作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的用杂环取代的1,3-二氢-2h-苯并咪唑-2-酮衍生物的制作方法
【专利说明】作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的用杂环取代的I，3-二 氨-2H-苯并咪睡-2-鋼衍生物 发明领域
[0001] 本发明涉及新颖的具有抗病毒活性特别是对呼吸道合胞病毒巧SV)的复制具有 抑制活性的用杂环取代的1，3-二氨-2H-苯并咪哇-2-丽衍生物。本发明进一步涉及此类 新颖化合物的制备、包含该些化合物的组合物、W及该些化合物用于呼吸道合胞病毒感染 的治疗。
[000引背景
[0003] 人RSV或呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，连同牛RSV病毒一起是副粘病毒 科肺病毒亚科的成员。人RSV造成全世界各年龄人们中的一系列呼吸道疾病。它是婴儿期 和儿童期期间下呼吸道疾病的主要原因。所有婴儿中超过一半在他们出生第一年遭遇RSV， 并且几乎全部是在他们的最初两年内遭遇RSV。在幼儿中的感染可W引起持续多年的肺部 损害并且可能是晚年时期的慢性肺病（慢性喘鸣，哮喘）的部分原因。大龄儿童W及成人 常常在RSV感染时患上（严重的）普通感冒。在晚年，易感性又增加，并且RSV已经与老年 人肺炎的多次发作有牵连，导致显著的死亡率。
[0004] 用来自一个给定亚群的病毒的感染并不能保护免受在随后的冬季中来自相同亚 群的RSV分离物造成的后续感染。因此RSV的再感染是常见的，尽管仅存在两种亚型A和 B。
[0005] 当今仅有H种药物已经被批准用于对抗RSV感染。第一个是H哇核巧 (ribavirin)，一种核巧类似物，它提供了用于住院儿童的严重RSV感染的气溶胶治疗。给 药的气溶胶途径、毒性（致崎性风险）、成本W及高度可变的效力限制了它的使用。其他两 种药物，RespiGam?'巧SV-IG)和Synagis? (帕利珠单抗），多克隆和单克隆抗体免疫刺 激剂，均旨在W预防性方式使用。两者是非常昂贵的，并且要求肠胃外给药。
[0006] 开发一种安全并有效的RSV疫苗的其他尝试迄今已经全部遇到失败。灭活的疫苗 不能针对疾病进行保护并且事实上在一些情况下在后续感染期间增强了疾病。已经尝试了 减毒活疫苗，具有有限的成功。清楚地，存在一种对于针对RSV复制有效无毒并且易于给药 的需要。将特别优选的是提供对抗RSV复制的、可W经口服给予的药物。
[0007] 关于苯并咪哇抗病毒剂的参考文件是W0-01/95910。在此化合物呈现为具有抗 病毒活性，然而具有跨越从0.OOlym至如50yM那么高的宽范围的ECJt(通常不表示 所希望的生物学活性）。另一个涉及处于相同活性范围内的经取代的2-甲基-苯并咪 哇RSV抗病毒剂的参考文件是W0-03/053344。另一个关于相同活性范围内的化合物的相 关背景参考文件是W0-02/26228,涉及苯并咪哇丽抗病毒剂。关于就5-取代的苯并咪哇 化合物的RSV抑制而言结构-活性相关性的参考文件是Kuo-Long化等人，Bioorganic andMedicinalChemistryLetters(《生物有机和医药化学快报》）14(2004) 1133-1137， Kuo-Long化等人，BioorganicandMedicinalQiemistryLetters(《生物有机和医药化 学快报》）17(2007)895-901,W及X.A.Wang等人，BioorganicandMedicinalQiemistry Letters(《生物有机和医药化学快报》）17 (2007) 4592-4598。
[000引 WO-2004/069256披露了作为组织蛋白酶K或S抑制剂在不同疼痛症的治疗中有用 的2-氯基比咯并嚼巧。W0-2008/147697披露了作为糜酶抑制剂的苯并咪哇衍生物。
[0009] 均于2011年12月16日提交并在2012年6月21日公开的W0-2012/080446、 W0-2012/080447、W0-2012/080449、W0-2012/080450W及W0-2012/080481 披露了具有针对 呼吸道合胞病毒的抗病毒活性的苯并咪哇衍生物。
[0010] 希望的是提供具有抗病毒活性的新药。具体而言，将希望的是提供具有RSV复制 抑制活性的新药。另外，将希望的是找回该样一些化合物结构：该些化合物结构允许获得在 现有技术的更强范围内的数量级的抗病毒生物学活性（即在W上所述的高达50yM的范围 的底部），并且优选在最有活性的周围的水平，更优选与本领域中披露的化合物相比甚至更 强的活性。另外希望的是发现具有口服抗病毒活性的化合物。
[0011] 发明概述
[0012] 为了更好地解决前述希望中的一种或多种，在一方面，本发明提出了由化学式（I) 表示的抗病毒化合物，
[0013]
【主权项】
1. 一种具有化学式（I)的化合物，
化学式（I) 或其一种立体异构形式，其中 Het是一种具有化学式（b)、（c)、（d)或（e)的杂环
每个X独立地是C或N ;其条件是至少一个X是N ; 当Het具有化学式（b)并且X是C时，Rlb是存在的；每个1?113独立地选自下组，该组由以 下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C 3-(：7环烷基、C 厂(：6烷氧基、N(R6)2、CO(Rt)、CH 2NH2、CH2OH、 CN、C ( = NOH) NH2、C ( = NOCH3) NH2、C ( = NH) NH2、CF3、0CF3、B (OH) 2以及 B (0-C rC6烷基）2; 当Rlb结合的X是N时R lb是不存在的； R21^-(CR8R9)111-Ricib; 每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C ^C6烷基、COOCH 3和CONHSO 2CH3; 每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：OH、C「(：6烷氧基、NH 2、NHSO2N ((：「(：6烷 基）2、NHS02NHCH3、NHSO2 (C1-C6烷基）、NHSO 2 (C3-C7环烷基）以及 N(C rC6-烷基）2; 每个R8和R9独立地选自下组，该组由以下各项组成：HX1-C ltl烷基以及(：3-(：7环烷基；或 取R8和R9-起形成一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选包含一个或多个选自下组的 杂原子，该组由以下各项组成：N、S和0出 1(113选自下组，该组由以下各项组成：H、R n、0H、CN、 F、CF2H、CF3、C0NR8R9、C00R 8、CON (R8) S02R9、CON (R8) SO2N(R8Rg)、NR8R9、NR 8COOR9' 0C0R8、0-苄 基、NR8S02R9、S0 2NR8R9、S02R8、0C0NR 8R9、0C0NR8R12、N(R8)CON(R 8Rg)、N (R8)C00R12、以及包含一 个氧原子的一种4至6元饱和环； m是一个从2到6的整数； Rn选自下组，该组由以下各项组成=C1-C6烷基、C3-C 7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑 基；各自可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下 各项组成：CF3、CH 3、0CH3、OCF3以及卤素； R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地经一个或 多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH 3、 OCF3以及卤素； 或#2是C ^C6烷基或C 3-(：7环烷基；各自经一个或多个取代基取代，这些取代基各自独 立地选自下组，该组由以下各项组成：〇&、013、0013、(^3以及卤素 ； 当Het具有化学式（c)时Rle是存在的； 每个Rlc^J立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素 、C ^C6烷基、C 3-C7环烷基、C ^C6 烷氧基、叭矿)2、0)(〇、012順2、0120!1、〇队(：（=吣!1)順 2、(：（=勵013)順2、(：（=順)順2、〇卩 3、 0CF3、B (OH)2以及 B (O-C1-C6烷基）2; 1?3?自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C 3-C7环烷基、C1-Cf^氧基以 及 CO (R7e); R2c^-(CR8R9)ni-Ricto; R7c选自下组，该组由以下各项组成：〇H、（KC1-C6烷基）、NH 2、NHSO^CfC；烷基）2、 NHS02NHCH3、NHSO2 (C1-C6烷基）、NHSO 2 (C3-C7环烷基）、N(C !-C6-烷基）2、NR8R9以及 NR 9R10c; Rltlc^ 自下组，该组由以下各项组成：H、R n、0H、CN、F、CF2H、CF3、C( = N0H)NH2、C0NR8R9、 C00R8、C0NR8S02R9、CON (R8) SO2N(R8Rg)、NR8R9、NR 8C00R9、0C0R8、NR8S02R 9、S02NR8R9、SO2R 8 以及 包含一个氧原子的一种4至6元饱和环； 当Het具有化学式（d)并且X是C时，Rld是存在的；每个Rlt^J立地选自下组，该组由 以下各项组成：H、0H、卤素、C1-C6烷基、C 3-(：7环烷基、C「(^烷氧基、N(R6)2、C0(R 7)、CH2NH2、 〇120!1、(：（=勵!1)順2、(：（=吣(：!13)順 2、(：（=順)順2、〇?3、0〇?3、8(0!1) 2以及8(0-(：1-(：6烷基）2; 当Rld结合的X是N时R ld是不存在的； 1?3<1选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素 、C ^C6烷基、C 3-C7环烷基、C ^C6烷氧基、以 及 C0(R7); R2t^-(CR8R9)ni-Ricid; 自下组，该组由以下各项组成：H、R n、OH、CN、F、CF2H、CF3、C0NR8R 9、C00R8、 C0NR8S02R9、CON (R8) SO2N(R8Rg)、NR8R9、NR 8C00R9、0C0R8、NR8S02R 9、S02NR8R9、SO2R 8 以及包含一 个氧原子的一种4至6元饱和环； 每个Y独立地是C或N ; 当Het具有化学式（e)并且Y是C时，Rle是存在的；每个Rle独立地选自下组，该组由以 下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C 3-(：7环烷基、C 厂(：6烷氧基、N(R6)2、C0(R7)、CH 2NH2、CH20H、 CN、C ( = NOH) NH2、C ( = NOCH3) NH2、C ( = NH) NH2、CF3、0CF3、B (OH) 2以及 B (0-C rC6烷基）2; 当R1^合的Y是N时R "是不存在的； 1^选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、-(CR8R9)ni-R 1' C ξ C-CH2-R1' C ξ C-Rltle 以及 C = C-Rltle; 1^选自下组，该组由以下各项组成：H、R n、(：「(：6烷氧基、OH、CN、F、CF 2H、CF3、C0NR8R9、 C00R8、CON (R8) S02R9、CON (R8) SO2N(R8Rg)、NR8R9、NR 8C00R9、0C0R8、NR8S02R 9、S02NR8R9、SO2R 8 以 及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环； R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、Het\芳基、Het2、CH (CH3) (CF3)、以及经选自 由卤素以及C1-C4烷基组成的组的一个或多个取代基取代的C 3-(：7环烷基； 芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任选地经一个或多个取代基取代，这些取代基各自 独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、C ^C4烷基、OH、CN、CF 2H、CF3、 CF30、C0NR8R9、C00R8、CON (R8) S02R9、CON(R8)SO2N(R 8Rg)、