专利名称：噻吩并嘧啶化合物及其盐和制备方法
技术领域：
本发明涉及作为cGMP特异磷酸二酯酶(PDE)抑制剂有用的吡啶并噻吩并嘧啶化合物及其盐和制备方法。
背景技术：
cGMP是在生物体内传递信息通道中作为第二信使起到重要作用的物质，作为其分解酶的cGMP特异磷酸二酯酶(PDE)抑制剂能够使细胞内的cGMP浓度上升，对高血压、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、动脉硬化、PTCA后再发作、心脏浮肿、肺高血压症、肾衰竭、肾浮肿、肝浮肿、哮喘、支气管炎、痴呆、免疫不全、青光眼或阳痿等预防及/或治疗有用。
WO98/06722号和EP728759号报道了作为具有噻吩并[2，3-d]嘧啶骨架的cGMP PDE抑制剂的以下通式表示的化合物。 其中，X表示可带有取代基的环烷基、苯基或杂环基。
此外，WO98/17668号、和WO99/28325号及WO99/55708号报道了以下通式表示的化合物。 其中，X表示被羧酸、羧酰胺等取代的亚烷基、环烷基等。
发明的揭示本发明涉及(a)通式(1) 表示的噻吩并嘧啶化合物及其药学上允许的盐，式中，Q表示a和b连接的式(CH2)n-N(r1)-C(r2)(r3)、CH＝CH-CH＝CH或(CH2)m表示的基团；r1表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、可被G1取代的苄基、式C(＝O)r4或式C(＝O)Or5表示的基团；r2和r3表示互相独立的氢原子、C1-6烷基、可被G1取代的苯基或r2和r3一起表示氧代基；r4表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、可被G1取代的苯基、或可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基；r5表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、或可被取代的苯基；n表示1、2或3，m表示3、4或5；R1表示氢原子或C1-6烷基；R2表示可被G1取代的C3-8环烷基、可被G2取代的苯基、或可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基；R3表示可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基、式(CH2)kC(＝O)R4或CH＝CHC(O)R4表示的基团；R4表示氢原子、羟基、C1-6烷氧基、可被G2取代的苯氧基、可被G2取代的苄氧基、式Nr6r7或式NHNr8r9表示的基团；r6和r8表示氢原子或C1-6烷基；r7和r9表示氢原子、C3-8环烷基、C1-6烷氧基羰基或可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基取代的C1-6烷基、可被G1取代的苯基、可被G1取代的苄基或可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基；或r6和r7和N一起形成环 其中，Y表示O、CH2或Nr10；r10表示氢原子、C1-6烷基、可被G1取代的苯基或可被G1取代的苄基；
k表不0、1或2；G1表示卤原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；G2表示卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-2亚烷基二氧基；G3表示卤原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基羰基；苯环、环烷基或杂环上的G1、G2和G3取代基可以取代2个以上，取代2个以上时可以相同也可以不相同；R3为被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基时，Q为式(CH2)n-B(r1)-C(r2)(r3)(r1、r2、r3和n的定义如前所述)表示的基团，Q为式(CH2)m或CH＝CH-CH＝CH表示的基团时，R4表示苯胺基或k＝0。
本发明还涉及通式(1-1)表示的化合物， 式中，R1、R2、R3、r1、r2及r3的定义如前所述。
本发明还涉及通式(1-2)表示的化合物， 式中，Q’表示a和b连接的式CH＝CH-CH＝CH或式(CH2)m表示的基团，R1、R2、R4及m的定义如前所述。
本发明还涉及前述通式(1)表示的化合物的制备方法，该方法的特征是，使通式(3)表示的化合物和通式(4)表示的化合物反应， 式中，Q及R3的定义如前所述，X表示卤原子， 式中，R1和R2的定义如前所述。
发明的实施方式前述通式(1)表示的本发明化合物中，r1表示氢原子，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等C1-6烷基，甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等C1-6烷基磺酰基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，或甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基取代的)苄基，式C(＝O)r4或C(＝O)Or5表示的基团。
r2和r3表示互相独立的氢原子，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等C1-6烷基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，或甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基取代的)苯基，或r2和r3一起表示氧代基。
r4表示氢原子，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等C1-6烷基，乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基等C2-6链烯基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，或甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基取代的)苯基，或(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等C1-6卤代烷基，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基，或甲氧基羰基、乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基取代的)呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基等可带有取代基的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和杂环基。
r5表示氢原子，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等C1-6烷基，乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基等C2-6链烯基，或(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，或甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基取代的)苯基。
n表示1、2或3，m表示3、4或5。
R1表示氢原子，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等C1-6烷基。
R2表示(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，或甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基取代的)C3-8环烷基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基，亚甲二氧基、亚乙二氧基等C1-2亚烷基二氧基取代的)苯基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等C1-6卤代烷基，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基，或甲氧基羰基、乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基取代的)呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基等含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和杂环基。
R3表示(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基，甲氧基羰基、乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基，一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等C1-6卤代烷基取代的)呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基等含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和杂环基，或式(CH2)kC(＝O)R4表示的基团。
R4表示羟基，甲氧基和乙氧基等C1-6烷氧基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基，甲氧基羰基、乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基，一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等C1-6卤代烷基取代的)苯氧基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基，甲氧基羰基、乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基，一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等C1-6卤代烷基取代的)苄氧基，式Nr6r7或式NHNr8r9表示的基团。
r6和r8表示氢原子或甲基、乙基等C1-6烷基。
r7和r9表示氢原子，环丙基、环丁基、环戊基和环己基等C3-8环烷基，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等C1-6烷基，甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基等C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基，甲氧基羰基、乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基，一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等C1-6卤代烷基取代的)呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基等含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和杂环基取代的甲基和乙基等C1-6烷基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基取代的)苯基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基取代的)苄基，或(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基，甲氧基羰基、乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基，一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等C1-6卤代烷基取代的)呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基等含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和杂环基。
或r6和r7和N一起形成环 其中，Y表示O、CH2或Nr10；r10表示氢原子，甲基和乙基等C1-6烷基，苯基或苄基。
k表示0、1或2。
上述苯基、苄基和杂环基在具有2个以上取代基时可以相同也可以不同。
药学上允许的盐包括通式(1)表示的化合物的盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸盐，乙酸、丙酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸、烟酸、庚葡糖酸(heptagluconic acid)等有机酸盐。
此外，在R1和R2表示的基团CHR1R2基中的C为手性碳时，本发明的化合物不仅包括其外消旋体，还包括其旋光体。
以下，对本发明的制备方法及中间体等的新颖化合物的制备方法进行说明。制备方法1 式中，Q、R1、R2和R3的定义如前所述，X表示卤原子。
在溶剂中，使化合物(3)和化合物(4)按照常规方法进行取代反应，就可制得目的化合物(1)。
所用溶剂只要是对反应无活性的溶剂即可，对其无特别限定，例如，乙醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷等醚类，苯、甲苯和二甲苯等芳香族烃类，二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷等卤代烃类，吡啶，乙腈，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)等。
反应温度一般为-15℃～溶剂的沸点左右，较好为0～80℃。
化合物(3)可通过化合物(2)噻吩并嘧啶酮的卤化而制得，X表示的卤原子包括氯原子和溴原子等。
卤化反应可采用常规方法，例如，进行氯化时，采用氧氯化磷、五氯化磷和亚硫酰氯等氯化剂。
所用溶剂只要是对反应无活性的溶剂即可，对其无特别限定，例如，苯、甲苯和二甲苯等芳香族烃类，二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷等卤代烃类，乙腈，DMF，DMSO等。
反应温度一般为-15℃～溶剂的沸点左右，较好为20℃～溶剂的沸点。
原料化合物(2)噻吩并嘧啶酮可通过文献中记载的方法，例如，J.Het.Chem.21，375-380(1984)或Indian J Chem.28B(12)1039-1047(1989)记载的方法制得。
原料化合物(4)也可通过文献记载的方法，例如，J.Med.Chem.41，3367-3372(1998)记载的方法制得。
制备方法2前述通式(1)中，R3为CONr4r5的化合物也可通过以下方法制得。 式中，Q、R1、R2、r6和r7的定义如前所述。
利用常规方法，使化合物(1a)和化合物(5)脱水缩合就可制得化合物(1c)。
脱水缩合反应可按照常规方法进行，对其无特别限定，较好是使用了缩合剂的方法。
所用缩合剂包括1，3-二环己基碳化二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉等。
上述反应中，如果有N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑和3，4-二氢-3-羟基-4-羰基-1，2，3-苯并三嗪共存，则反应能够更为快速地进行。
所用溶剂只要是对反应无活性的溶剂即可，对其无特别限定，例如，乙醚、THF、1，4-二噁烷等醚类，苯、甲苯和二甲苯等芳香族烃类，二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷等卤代烃类，乙腈，DMF，DMSO和吡啶等。
反应温度一般为-15℃～溶剂的沸点左右，较好为0～80℃。
化合物(1c)表示的酰胺衍生物也可由化合物(1b)获得。
可不使用溶剂，也可采用甲醇、乙醇和丙醇等醇类，二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷等卤代烃类，乙腈，DMF，DMSO等溶剂。反应温度一般为-15～200℃，较好为0～150℃。
制备方法3 式中，R1、R2、r2、r3和r4的定义如前所述。
化合物(1f)可通过制备方法1制得，也可以如上述反应式所示，通过化合物(1e)的酰化制得。
酰化反应可按照常规方法进行，对其无特别限定，可采用化合物(6)的酰氯制得。
上述情况下，如果有碱共存，则可以加快反应的进行。
可使用的碱包括碳酸氢钠、碳酸钾等无机碱类，三乙胺和吡啶等胺类。
所用溶剂只要是对反应无活性的溶剂即可，对其无特别限定，例如，乙醚、THF、1，4-二噁烷等醚类，苯、甲苯和二甲苯等芳香族烃类，二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷等卤代烃类，乙腈，DMF，DMSO等。
反应温度一般为-15℃～溶剂的沸点左右，较好为0～80℃。
化合物(1e)可通过制备方法1制得的N-乙氧基羰基体(1d)的水解而制得。
水解反应可按照常规方法进行，对其无特别限定，如果加入碱，则可使反应快速进行。
所用碱包括氢氧化钠和氢氧化钾等无机碱类。
此外，如果在上述反应有水合肼共存，则反应收率会提高。
所用溶剂包括甲醇、乙醇和乙二醇等醇类，THF和二噁烷等醚类，DMF，DMSO等。
反应温度一般为0℃～溶剂的沸点左右，较好为20℃～溶剂的沸点。
在通式(1)的R1和R2表示的基团、r2和r3表示的基团中的C为手性碳时，本发明化合物(1)中还存在其旋光异构体，当然，这些异构体也包括在本发明的范围内。
本发明中，在反应结束后通过常规的后处理获得目的化合物。
本发明化合物的结构可通过IR、NMR及MS等确定。
实施发明的最佳方式以下，例举实施例对本发明进行更为具体的说明。
实施例15，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-乙氧基羰基-2-(3-吡啶基)吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(化合物编号1-15)的制备 在40ml氧氯化磷中加入5，6，7，8-四氢-4-羰基-7-乙氧基羰基-2-(3-吡啶基)吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶4.1g，于80～100℃搅拌3小时。然后，减压除去氧氯化磷，在反应残渣中加入50ml水，冷却下，用饱和碳酸氢钠水溶液使水溶液转变为碱性后，用氯仿萃取，再用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤硫酸镁后，减压蒸馏，获得5，6，7，8-四氢-4-氯-7-乙氧基羰基-2-(3-吡啶基)吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶5.0g。
在5.0g的5，6，7，8-四氢-4-氯-7-乙氧基羰基-2-(3-吡啶基)吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶中加入50ml的DMSO和2.5g的3-氯-4-甲氧基苄胺，于80℃加热搅拌3小时后，将反应液注入水中，过滤析出的结晶，使所得结晶干燥，获得4.2g目的化合物，熔点为223～225℃。
实施例25，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-2-(3-吡啶基)吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(化合物编号1-8)的制备 在2g实施例1获得的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-乙氧基羰基-2-(3-吡啶基)吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶中加入40ml乙二醇、5g氢氧化钾和4ml水合肼，加热回流2小时后，将反应液注入水中，过滤析出的结晶，所得结晶用水和乙酸乙酯洗涤后，干燥，获得1.4g目的化合物，熔点为135～139℃。
实施例35，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-乙酰基-2-(3-吡啶基)吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(化合物编号1-9)的制备 在0.3g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-2-(3-吡啶基)吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶中加入20ml氯仿和0.3g三乙胺，冰冷却下，再加入0.06g乙酰氯，温度回到室温后，搅拌1小时。然后，在反应液中加水，用氯仿萃取后，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤硫酸镁后，对氯仿进行减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制，获得0.1g目的化合物，熔点为225～227℃。
实施例45，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(化合物编号1-69)的制备 在60ml氧氯化磷中加入5，6，7，8-四氢-4-羰基-7-甲基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯10g，于80～100℃搅拌3小时。然后，减压除去氧氯化磷，在反应残渣中加入100ml冷水，用饱和碳酸氢钠水溶液使水溶液转变为碱性后，用氯仿萃取，再用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤硫酸镁后，减压蒸馏，获得5，6，7，8-四氢-4-氯-7-甲基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯9.5g。
在9.5g的5，6，7，8-四氢-4-氯-7-甲基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯中加入100ml的DMSO和8.1g的3-氯-4-甲氧基苄胺，于80℃加热搅拌3小时后，将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，并用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤硫酸镁后，减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法精制，获得9.3g目的化合物，熔点为175～176℃。
实施例55，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸(化合物编号1-71)的制备
在9.3g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯中加入30ml乙醇、20ml水及1.7g氢氧化钠，于60℃搅拌2小时后，使反应液减压浓缩，用2N的盐酸使pH转变为8。然后，过滤析出的结晶，用水和乙酸乙酯洗涤后，风干，获得7.5g目的化合物，270℃分解。
实施例65，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-N-(4-氯苯基)酰胺(化合物编号1-61)的制备 在0.3g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基]-7-甲基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸中加入0.16g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.12g的1-羟基苯并三唑盐酸盐、0.1g三乙胺、0.09g的4-氯苯胺和20ml的DMF，室温搅拌20小时后，将反应液注入水中，过滤析出的结晶，用水和乙酸乙酯洗涤后，获得0.22g目的化合物，222℃分解。
实施例75，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基]-7-甲基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-酰胺(化合物编号1-83)的制备 在0.3g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基]-7-甲基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯中加入40ml氨饱和的乙醇，在高压釜中于120～140℃加热搅拌4小时后，冷却，过滤反应液，干燥，获得0.2g目的化合物，230℃分解。
实施例85，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基-2-(吡唑-3-基)吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(化合物编号1-43)的制备 在氮气流中，在2g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯中加入45ml的THF溶液，冷却至-70℃。然后，在其中加入8.72ml的1mol/ml的甲基溴化镁的乙醚溶液，于-40℃搅拌4小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。过滤硫酸镁后，减压蒸去溶剂，所得结晶用乙酸乙酯和乙醚的混合液洗涤，获得1.7g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基-2-乙酰基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶。
将1.7g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基-2-乙酰基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶溶于20ml二甲基甲酰胺二甲缩醛中，搅拌10小时，使反应液减压浓缩后，用乙醚洗涤选出的结晶，获得(2E)-3-(二甲基氨基)-1-[7-甲基-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5，6，7，8-四氢吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]]丙-2-烯-1-酮1.0g。
将0.3g的(2E)-3-(二甲基氨基)-1-[7-甲基-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5，6，7，8-四氢吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]]丙-2-烯-1-酮溶于5ml乙醇中，在其中加入0.03g水合肼和0.03g的2N氢氧化钠水溶液，室温搅拌6小时后，使反应液减压浓缩，加入氯仿，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤硫酸镁后，减压浓缩溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，获得0.07g目的化合物。
实施例95，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(化合物编号1-40)的制备 将0.12g乙酰氨肟溶于10ml的THF中，然后加入0.1g分子筛4A和0.06g氢化钠。再在其中加入0.5g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯，搅拌回流2小时后，将反应液注入水中，过滤析出的结晶，干燥，获得0.17g目的化合物，210℃分解。
实施例105，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(化合物编号1-45)的制备 将1g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯和0.15g的水合肼溶于20ml乙醇中，搅拌回流4小时后，使反应液减压浓缩，用氯仿和乙酸乙酯洗涤选出的结晶后，干燥，获得5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基-N-氨基甲酰胺0.6g。
将0.5g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基-N-氨基甲酰胺溶于10ml原甲酸乙酯中，然后加入催化剂量的(0.5-5％)的对甲苯磺酸，于50℃搅拌2小时。使反应液减压浓缩后，加水，用氯仿萃取后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制后，获得0.03g目的化合物，熔点为160～163℃。
实施例115，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基-2-(噁唑-5-基)吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(化合物编号1-44)的制备 在氮气流下，将2g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯溶于50ml的THF中，冷却至-20℃后，在其中加入1mol/ml的DIBAN-H(氢化二异丁基铝)8.72ml，于-40℃搅拌4小时后，将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，再用硫酸镁干燥，过滤硫酸镁，减压浓缩溶剂，获得5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲醛1.5g。
将0.3g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲醛溶于10ml甲醇，然后加入0.12g碳酸钾和0.15g对甲苯磺酰基甲胩，搅拌回流4小时。反应液减压浓缩后，加水，过滤析出的结晶。获得0.27g目的化合物。
实施例125，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基-2-(1-咪唑基甲基)吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(化合物编号1-42)的制备 将1g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲醛溶于10ml乙醇后，加入0.1g硼氢化钠，室温搅拌2小时。减压浓缩反应液后，加水，用氯仿萃取。接着，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。过滤硫酸镁后，减压浓缩，获得5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基-2-羟基甲基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶0.75g。
将0.75g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基-2-羟基甲基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶溶于10ml苯中，加水，过滤析出的结晶，获得5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基-2-氯甲基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶0.6g。
在溶有0.03g咪唑的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入0.02g氢化钠，于60℃搅拌30分钟后，在其中加入0.2g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基-2-氯甲基吡啶并[4’，3’4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶，于60℃搅拌2小时。然后，将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。过滤硫酸镁，减压浓缩，再用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，获得0.1g目的化合物，其NMR数据参考表4。
包括上述实施例在内的本发明化合物的代表例如表1～表3所示。
表中符号的定义如下Me甲基，Et乙基，Pr丙基，i异，c环，Ph苯基。
表中化合物的NMR数据如表4所示。
表1
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表2
表2(续)
表2(续)
表3
表3(续)
表4 NMR数据
产业上利用的可能性以下，对本发明化合物的药理活性进行说明。
药理试验例1 磷酸二酯酶的抑制作用按照Thompson等(Thompson W.J.，等，Advances in Cyclic NucleotideResearch 10，69-92，1979)的方法，利用DEAE-纤维素柱色谱仪(Whatman公司，DE-52，φ3.2×13cm)，用70～1000mM乙酸钠的浓度梯度法使取自人血小板、狗心脏和肾脏的环核苷磷酸二酯酶(Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases)溶出，分离成各同工酶。从血小板分离出PDE5(cGMP特殊PDE)及PDE3(cGMP可遗传cAMP PDE)，从心脏分离出PDE1(Ca-calmodulin可活化PDE)，从肾脏分离出PDE4(cGMP不可遗传cAMP PDE)。通过Thompson等的方法可改变部分磷酸二酯酶的活性，并加以测定。即，用磷酸二酯酶分解1μM的[3H]-cAMP或[3H]-cGMP，生成的5’-AMP或5’-GMP被蛇毒(Sigma V7000)分解成腺苷或鸟苷。将该反应液加入到阴离子交换树脂(Bio-Rad公司，AG1-X8)中，用液体闪烁计数器测定未吸附的腺苷或鸟苷。从浓度抑制曲线求得50％的酶活性被抑制时的浓度(IC50)。其结果如表5所示。
表5
对照药Sildenafil
药理试验例2 血管扩张作用血管扩张按照平田健一和横山光宏的方法(动脉硬化+高脂血症研究策略，秀润公司，275-277页，1996年)记载的方法进行测定。摘取Sprague-Dawley系雄性大鼠(体重180-360g)的胸部大动脉，除去多余的组织后，将血管切成5mm长作为林格标本，用Magnus法(37℃)进行评估。所用营养液为导入了5％二氧化碳和95％氧气的Krebs-Henseleit营养液。标本经过约60分钟的平衡化后，添加1μM的苯肾上腺素，使其收缩。在第2次因苯肾上腺素收缩时，添加1μM的乙酰胆碱，确认内皮细胞依赖性的松弛反应。在第3次因苯肾上腺素收缩时，进一步添加被测定药物，观察其松弛作用。被测定物质全部溶于DMSO后再用于试验。被测定药物评估在对应于各浓度的血管扩张率(最大扩张率在添加了100μM的罂粟碱时获得)达到50％(EC50)时进行。其结果如表6所述。
表6
对照药Sildenafil
如上所述，本发明化合物的抑制强度较强，具有选择性较高的cGMP特异的PDE抑制作用和血管扩张作用，例如，对高血压、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、动脉硬化、PTCA后再发作、心脏浮肿、肺高血压症、肾衰竭、肾浮肿、肝浮肿、哮喘、支气管炎、痴呆、免疫不全、青光眼或阳痿等预防及/或治疗有用。
权利要求
1.通式(1) 表示的噻吩并嘧啶化合物及其药学上允许的盐，式中，Q表示a和b连接的式(CH2)n-N(r1)-C(r2)(r3)、CH＝CH-CH＝CH或(CH2)m表示的基团；r1表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、可被G1取代的苄基、式C(＝O)r4或式C(＝O)Or5表示的基团；r2和r3表示互相独立的氢原子、C1-6烷基、可被G1取代的苯基或r2和r3一起表示氧代基；r4表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、可被G1取代的苯基、或可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基；r5表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、或可被取代的苯基；n表示1、2或3，m表示3、4或5；R1表示氢原子或C1-6烷基；R2表示可被G1取代的C3-8环烷基、可被G2取代的苯基、或可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基；R3表示可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基、式(CH2)kC(＝O)R4或CH＝CHC(O)R4表示的基团；R4表示羟基、C1-6烷氧基、可被G2取代的苯氧基、可被G2取代的苄氧基、式Nr6r7或式NHNr8r9表示的基团；r6和r8表示氢原子或C1-6烷基；r7和r9表示氢原子、C3-8环烷基、C1-6烷氧基羰基或可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基取代的C1-6烷基、可被G1取代的苯基、可被G1取代的苄基或可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基；或r6和r7和N一起形成环 其中，Y表示O、CH2或Nr10；r10表示氢原子、C1-6烷基、可被G1取代的苯基或可被G1取代的苄基；k表示0、1或2；G1表示卤原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；G2表示卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-2亚烷基二氧基；G3表示卤原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基羰基；苯环、环烷基或杂环上的G1、G2和G3取代基可以取代2个以上，取代2个以上时可以相同也可以不相同；R3为被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基时，Q为式(CH2)n-B(r1)-C(r2)(r3)(r1、r2、r3和n的定义如前所述)表示的基团，Q为式(CH2)m或CH＝CH-CH＝CH表示的基团时，R4表示苯胺基或k＝0。
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物由通式(1-1)表示， 式中，R1、R2、R3、r1、r2及r3的定义如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的化合物，所述化合物由通式(1-2)表示， 式中，Q’表示a和b连接的式CH＝CH-CH＝CH或式(CH2)m表示的基团，R1、R2、R4及m的定义如权利要求1所述。
4.通式(1)表示的化合物的制备方法，其特征在于，使通式(3)表示的化合物和通式(4)表示的化合物反应， 式中，Q及R3的定义如权利要求1所述，X表示卤原子， 式中，R1和R2的定义如权利要求1所述， 式中，Q、R1、R2、R3及r4的定义如权利要求1所述。
全文摘要
本发明涉及作为具有cGMP特异的磷酸二酯酶抑制作用等的医药有用的通式(1)表示的噻吩并[2,3－d]嘧啶化合物及其制备方法,式中,Q表示a和b连接的式(CH
文档编号A61P9/10GK1346358SQ00805982
公开日2002年4月24日 申请日期2000年3月29日 优先权日1999年3月30日
发明者山田裕一, 梅田信広, 内田诚一, 椎木康介, 望月信夫, 堀越裕美 申请人:日本曹达株式会社