作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的被杂环取代的1,3-二氢-2h-苯并咪唑-2-酮衍生物的制作方法
【专利说明】作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的被杂环取代的1，3-二 氨-2H-苯并咪性-2-酬衍生物 发明领域
[0001] 本发明设及新颖的具有抗病毒活性特别是对呼吸道合胞病毒化SV)的复制具有 抑制活性的被杂环取代的4-取代的1，3-二氨-2H-苯并咪挫-2-酬衍生物。本发明进一 步设及此类新颖化合物、包括该些化合物的组合物、W及用于在呼吸道合胞病毒感染的治 疗中使用的该些化合物的制备。
[000引背景
[0003] 人RSV或呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，连同牛RSV病毒一起是副粘病毒 科肺病毒亚科的成员。人类RSV是造成全世界所有年龄的人群中一系列呼吸道疾病的原 因。它是婴儿期和幼儿期下呼吸道疾病的主要原因。所有婴儿的一半W上在他们出生后第 一年遭遇RSV，并且几乎所有婴儿在他们出生后头两年内遭遇RSV。在幼儿中的感染可W引 起持续多年的肺损害，并且在W后的生活中可W引起慢性肺疾病（慢性气喘、哮喘）。大龄 儿童和成人在RSV感染时经常患有（重）普通感冒。在晚年，易感性又增加，并且RSV已牵 连了老年人中许多肺炎的爆发，导致显著的死亡率。
[0004] 被来自给定亚群的病毒感染并不会在下一个冬季中保护免于随后被从相同亚群 分离的RSV所感染。因此尽管仅存在两种亚型（A和B)，但是再次感染RSV是常见的。
[0005] 当今仅有=种药被批准用于对抗RSV感染。第一种是病毒挫（一种核巧类似物）， 它提供一种用于住院儿童严重RSV感染的气溶胶治疗。给药的气溶胶途径、毒性（致崎性 风险）、成本和高度可变的效力限制了它的使用。其他两种药，RespiGam?巧SV-IG)和 Synagis⑥（帕利珠单抗），多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂，均旨在W预防性方式使用。两 者均很昂贵，并且需要肠胃外给予。
[0006] 迄今为止开发安全并有效的RSV疫苗的其他尝试均遭遇失败。灭活疫苗不能针对 疾病W及事实上在一些情况中在后续感染期间增强的疾病而保护。已经尝试减毒活疫苗， 获得受限制的成功。清楚地，存在一种针对RSV复制有效无毒并且易于给药的需求。特别 优选的是提供对抗RSV复制的、可W经口服给予的药物。
[0007] 关于苯并咪挫抗病毒剂的参考文件是WO01/95910。在此化合物呈现为具有抗病 毒活性，然而具有跨越从0.OOlym至如50yM那么高的宽范围的ECw值（没有正常地表示 所希望的生物学活性）。另一个设及处于相同活性范围内的经取代的2-甲基-苯并咪挫 RSV抗病毒剂的参考文件是W003/053344。另一个关于相同活性范围内的化合物的相关背 景参考文件是W002/26228,设及苯并咪挫酬抗病毒剂。关于就5-取代的苯并咪挫化合物的 RSV抑制而言结构-活性相关性的参考文件是X.A.Wang等人，BioorganicandMedicinal ChemistryLetters(《生物有机和医药化学快报》）17 (2007) 4592-4598。
[000引WO2008/147697披露了作为糜酶抑制剂的苯并咪挫衍生物。
[0009] 均于2011年12月16日提交并在2012年6月21日公开的W02012/080446、WO2012/080447、WO2012/080449、WO2012/080450W及WO2012/080481 披露了具有针对呼 吸道合胞病毒的抗病毒活性的苯并咪挫衍生物。
[0010] 希望的是提供具有抗病毒活性的新药。特别希望的是提供具有RSV复制抑制活性 的新型药物。另外，将希望的是找回该样一些化合物结构；该些化合物结构允许获得在现有 技术的较强范围中的数量级的抗病毒生物学活性（即在W上所述的高达50UM的范围的底 部），并且优选在最有活性的周围的水平，更优选与本领域中披露的化合物相比甚至更强的 活性。另外希望的是发现具有口服抗病毒活性的化合物。
[0011] 发明概述
[0012] 为了更好地解决前述希望中的一种或多种，在一方面，本发明呈现了由化学式（I) 代表的抗病毒化合物、
【主权项】
1. 一种具有化学式（I)的化合物，
其一种互变异构体或一种立体异构形式，其中 Het是一种具有化学式（b)、（c)、⑷或（e)的杂环
每个X独立地是C或N ;其条件是至少一个X是N ; 当Het具有化学式（b)并且X是C时，Rlb是存在的；每个1?113独立地选自下组，该组由以 下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C 3-(：7环烷基、C 厂(：6烷氧基、N(R6)2、CO(Rt)、CH 2NH2、CH2OH、 CN、C ( = NOH) NH2、C ( = NOCH3) NH2、C ( = NH) NH2、CF3、0CF3、B (OH) 2以及 B (0-C rC6烷基）2; 当Rlb结合的X是N时，R lb是不存在的； R21^-(CR8R9)111-Ricib; 每个R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C「C6烷基、COOCH 3和CONHSO 2CH3; 每个R7独立地选自下组，该组由以下各项组成：0H、C「(：6烷氧基、NH2、NHSO 2N ((：「(：6烷 基）2、NHS02NHCH3、NHSO2 (C1-C6烷基）、NHSO 2 (C3-C7环烷基）以及 N(C「C6-烷基）2; R8和R 9各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C ^Cltl烷基以及C 3-(：7环烷基； 或者R8和R9-起形成一种4至6元脂肪族环，该脂肪族环可任选地包含一个或多个选自由 N、S和0组成的组的杂原子； RlobJigTM, ：H,R n,OH,CN,F,CF2H,CF3^CONR8R 9,COOR8,CON(Rs) SO2R9、CON (R8) SO2N(R8Rg)、NR8R9、NR 8COOR9、OCOR8、0-苄基、NR8SO2R 9、SO2NR8R9、SO2R 8、OCONR8R9、 0C0NR8R12、N (R8) CON(R8Rg)、N (R8) COOR12以及包含一个氧原子的一种4至6元饱和环； Rn选自下组，该组由以下各项组成：C ^C6烷基、C 3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑 基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下 各项组成：CF3、CH 3、0CH3、OCF3以及卤素； R12选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或 多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：cf3、ch3、och 3、 OCF3以及卤素； 或#2是C i-C；烷基或C 3-(：7环烷基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独 立地选自下组，该组由以下各项组成：〇&、013、0013、(^3以及卤素 ； m是一个从2至6的整数； 当Het具有化学式（c)时，Rlc;是存在的； 每个R1。独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素 、C ^C6烷基、C 3-C7环烷基、C ^C6 烷氧基、叭矿)2、0)(〇、012順2、0120!1、〇队(：（=吣!1)順 2、(：（=勵013)順2、(：（=順)順2、〇卩 3、 0CF3、B (OH) 2以及 B (0-C rC6烷基）2; 1^选自下组，该组由以下各项组成：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C r^烷基、C1-Cj^氧基以 及 CO (R7e); R2c^-(CR8R9)111-Ricto; R7c选自下组，该组由以下各项组成：〇H、0(C「C6烷基）、NH2、NHSC^N^-Q烷基） 2、 NHS02NHCH3、NHS02 (C1-C6烷基）、NHS0 2 ((：3-(：7环-烷基）、N(C ^C6-烷基）2、NR8R9以及 NR 9R10c; 1^选自下组，该组由以下各项组成卍、1?11、0!1、0队？、0?2!1、0?3、(：（=勵!1)順 2、0)顺81?9、 C00R8、C0NR8S02R9、CON (R8) SO2N(R8Rg)、NR8R9、NR 8C00R9、0C0R8、NR8S02R 9、S02NR8R9、SO2R 8 以及 包含一个氧原子的一种4至6元饱和环； 当Het具有化学式⑷并且X是C时，Rld是存在的海个Rlt^立地选自下组，该组由 以下各项组成：H、0H、卤素、C1-C6烷基、C 3-(：7环烷基、C「(：6烷氧基、N(R 6)2、C0(R7)、CH2NH2、 CH20H、CN、C ( = NOH) NH2、C ( = NOCH3) NH2、C ( = NH) NH2、CF3、0CF3、B (OH) 2以及 B (0-C rC6烷 基）2;当R ld结合的X是N时，R