氮杂吲哚啉化合物的制作方法
【专利说明】氮杂呀哄嘟化合物 发明领域
[0001] 本发明设及氮杂嘲噪咐化合物，其作为SMAC蛋白结合细胞调亡蛋白的抑制物 (IA巧的抑制剂，和/或活化的半脱天冬蛋白酶蛋白结合IAP的抑制剂。该些分子可用于改 善、治疗或控制癌症，尤其是实体瘤。
[0002] 该些化合物结合IAP蛋白（包括XIAP和ClA巧的BIR2和/或BIR3区域，导致半 脱天冬蛋白酶级联反应的激活或再激活，由此，该些化合物可用于治疗增殖性疾病，包括癌 症。
【背景技术】
[0003] 癌症是一种由于细胞生长失控导致肿瘤局部扩张并有可能导致向远端转移的疾 病。癌细胞生长的一个机制是避免细胞调亡或程序性细胞死亡。细胞调亡途径的改变已 经与癌症细胞耐受标准治疗（例如，化疗或福射）联系起来，并且与癌症的发病率和进展 联系起来。参见，例如，E.Dean等人，"X-Iinkedinhibitorofapoptosisproteinasa therapeutictarget,''ExpertOpin.Ther.Targets(2007) 11 (11) : 1459-1471。
[0004] 调亡性细胞死亡的两个基本途径是内源性途径和外源性途径。所述内源性调亡途 径可通过多种机制启动，包括细胞应激和药物-诱导的DNA损伤。所述外源性途径可由趋 化因子激活死亡受体（deathreceptor)开启。任一途径的启动均导致被称作半脱天冬蛋 白酶的蛋白酶家族的激活。一旦所述半脱天冬蛋白酶被激活，其可切割各种底物，从而产生 级联反应事件，其导致效应半脱天冬蛋白酶3和7的激活，并最终导致细胞死亡。该IAP蛋 白家族可结合至半脱天冬蛋白酶并抑制其活性，因此抑制了细胞调亡。参见，例如，Dean,同 上1460页。
[0005] IAP可W包括最多S个相同结构域，称为杆状病毒的IAP重复化aculoviralIAP r巧eat,BIR)域；BIR1、BIR2和BIR3。典型的IAP(cIAP和XIAP)的BIR3域可W结合并抑 制活化的半脱天冬蛋白酶9。不同的是，BIR2域结合并抑制半脱天冬蛋白酶3和7。促调亡 蛋白Smac(也称为DIABLO)可W阻断IAP的BIR2和BIR3域与活化的半脱天冬蛋白酶竞争， 导致活化的半脱天冬蛋白酶从IAP释放并完成调亡程序。参见，例如，S.Wang,"DesignOf Small-MoleculeSmacMimeticsasIAPAntagonists,"CurrentTopicsinMicrobiology andImmunology；M8，D0I10.1007/82_2010_111，89-113 页。
[0006] 已经报道了肤和小分子结合XIAP和ClAP的BIR3区域，模拟Smac蛋白的作用，并 释放活化的半脱天冬蛋白酶。参见，例如，Dean,同上；和M.Gyrd-Hanse等人，"IAPs:化om caspaseinhibitorstomodulatorsofNF-kB，inflammationandcancer,''Nature Review/Cancer,August2010,V〇110:561-574〇
[0007] 发明概述
[000引本发明的一个方面是式I化合物
[0009]
【主权项】
1.式I化合物：
其中： W选自 a) H， b) Cp6-烷基，其任选地包含1-3个氘原子，和 c) Cp6-烷基，其任选地可被SO2R5和OR 5取代； Y为Cp6-烷基，其任选地可被OR5取代； Z为N; R1选自 a) Cp6-烷基，其任选地可被SO2R5取代， b) C3_7-环烧基， c) 杂环基，和 d) 芳基； R2选自 a) H， b) C (O)NHR6, c) 杂环基，和 d) 杂芳基； R3和R 4可相同或不同，且各自独立地选自 a) H，和 WCh-烷基； R5选自 a)H， WCh-烷基， c) NR7R8A d) 芳基； R6选自 a) H， b) 芳基，其任选地可被Cp6-烷基、OR5、卤素 、C (0) OR5、C (0) NR7R8、芳基、杂环基、C (0) R9、 SO2R5、氰基和CF3取代， c) Cp6-烷基，其任选地可被CF3、SO2R5和芳基取代，该芳基任选地可被C η-烷基和卤素 取代， d) 杂芳基，其任选地可被Cp6-烷基、0R5、齒素、芳基和氧代基团取代，和 e) 杂环基； R7和R 8可相同或不同，且各自独立地选自 a)H， WCp6-烷基，和 c)芳基； R9选自 a) Cp6-烷基，和 b) 芳基； 或其药学上可接受的盐。
2. 权利要求1的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中W为C η-烷基。
3. 权利要求2的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中W为甲基。
4. 权利要求1-3的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中Y为C η-烷基。
5. 权利要求4的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中Y为甲基或乙基。
6. 权利要求1-5的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R 1为C η-烷基。
7. 权利要求1-5的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R 1为C 3_7环烷基。
8. 权利要求1-5的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R 1为杂环基。
9. 权利要求1-5的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R 1为芳基。
10. 权利要求1-9的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R2为H。
11. 权利要求1-9的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R2为杂芳基。
12. 权利要求1-9的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R 2为C (O) NHR6。
13. 权利要求12的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R6为芳基，其任选 地可被 Cp6-烷基、0R5、卤素 、C (0) OR5、C (0) NR7R8、芳基、杂环基、C (0) R9、SO2R5、氰基和 CF^ 代。
14. 权利要求12的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R 6为C η-烷基， 其任选地可被CF3、SO2R5和芳基取代，该芳基任选地可被C η-烷基和卤素取代。
15. 权利要求12的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R6为杂芳基，其任 选地可被Cp6-烷基、0R 5、卤素、芳基和氧代基团取代。
16. 权利要求1-15的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R 3和R4为H。
17. 权利要求1-15的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R 3和R4中的一 个为H而另一个为甲基。
18. 权利要求1-15的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R 3和R4均为甲 基。
19. 权利要求1-18的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R5为CV6-烷基。
20. 权利要求1-18的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R 5为芳基。
21. 权利要求1的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R2为C(O)NHR6且 R6为芳基，该芳基任选地可被C η-烷基、OR5、卤素 、C (0) OR5、C (O)NR7R8、芳基、杂环基、C(O) R9、SO2R5、氰基和CF3取代。
22. 权利要求1的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R 2为C (0) NHR 6且 R6为C η-烷基，该Cp6-烷基任选地可被CF3、SO2R5和芳基取代，该芳基任选地可被C η-烷 基和卤素取代。
23. 权利要求1的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R2为C(O)NHR6且 R6为杂芳基，该杂芳基任选地可被C η-烷基、0R5、卤素、芳基和氧代基团取代。
24. 权利要求1的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中W、Y和R1为C η-烷 基；R2为C (0) NHR6;R6为芳基，其任选地可被卤素 、C η-烷基和OR5取代；且R5为C η-烷基。
25. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W、Y为C η-烷基；R1为杂环基； R2为C (O)NHR6;和R 6为芳基，其任选地可被卤素和C η-烷基取代。
26. 权利要求12的化合物，其选自： (R，S) -I- [ (S) -3-甲基-2- ((S) -2-甲基氨基-丙酰基氨基）-丁酰基]-2, 3-二 氢-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-2-甲酸乙基酰胺； (R, S) _1_[ (S) _2_环己基_2_((S) _2_甲基氨基-丙酰基氨基）-乙酰基]-2, 3-二 氢-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-2-甲酸乙基酰胺； (R