芳基乙炔基衍生物的制作方法
【专利说明】芳基乙映基衍生物
[0001] 本发明设及式I的己诀基衍生物
[0002]
【主权项】
1. 式I的乙炔基衍生物 其中
R1是氢或卤素； R2 是 C 卜3-烧基或-(CH2)n-O-CH3; η是2或3 ; m是1或2 ; 或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异 构体。
2. 根据权利要求1所述的式I的乙炔基衍生物 其中
R1是氢或氟； R2是乙基，-(CH 2) 2-〇CH3或-(CH 2) 3-〇CH3; m是1或2 ; 或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异 构体。
3. 根据权利要求1或2中的任一项所述的式I的乙炔基衍生物，其中所述化合物是 (-)-(3aR，6aS)-l-乙基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基）-六氢-环戊二烯并咪 唑-2-酮 (-)-(3aR，6aS) -1-乙基-3- (5- (3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基）-六氢-环戊二烯 并咪唑-2-酮 (-)-(3aR，6aS) -1-乙基-3- (5- (4-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基）-六氢-环戊二烯 并咪唑-2-酮 (-)-(3aR，6aS) -1-乙基-3- (5- (2, 5-二氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基）-六氢-环戊 二烯并咪唑-2-酮 (-)-(3aR，6aS) -1- (2-甲氧基-乙基）-3- (5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基）-六氢-环戊 二烯并咪唑-2-酮 (-)-(3aR，6aS) -1- (2-甲氧基-乙基）-3- (5- (3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基）-六 氢-环戊二烯并咪唑-2-酮 (-)-(3aR，6aS) -1- (2-甲氧基-乙基）-3- (5- (4-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基）-六 氢-环戊二烯并咪唑-2-酮 (-)-(3aR，6aS)-l-(2-甲氧基-乙基）-3-(5-(2,5_二氟-苯基乙炔基-嘧 啶-2-基）-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮 (-)-(3aR，6aS) -1- (3-甲氧基-丙基）-3- (5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基）-六氢-环戊 二烯并咪唑-2-酮 (-)-(3aR，6aS) -1- (3-甲氧基-丙基）-3- (5- (3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基）-六 氢-环戊二稀并咪唑-2-酮，或 (-)-(3aR，6aS) -1- (3-甲氧基-丙基）-3- (5- (4-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基）-六 氢-环戊二烯并咪唑-2-酮。
4. 一种用于制备如在权利要求1至3中的任一项所述的式I的化合物的方法，所述方 法包括以下变型 使式Π 的化合物
其中X是选自溴或碘的卤素原子， 与合适的式III的芳基-乙炔反应
以形成式I的化合物
其中的取代基如上所述，或者 如果需要，将获得的所述化合物转化成药用酸加成盐。
5. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
6. -种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至3中任一项所述的化合物 及其药用盐中的至少一种。
7. 可以作为对映体的混合物、非对映异构体的混合物、或以对映体纯形式使用的权利 要求1至3中任一项所述的化合物；及其药用盐，所述化合物及其药用盐用作药物。
8. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物及其药用盐用于制备药物的用途，所述 药物用于治疗或预防涉及mGluR5受体的变构调节剂的疾病。
9. 根据权利要求8所述的化合物的用途，其用于治疗或预防精神分裂症、认知疾病、脆 性X综合征或孤独症。
10. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防精神分裂 症、认知疾病、脆性X综合征或孤独症。
11. 一种用于治疗精神分裂症、认知疾病、脆性X综合征或孤独症的方法，所述方法包 括：给药有效量的如权利要求1至3中任一项所定义的化合物。
12. 如上所述的本发明。
【专利摘要】本发明涉及式I的乙炔基衍生物，其中R1是氢或卤素；R2是C1-3-烷基或-(CH2)m-O-CH3；n是2或3；m是1或2；或涉及其药用酸加成盐，涉及其外消旋混合物，或涉及其相应的对映体和/或旋光异构体和/或其立体异构体。已经发现，通式I的化合物是对于精神分裂症，认知疾病，脆性X综合征或孤独症的治疗具有改善性质的代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的变构调节剂。
【IPC分类】A61P25-00, A61K31-506, C07D403-04
【公开号】CN104540815
【申请号】CN201380042690
【发明人】乔治·耶施克, 洛塔尔·林德曼, 海因茨·施塔德勒, 埃里克·维埃拉
【申请人】霍夫曼-拉罗奇有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2013年8月6日
【公告号】CA2880257A1, EP2882742A1, US20150158848, WO2014026880A1