新噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及其治疗用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法，还涉及其治疗用途，具体地是作为 经由ALK激酶抑制的抗癌药物的治疗用途。
[0002] 本发明还涉及含所述衍生物的药物组合物，其具有经由ALK激酶调节的抗癌活 性。
【背景技术】
[0003] 目前，用于化学治疗的大多数商品化的化合物是细胞毒性化合物，其在对患者的 副作用和耐药性方面产生相当多的问题。当所用药物选择性地对除了健康细胞之外的癌细 胞起作用，所述效应可被限制在这个范围内。因此，限制化学治疗不良效应的一个解决方 案可由使用这样的药物组成：所述药物对主要在癌细胞中表达的代谢途径或这些途径的构 成元素起作用，并且在健康细胞中很少或根本不表达。蛋白激酶是酶家族，其催化蛋白特 定残基中羟基的磷酸化，例如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸。所述磷酸化可广泛地修饰蛋白的功 能：因此，蛋白激酶在多种细胞过程的调节中发挥着重要作用，包括在具体代谢作用、细胞 增殖、细胞粘附和运动性、细胞分化或细胞存活中发挥着重要作用，某些蛋白激酶在细胞周 期事件的启动、发展和完成中发挥着核心作用。
[0004] 在牵涉蛋白激酶活性的各种细胞功能中，一些过程代表了用于治疗某些疾病的有 吸引力的靶点。作为实例，可特别提及的是血管生成和细胞周期的控制以及细胞增殖的控 制，其中过程蛋白激酶可发挥必要的作用。所述过程对实体肿瘤的生长以及其它疾病是特 别必要的。具体地，抑制所述激酶的分子能够限制不希望的细胞增殖，例如在癌症中观察到 的细胞增殖，并可介入神经变性疾病（例如阿尔茨海默病）或神经元凋亡的预防、调控或治 疗。
[0005] ALK激酶（或间变性淋巴瘤激酶）是酪氨酸激酶受体，其属于胰岛素受体亚家族。 ALK主要在新生儿的脑中表达，这暗示了 ALK在脑发展中的可能作用。
[0006] 最初ALK以大细胞间变性淋巴瘤中构成性活化的致癌融合蛋白的形式被鉴定。 已经具体证明的是，突变的蛋白核磷酸蛋白（NMP) /ALK具有负责其致癌活性的活性酪 氨酸激酶域（卩&11111，8.6七&1.，81〇〇(1，1999,94,3509-3515;]\1〇1'1^8,5.评.6七31.，81^七 J.Haematol, 2001,113,275-295 ;Duyster et al. ;Kutok&Aster)。最近，已在其它类型 的人类癌症中鉴定了类似形式的融合蛋白：DLBCL弥散性大B细胞淋巴瘤、頂T炎性肌 纤维成细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、成胶质细胞瘤以及非小细胞肺癌（NSCLC)。 NSCLC癌症是人类当中常见且致命的。此外，已在神经成纤维细胞瘤中发现ALK基因扩 增以及活性突变。在健康成人中，ALK表达是低的且仍局限于神经元组织。因此，ALK 是许多类型癌症中的治疗革G标（Cheng and Ott, Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 236-249)〇
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供意在用于癌症治疗的新颖的抑制ALK激酶的化合物。
[0008] 因此，本发明涉及式（I)化合物：
[0009]
【主权项】
1.式（I)化合物或其可药用盐： 其中：
R6为-0)见12或-C (Ra) (Rp) (OH)，其中Rc^PRp彼此独立地为氢原子或（C1-C6)烷基或 与携带它们的碳原子一起形成3至5元碳环； R为取代有RU R' 1、R2和R3的苯基或杂芳基； Rl为氢原子或选自下列基团=(C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、（C 3-C7)环烷基和芳基，所 述基团任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氨基、羟 基、巯基、卤素、（C1-C 6)烷基、（C1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷基硫基、（C 1-C6)烷基氨基、芳基氧 基、芳基（C1-C6)烷氧基、氰基、卤代（C 1-C6)烷基、羧基和羧基（C1-C6)烷基； R' 1为氢原子或（C1-C6)烷氧基； R2选自： -氢原子、卤素原子、或（C1-C6)烧基、（C3-C7)环烧基或（C 1-C6)烧氧基； -杂环烷基、杂环烷基-CH2-或杂芳基； 其中每个所述杂环烷基、杂环烷基-CH2-和杂芳基任选地取代有一个或若干个取代基， 在每种情况下所述取代基独立地选自=(C1-C6)烷基、（C3-C 7)环烷基、（C1-C6)烷氧基、杂环 烷基、羧基（C1-C 6)烷基、NR4R5和0R4 ; 所述（C「C6)烷基任选地取代有卤素原子或（C「C6)烷氧基、杂环烷基、順2或0H;和 R4和R5各自彼此独立地为氢原子、（C1-C6)烷基或杂环烷基； 或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环； -NRaRb，其中Ra和Rb，彼此独立地为： 氢原子； 杂环烷基，所述杂环烷基任选地取代有（C1-C6)烷基；或 (C1-C6)烷基，所述烷基任选地取代有NR4R5 ; R4和R5各自彼此独立地为氢原子、（C1-C6)烷基或杂环烷基； 否则R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环； R3为氢原子、卤素原子或（C1-C6)烷基； 其中当R为苯基时，苯基上两个相邻的取代基可一起形成与携带它们的苯基稠合的杂 环烷基环，所述杂环烷基任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述取代基独 立地选自：氧代和（C1-C 6)烷基； R7为芳基或杂芳基，所述基团任选地取代有一个或若干个取代基，在每种情况下所述 取代基独立地选自：氰基、卤素、（C1-C6)烷基、OR' 4、CH20H、CH2NH2、S(0)nR' 4、R8和0R8 ; 其中： R'4为氢原子或（C1-C6)烷基或芳基，所述烷基和芳基任选地取代有卤素原子或册1 2或 OH ； η为1或2 ;和 R8为卤代（C1-C6)烷基； 其中式（I)化合物的每个氮原子可彼此独立地任选地呈氧化形式（N-氧化物）。
2. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中： R6为-0)见12或-C(R a) (Rp) (OH)，其中1和R ρ彼此独立地为氢原子或（C ^C6)烷基。
3. 权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中： R为苯基、吡啶基或吡唑基，其取代有R1、R' 1、R2和R3 ; RU R' 1、R2和R3如权利要求1的式（I)所定义。
4. 权利要求1至3中任一项的化合物或其可药用盐，其中R选自下列基团：
Rl、R' 1、R2和R3如权利要求1的式（I)所定义。
5. 权利要求1至4中任一项的化合物或其可药用盐，其中Rl为氢原子或选自下列基 团JC1-C6)烷基、（C 1-C6)烷氧基、（C3-C7)环烷基和芳基。
6. 权利要求1至5中任一项的式（I)化合物或其可药用盐，其中R'1为氢原子或异丙 基氧基。
7. 权利要求1至6中任一项的化合物或其可药用盐，其中： R2选自： -氢原子或氯原子或甲基、环丙基或甲氧基； -吡咯烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1，4-二氮杂环庚-1-基、二氮杂 二环庚烷基、（8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2 (IH)-基、1，7-二氮杂螺[4. 4]壬-7-基、 八氢吲嗪基、二氢咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；所述基 团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自=(C 1-C6)烷基、 (C3-C7)环烷基、（C「C 6)烷氧基、杂环烷基、羧基（C「C6)烷基、NR4R5和0R4 ; 所述（C「C6)烷基任选地取代有卤素原子或（C「C6)烷氧基、杂环烷基、叫或明； 其中： R4和R5各自彼此独立地为氢原子、（C1-C6)烷基或杂环烷基； 或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环；和 -NRaRb，其中Ra和Rb，彼此独立地为： 氢原子； 哌啶基或四氢吡喃基，其中每个所述哌啶基和四氢吡喃基独立地任选取代有（C1-C6) 烧基；或 甲基或乙基，所述烷基任选地取代有NR4R5 ; 其中： R4和R5各自彼此独立地为氢原子、（C1-C6)烷基或杂环烷基； 或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环；和 R3为氢原子、卤素原子或（C1-C6)烷基； 其中当R对应于式（A)时，R2和R3可一起形成与携带它们的苯基稠合的氮杂罩环或 氧杂氮杂罩环，所述氮杂章基或氧杂氮杂胃基任选地取代有一个或多个取代基，在每种情 况下所述取代基独立地选自：氧代和（C1-C6)烷基。
8. 权利要求1至7中任一项的化合物或其可药用盐，其中： R7为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，所述基团任选地取代有一个或多 个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基、卤素、（C1-C6)烷基、OR' 4、CH2OH、 CH2NH2、S (0)nR，4、R8 和 0R8 ; 其中： -R'4为氢原子或（C1-C6)烷基或芳基，所述（C1-C6)烷基和芳基任选地取代有卤素原子 或順2或OH ; -η为1或2 ; -R8为卤代（C1-C6)烷基。
9. 权利要求1至8中任一项的化合物或其可药用盐，其中 R6为-0)順2或-C(R a) (Rp) (OH)基团，其中1和R ρ彼此独立地为氢原子或（C ^C6) 烧基； R为苯基、吡啶基或吡唑基，其取代有R1、R' 1、R2和R3 ; Rl为氢原子或选自下列基团JC1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、（C 3-C7)环烷基和芳基； R' 1为氢原子或异丙基氧基； R2选自： -氢原子或氯原子或甲基、环丙基或甲氧基； -吡咯烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1，4-二氮杂环庚-1-基、二氮杂 二环庚烷基、（8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2 (IH)-基、1，7-二氮杂螺[4. 4]壬-7-基、 八氢吲嗪基、二氢咪唑并吡嗪基、哌嗪基_CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；所述基团 任选地取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自=(C 1-C6)烷基、（C3-C7)环烷基、 (C「C 6)烷氧基、杂环烷基、羧基（C「C6)烷基、NR4R5和0R4 ; 所述（C「C6)烷基任选地取代有卤素原子或（C「C6)烷氧基、杂环烷基、叫或明； 且其中： R4和R5各自彼此独立地为氢原子、（C1-C6)烷基或杂环烷基； 或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环；和 -NRaRb，其中Ra和Rb，彼此独立地为： 氢原子； 哌啶基或四氢吡喃基，所述基团任选地取代有（C1-C6)烷基；或 甲基或乙基，所述基团任选地取代有NR4R5 ; 其中： R4和R5各自彼此独立地为氢原子、（C1-C6)烷基或杂环烷基； 或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环；和 R3为氢原子、卤素原子或（C1-C6)烷基； 其中当R对应于式（A)时，R2和R3可一起形成与携带它们的苯基稠合的氮杂罩环或 氧杂氮杂草环，所述氮杂罩基或氧杂氮杂罩基任选地取代有至少一个取代基，所述取代基 选自：氧代和（C1-C 6)烷基； R7为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，所述基团任选地取代有一个或多 个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：氰基、卤素、（C1-C6)烷基、OR' 4、CH2OH、 CH2NH2、S (0)nR，4、R8 和 0R8 ; 其中： R'4为氢原子或（C1-C6)烷基或芳基，所述烷基和芳基任选地取代有卤素原子或册1 2或 OH ； η为1或2 ;和 R8为卤代（C1-C6)烷基。
10.权利要求1至9中任一项的化合物或其可药用盐，其中： R6为-0)见12或-C(R a) (Rp) (OH)，其中1和R ρ彼此独立地为氢原子或（C ^C6)烷基； R选自下列基团：
Rl为氢原子或选自下列基团JC1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、（C 3-C7)环烷基和芳基； R' 1为氢原子或异丙基氧基； R2为吡咯烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1，4-二氮杂环庚-1-基、 二氮杂二环庚烷基、（8aR)_六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-2(1Η)-基、1，7-二氮杂螺[4.4] 壬-7-基、八氢吲嗪基、二氢咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH 2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基； 所述基团任选地取代有一个或多个取代基，在每种情况下所述取代基独立地选自：(C 1-C6) 烷基、（C3-C7)环烷基、（C 1-C6)烷氧基、杂环烷基、羧基（C1-C6)烷基、NR4R5和OH ; 所述（C1-C6)烷基任选地取代有（C1-C6)烷氧基或OH ; 其中： R4和R5各自彼此独立地为氢原子、（C1-C6)烷基或杂环烷基； 否则R4和R5与携带它们的氮原子一起形成4至7元环； R3为氢原子、卤素原子或（C1-C6)烷基； R7为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，所述基团任选地取代有一个或多 个