其可药用的盐或酯
14.权利要求13的药物组合物，其中R1选自呋喃-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、噻吩-2-基甲基或甲氧基乙基。
15.权利要求13或14的药物组合物，R3和R7都是甲基。
16.一种制备药物组合物的方法，包括将至少一种可药用的添加剂和治疗有效量的至少一种具有下式结构的化合物、或其可药用的盐或酯合并
17.一种治疗受试者格雷夫斯病的方法，包括向受试者给药TSHR反向激动剂或TSHR中性拮抗剂。
18.权利要求17的方法，其中TSHR反向激动剂或TSHR中性拮抗剂包括2，3-二氢喹唑啉-4-酮化合物。
19.一种治疗受试者格雷夫斯病的方法，包括向受试者给药治疗有效量的至少一种具有下式结构的化合物，或其可药用的盐或酯
20.权利要求17至19中任一项的方法,其中格雷夫斯病是格雷夫斯眼眶病。
21.权利要求17至19中任一项的方法，其中格雷夫斯病是格雷夫斯甲状腺机能亢进症。
22.权利要求21的方法，其中格雷夫斯甲状腺机能亢进症是在放射碘或抗甲状腺治疗后复发的格雷夫斯甲状腺机能亢进症。
23.—种抑制受试者体内由甲状腺-刺激抗体(TSAbs)刺激的信号的方法，包括向受试者给药治疗有效量的至少一种具有下式结构的化合物，或其可药用的盐或酯
24.权利要求23的方法，其中该方法包括抑制甲状腺细胞或眼球后细胞中的TSAbs对甲状腺-刺激激素受体的刺激。
25.一种治疗受试者甲状腺机能亢进症的方法，包括向受试者给药治疗有效量的至少一种具有以下结构的化合物，或其可药用的盐或酯
26.一种治疗受试者甲状腺癌的方法，包括向受试者给药治疗有效量的至少一种具有下式结构的化合物，或其可药用的盐或酯
27.权利要求26的方法，其中该方法包括在甲状腺癌手术或放射碘治疗后给药该化合物。
28.权利要求26的方法，还包括向受试者共同给予甲状腺激素治疗。
29.权利要求26至28中任一项的方法，其中甲状腺癌是复发或转移的甲状腺癌。
30.权利要求26、28或29中任一项的方法，其中对受试者给药甲状腺激素是禁忌的。
31.权利要求29的方法，其中甲状腺癌是在受试者的内源性甲状腺-刺激激素被抑制的情况下仍复发的甲状腺癌。
32.权利要求29的方法，其中甲状腺癌表现出基础TSHR信号活性且化合物抑制该活性。
33.权利要求19至32中任一项的方法，其中R1选自选自呋喃-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、噻吩-2-基甲基或甲氧基乙基。
34.权利要求19至33中任一项的方法，其中R2是甲氧基。
35.权利要求19至34中任一项的方法，其中R3和R7都是甲基。
36.权利要求19至35中任一项的方法，其中X是O。
37.权利要求19至36中任一项的方法，其中X是S。
38.权利要求19至37中任一项的方法，其中R5是氨基羰基。
39.权利要求19至32中任一项的方法，其中化合物是
40.权利要求19至32中任一项的方法，其中化合物是
41.权利要求19至32中任一项的方法，其中化合物是
42.权利要求19至25中任一项的方法，其中化合物是
43.权利要求19至25中任一项的方法，其中化合物是
44.权利要求19至25中任一项的方法，其中化合物是
45.一种治疗受试者甲状腺癌的方法，包括向受试者给药治疗有效量的至少一种具有以下结构的化合物，或其可药用的盐或酯
46.权利要求45的方法，其中受试者患有复发或转移的甲状腺癌。
47.权利要求45或46的方法，其中已经测定甲状腺癌表现出基础TSHR信号活性且化合物抑制这种活性。
48.权利要求45至47中任一项的方法，还包括向受试者共同给予甲状腺激素治疗。
49.权利要求45至48中任一项的方法，其中化合物是
50.权利要求45至48中任一项的方法，其中化合物是ο H ICH3
51.一种治疗受试者甲状腺机能亢进症的方法，包括向受试者给药治疗有效量的至少一种具有以下结构的化合物，或其可药用的盐或酯 OR3 HR6I CH3 (式 II) 其中R1选自-丨令i_Or R2-R6各自独立地选自H、烷基、取代烷基或卤素。
52.权利要求51的方法，其中已经测定甲状腺机能亢进症表现出基础TSHR信号活性且化合物抑制这种活性。
53.权利要求51或52的方法，其中化合物是
54.权利要求51或52的方法，其中化合物是
55.一种药物组合物，包括至少一种可药用的添加剂和治疗有效量的至少一种具有下式结构的化合物、或其可药用的盐或酯
56.权利要求55的药物组合物，其中化合物是
57.权利要求55的药物组合物，其中化合物是
58.一种治疗受试者格雷夫斯病的方法，包括向受试者给药治疗有效量的至少一种具有以下结构的化合物、或其可药用的盐或酯
全文摘要
用于治疗格雷夫斯眼眶病、格雷夫斯甲状腺机能亢进症和/或甲状腺癌的TSHR反向激动剂和中性拮抗剂。
文档编号C07D401/06GK102791705SQ201180013235
公开日2012年11月21日 申请日期2011年4月8日 优先权日2010年4月8日
发明者C·J·托马斯, M·杰森格恩, S·纽曼恩, W·黄 申请人:美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表)