用作肾外髓钾通道的抑制剂的螺稠合的哌啶衍生物的制作方法
【专利说明】用作肾外髓钟通道的抑制剂的螺稠合的脈惦衍生物
[0001] 发明背景 肾外髓钟（ROMK)通道化irl. 1)(参见，例如，Ho,K.等人，Cloningande邱ression ofaninwardlyrectifyingATP-regulatedpotassiumchannel.Nature, 1993， 362(6415):p. 31-8.1，2: W及Shuck，M.E.等人，Cloningandcharacterization ofmultipleformsofthehumankidney民OM-Kpotassiumchannel,JBiolChem, 1994，269(39):p. 24261-70)是在肾的两个区域（髓祥升支粗段（TALH)和皮质集合 管（CCD))表达的钟通道的内向整流家族的成员（参见Hebei%S.C.等人，Molecular diversityandregulationofrenalpotassiumchannels.PhysiolRev, 2005， 85(1): p. 319-713)。在TALH中，ROMK参与钟在整个管腔膜中的再循环，这是Na+/K+/2C1 -共 同转运体功能的关键，是在这一部分肾单位中盐再摄取的定速步骤。在CCD中，ROMK提供 钟分泌的途径，这种钟分泌体与通过对阿米洛利敏感的钢通道吸收的钢紧密地结合（参 见民einalter,S.C.等人，Pharmacotypingofhypokalaemicsalt-losingtubular disorders,ActaPhysiolScand, 2004，181(4):p. 513-21;W及Wang,W.，Renal potassiumchannels:recentdevelopments,CurrOpinNephrolHypertens, 2004， 13巧）：p. 549-55)。相比于目前使用的临床药剂，人们预计，ROMK通道的选择性的抑制剂 (本文还称为ROMK的抑制剂或ROMK抑制剂）代表新的利尿剂，这种利尿剂用于治疗高血 压W及在用利尿剂治疗过程中的益处可能是潜在地降低易发性的其它病症（即，低或高钟 血、糖尿病的新发作、血脂异常）（参见^刊〇〇，民.口.，分.紅化过抓乂1，^及0.5.061161'， Molecularmechanismsofhumanhypertension.Cell, 2001， 104(4):p. 545-56)。人 类遗传学(Ji,W.等人，民areindependentmutationsinrenalsalthandlinggenes contributetobloodpressurevariation,NatGenet, 2008，40(5) :p. 592-9:W及 Tobin,M.D. Commonvariantsingenesunderlyingmonogenichypertensionand hypotensionandbloodpressureinthegeneralpopulation，Hypertension， 2008， 51(6):p. 1658-64)W及遗传性切除晒齿类的ROMK(参见Lorenz，J.N.等人，Impaired renalNaClabsorptioninmicelackingthe民OMKpotassiumchannel,amodelfor typeIIBartter'Ssyndrome,JBiolQiem，2002，277(40):p. 37871-80W及Lu, M.等人，AbsenceofsmallconductanceK+channel(SK)activityinapicalmembranes ofthickascendinglimbandcorticalcollectingductin民OMK(Bartter's) knockoutmice,JBiolChem，2002，277(40):p. 37881-7)均支持这些预期。据我 们所知，Vanderbilt化iversity所进行的工作报道了第一个公开的ROMK的小分子选择 性抑制剂，包括VU590(如Lewis,LM.等人，Hi組-Throu組putScreeningRevealsa Small-MoleculeInhibitorofthe民enalOuterMedullaryPotassiumChannelandKir 7.1，Mol陆armacol, 2009，76 巧）：p. 1094-1103 所述）。趾ave,G.等人，（Development ofaSelectiveSmall-MoleculeInhibitorofKiri.I,the民enalOuterMedullary PotassiumChannel,MolPharmacol, 2011，79(1)，p. 42-50)随后报道了化合物VU591， 该文章说明了 "ROMK化irl.I)是能够降低血压同时不会引起低钟血的新类别的髓祥利尿 剂的假定药物祀向"。
【主权项】
1.具有结构式I的化合物：
或其可药用盐，其中： R1是-H、齒素、-OH或-OC卜3烧基； m是选自0 (R3b不存在）和I (R 3b存在）的整数； η是选自1或2的整数； R2在每次出现时独立地选自-Η、=0 (氧代）、-OH、-C卜3烷基或-OC卜3烷基，条件是，当η 是2时，至少一个R2是-Η; 1?3!1是-Η、=0、-C 3_4环烧基或任选被-OCH 3或1至3个-F取代的-C 烧基，条件是，只 有一个R2或R3a可以是=0， 1?313是-H或-C i_3烷基，或当R 33是=0时，或当虚线键是双键或芳香键时，R 313不存在； 或R35P R 3b与它们两个所连接的碳连接在一起，形成环丙基或环丁基； 或当η是1时，R2和R 33可以与它们各自连接的碳连接在一起，形成：（1)与吡咯烷环稠 合的苯基环，并且m是0,或（2)与吡咯烷环稠合的环丙基环，并且m是1 ; R4 是-H 或=0 ; R5是：(a) -H，（b)齒素，（c)任选被-〇_C i_3烧基取代的-C i_3烧基，（d) -C 3_6环烧基，或 (e)任选被-CV3烷基或卤素取代的杂环； R6是-H或-C ^烷基； R7是-H或任选被-OH、-OCH 3或1至3个-F取代的-C η烷基； 俨是-H或-C i_3烷基； 或R75P R 7b与它们两个所连接的碳连接在一起，形成-C 3_4环烷基； R8是-H、齒素或-C i_3烧基； R9是-H、-F、-OH、-OC η烷基、-CH 20H、-NH-R13或
Rici是-H、齒素、_CN、-C 3_4环烧基或任选被1至3个-F取代的-C 烧基； 或R9是-〇-，并且与R 1(1连在一起，代表-CH 2-CH2-〇-; R11是-Η、-CH "Η、-CH2OCH3或任选被1至3个-F取代的-C ^烷基； R12是-H、-CH "Η、-CH2OCH3或任选被1至3个-F取代的-C ^烷基； 或 R11 和 R 12连在一起，代表-CH 2-CH2-、-CH2-N(CH3) -CH2-或-CH2OCH2-; R13是-H、-(CH 2)Q_2_C3_6环烧基、-(CH 2) H-OC3-J5环烧基、-(CH 2) H-OC1-^ 基、-(CH2) i_2-CN、-C (0) OCV3烷基、-SO 2CH3或任选被一个至三个-F取代的-C卜3烷基； 虚线键（"---"）代表单、双或芳香键，条件是 (A) 当η是2时，则虚线键是单键，并且m是1 ;和 (B) 当η是1时，并且 (i) m是1 (包括但不局限于下列化合物：其中，R2和R3a连接在一起，代表与吡咯烷环稠 合的环丙基），或 (ii) 1?33是=0,并且 m 是 0， 则虚线键是单键；和 (C) 当η是l、m是0、R2不是=0、且R 33不是=0时，则虚线键是 ⑴双键，或 (ii)当R2和R 3a连在一起形成与吡咯烷环稠合的苯基环时，是芳香键。
2. 具有结构式II或III的权利要求1的化合物，或其可药用盐：
3. 权利要求2的化合物或其可药用盐，其中：1?33是-!1或-CH35R4是=0;R 5是-H 或-CH3;R 73是-H 或 CH 3;R9是-H、-OH、-OCH 3或-NH 2;和 R 1(1 是-H 或-CH 3。
4. 权利要求3的化合物或其可药用盐，其中：R9是-OH ;和R 1(1是-CH 3。
5. 具有结构式IV的权利要求1的化合物，或其可药用盐：
6. 权利要求5的化合物或其可药用盐，其中：俨是-!1或-CH35R4是=0;R5是-H 或-CH3;R 73是-H 或 CH 3;R9是-H、-OH、-OCH 3或-NH 2;和 R 1(1 是-H 或-CH 3。
7. 权利要求6的化合物或其可药用盐，其中：R9是-OH ;和R 1(1是-CH 3。
8. 权利要求1的化合物，其是： 8-(2-(4-甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基）乙基）-2-(4-甲基-5-氧 代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； (S)-8-((R)-2-甲氧基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基）乙 基）-3-甲基-2-(5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； 8-[2-(1_氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基）乙基]-2-(5-氧代-2, 5-二氢呋 喃-3-基）_2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； (S) -3-甲基-8- (2- (4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基）乙基）-2- (5-氧 代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； 8-[(2R)-2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基）乙 基]-2- (5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺