一种噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种噻吩并[3, 2-d] 嘧啶衍生物及其药用盐、制备方法以及作为HIV-I抑制剂的应用。
【背景技术】
[0002] 艾滋病（Acquired Immune Def iciency Syndrome, AIDS)目前已经成为危 害人类生命健康的重大传染性疾病，其主要病原体是人免疫缺陷病毒1型（Human Immunodeficiency Virus Type 1，HIV-1)。尽管高效抗逆转录疗法（Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART)的实施显著延长患者的生存时间，但是耐药问题和药物 毒副作用以及长期服用药物的费用等问题，迫使研宄者研发高效低毒的新型HIV抑制剂。 HIV-I非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs)是HAART疗法的重要组成部分，该类药物具有高 效低毒、特异性强的优点，然而易产生耐药性的缺陷使该类药物迅速丧失临床效价，因此新 型、高效、低毒、广谱抗耐药性的NNRTIs的研发是目前抗HIV药物研宄的热点之一。
[0003] 二芳基喃啶（diarylpyrimidine, DAPY)类是一类典型的 HIV-lNNRTIs，具有较强 的抗HIV活性，对耐药突变毒株也有很好的抑制作用。该类药物中依曲韦林（Etravirine) 和利匹韦林（Rilpivirine)已经上市，达匹韦林（Dapivirine，TMC120)也正处于临床研宄 过程中。但该类化合物水溶性较差，口服生物利用度较低，因此将该类化学结构进行进一步 修饰，对发现广谱高效、生物利用度好且具有自主知识产权的新型抗HIV药物具有重大意 义。
[0004]
【主权项】
1. 一种噻吩并[3, 2-d]嘧啶衍生物，其特征在于，具有如下通式I所示的结构： 其中，
R为CH3，CN，（E)-氰基乙烯基； X 为 0, NH ; Ar 为苯基或 4-吡啶基；或卤素，N02, CN，NH2, NHCH3, 0H，C00H，CH2OH, C0NH2, 0CH3， NHCOCH3, SO2NH2, SO2CH3取代的苯基；取代基为邻、间、对位单取代或多取代。
2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于是下述结构的化合物之一：
3. 如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于步骤如下： 以2, 4-二氯噻吩并[3, 2-d]嘧啶1为初始原料，首先在二甲基甲酰胺溶液中与取代苯 酚或苯胺发生亲核取代生成中间体2 ;然后中间体2在二甲基亚砜中与N-Boc-4-氨基哌啶 反应并随后在三氟乙酸条件下脱Boc基团保护生成关键中间体4 ;最后此关键中间体4在 二甲基甲酰胺溶液中、碳酸钾碱性条件下，与各种取代氯苄或溴苄反应生成目标产物I ;合 成路线如下：
试剂及条件：（i)取代苯酚或苯胺，二甲基甲酰胺，碳酸钾，室温；（ii)N-Boc-4-氨 基哌啶，二甲基亚砜，碳酸钾，120°C ;(iii)N-B〇c-4-氨基哌啶，醋酸钯，4,5_双（二苯基 膦）-9, 9-二甲基氧杂蒽，碳酸铯，90°C，二氧六环；（iv)二氯甲烷，三氟乙酸，室温；（V)取 代氯苄或溴苄，二甲基甲酰胺，碳酸钾，室温； R、X、Ar同上述通式I所示； 所述的取代苯酚为均三甲基苯酚，2, 6-二甲基-4-氰基苯酚，2, 6-二甲基-4-(E)-氰 基乙烯基苯酚； 所述的取代苯胺为均三甲基苯胺，2, 6-二甲基-4-氰基苯胺，2, 6-二甲基-4-(E)-氰 基乙烯基苯胺； 所述的取代氯苄或溴苄为邻氯氯苄、间氯氯苄、对氯氯苄、邻溴溴苄、间溴溴苄、对溴溴 苄、邻氟氯苄、间氟氯苄、对氟氯苄、2, 4-二氟溴苄、3, 4-二氟溴苄、邻氰基氯苄、间氰基氯 苄、对氰基氯苄、邻硝基氯苄、间硝基氯苄、对硝基氯苄、邻甲氧基氯苄、间甲氧基氯苄、对甲 氧基氯苄、对甲磺酰基溴苄、对磺酰胺基溴苄、对甲酰胺基溴苄、4-(溴甲基）苯甲酸甲酯。
4. 权利要求1或2所述的化合物在制备抗HIV的药物中的应用。
5. -种抗HIV药物组合物，包含权利要求1或2所述化合物和一种或多种药学上可接 受载体或赋形剂。
【专利摘要】本发明涉及一种噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物及其制备方法和应用。所述化合物具有式I的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。本发明还提供上述化合物在制备抗HIV的药物中的应用。
【IPC分类】A61P31-18, A61K31-519, C07D495-04
【公开号】CN104530078
【申请号】CN201510042116
【发明人】刘新泳, 方增军, 康东伟, 展鹏, 李震宇
【申请人】山东大学
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2015年1月27日