用于治疗癌症的α-咔啉的制作方法
【专利说明】用于治疗癌症的a-巧嘟
[0001] 本发明涉及具有ALK激酶抑制活性的a-巧晰衍生物、其制药用途及其关键中间 体。
[0002] 该抑制剂可用于治疗过度增殖性疾病例如癌症，特别是用于治疗ALK融合蛋白阳 性的癌症例如间变性大细胞淋己瘤（ALCL)、弥漫性大B细胞淋己瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、 非小细胞肺癌（NSCLC)、食管鱗状细胞癌、肾髓质癌、髓性白血病、乳癌和结肠直肠癌。
[0003] 发明背景
[0004] 癌症是由控制细胞的正常生长、定位和死亡的过程被破坏所引起的。该种正常控 制机制的丢失起因于导致该过程的正常调节中所涉及的蛋白质的致癌性激活的突变。
[0005] 蛋白激酶是催化磯酸根从5'-H磯酸腺巧（AT巧转移到许多蛋白的特定氨基酸残 基上的酶。通常，蛋白的磯酸化会改变其功能，在一些情况中从无活性的变为有活性的，在 另一些情况中从有活性的变为无活性的。因此，蛋白激酶参与细胞功能许多方面的调节，因 为大部分控制细胞生长、存活、分化和死亡的信号转导途径都是通过磯酸化介导的。已证实 蛋白激酶的异常活性与多种癌症W及其它疾病有关。人类基因组编码至少518种激酶，其 中有大约90种特异性地磯酸化酪氨酸残基的酷轻基。酪氨酸激酶尤其涉及细胞增殖和存 活过程，它们的异常激活极有可能导致致癌性转化。
[0006] 例如，由染色体重排t(2q23 ;5q35)引起的ALK结构改变产生了与AlXL相关的 NPM/ALK致癌融合蛋白（R油bitss,T.H.化Uire, 1994,. 372, 143)。
[0007] 大细胞淋己瘤占所有非-霍奇金氏淋己瘤的约25%;该些肿瘤的约H分之一是间 变性大细胞淋己瘤（AlXL)。其中，又有大部分的AlXL患者化0-80%)具有染色体易位，该 染色体易位导致核磯蛋白（NPM)基因的5'部分与编码ALK激酶的催化域的序列的符合读框 的并列。所形成的嵌合基因在强NPM启动子的控制下驱动NPM/ALK致癌融合蛋白的表达。 另有10%的AlXL患者携带有其它的ALK融合蛋白。迄今，已经描绘了 11种ALK融合体。 在所有情况中，ALK激酶结构域序列融合至在祀细胞中高表达的蛋白质的氨基端蛋白-蛋 白相互作用结构域。因此，所述融合配偶体提供组成型表达（通过其启动子）和活化（通 过寡聚化）。另外，ALK融合蛋白表现出反常的细胞定位。例如，NPM/ALK主要发现于细胞 质和核中。相反，野生型ALK是被严格调控的膜内在蛋白质，其仅在特定胞外配体存在下被 活化。
[0008] 约5-8 %的NSCLC患者携带有EML4/ALK融合体。与NPM/ALK-样，5 '融合配偶 体EML4提供了ALK激酶的高度表达和活化。据估计，ALK+NSCLC患者群（尽管其只占全部 NSCLC患者的少数）每年新增病例约50-70, 000。除融合蛋白外，还描绘了ALK的活化点突 变并在家族性（占90% )和散发的（?10% )神经母细胞瘤W及甲状腺未分化癌（10%的 患者）中得到了证实。
[0009]ALK在胚胎发育期间的神经系统中正常表达，并在出生时急剧下调，在成人组织中 降至几乎检测不到的水平。已经广泛证明组成型活化的NPM/ALK是具有转化和致肿瘤性质 的强的癌基因（Morris等人，Science, 1994, 263, 1281-1284)。
[0010] 此外，ALK激酶的重排是肿瘤形成中的极早出现的事件，并且对变异细胞的存活而 言是必需的。NPM/ALK和其它ALK融合蛋白变体在淋己瘤细胞中的高水平表达和它们在淋 己瘤生成中的直接作用W及正常ALK在人体内W低水平表达的事实，表明ALK可能是用于 治疗的理想祀点。
[0011] 目前在临床上只有一种药物可用于治疗ALK-阳性的癌症。克哇替尼 (化izotinib)是一种最近被批准用于ALK+NSCLC的双重MET/ALK抑制剂。其可有效抑制 ALK磯酸化并诱导ALK+癌细胞的细胞调亡。最初的临床试验在晚期NSCLC患者中显示出极 佳的活性和患者耐受性（化aw等人，Lancet化COl2011;12:1004-12)。然而，在相当一部 分的患者中出现了临床耐药性（化Oi等人，N化glJMed2010;363:1734-9)。至少有一 半的患者显示出ALK基因的扩增或出现导致ALK对克哇替尼不敏感的继发突变。特别是， 看口人突变体（gatekeepermutant)L1196M显示出对克哇替尼的高度耐药性。因此，迫切 需要具有更高的效力和选择性、能够抑制克哇替尼耐药性突变体和避开临床耐药性的第二 代化合物。此外，还希望开发出非-ATP竞争性的化合物。
[0012] 同属于本申请人的EP2161271公开了NMP-ALK、RET和Bcr-Abl的a-巧晰衍生物 抑制剂。
【附图说明】
[0013] 图：在NPM/ALK+Ka巧as299原位小鼠模型中，用和未用本发明化合物治疗的肿瘤 生长曲线的比较。
[0014] 发明详述
[0015] 在本发明的第一个方面，提供了式（I)的化合物
[0016]
【主权项】
1.式（I)的化合物及其可药用盐
其中： 札是H或C「C3烧基 馬是卤素或
X是CH或N R3是C ^C3烧基或（1-甲基哌陡-4-基） Rx和Ry是H或硝基 Rz和Rz'是H、OH或氧代 Rt和R't可以相同或不同并且是H或C1-C3烷氧基 Ra是H或F Rb是H、C1-C3烧氧基、二氟甲基或齒素 Re是H或卤素 Rf是H、C1-CJ^基或三氟甲基 Rg是H或F Rk是Η、齒素、二氟甲基、C1-C3烧氧基、C i_C3烧基横醜氨基 Rl是H或F Rm是H、C1-Cj^氧基、F或三氟甲基 Rn是H、C1-C3烧基或5-至6-元芳香族或杂芳族环 Rp是C1-C3烧基或5-至6-元芳香族或杂芳族环 Rq是H或三（C1-C4)烷基硅烷基 Rs是三（C1-C4)烷基硅烷基 Rh是H、C1-C3烷氧基或C ^C3烷基羰基氨基 Ru是H或F Rv是C1-C3烧基 Rw和Rw'可以相同或不同并且是羟基或C1-C3烷氧基 L 和 L' 是 0、S、S0 或 SO2; Z是C或N。
2.权利要求1的化合物，其中 札是11或甲基 R2如权利要求1中所定义 X是CH或N 馬是甲基或1-甲基哌啶-4-基 Rx和Ry是H或硝基 Rz是H、OH或氧代 RzlH Rt和R't可以相同或不同并且可以是H或甲氧基 Ra是H或F Rb是H、甲氧基、二氣甲基、F或Cl Re是H或Cl Rf是H、甲基或三氟甲基 Rg是H或F Rk是H、Cl、F、三氟甲基、甲氧基、甲基磺酰氨基 Rl是H或F Rm是H、甲氧基、F或三氟甲基 Rn是H、甲基、乙基或苯基 Rp是乙基或苯基 Rq是H或三异丙基硅烷基 Rs是二异丙基娃烧基 Ru是F Rv是甲基 Rw和Rw'分别是羟基和甲氧基，或者同时是甲氧基 Z是C或N L是O且Rh是H L'是S且Rh是甲氧基。
3. 权利要求1或2的化合物，其中： 札是!1 R2是
X是CH 并且其中 R3、Ra、Rb、Re、Rf、Rg、Rk、Rl、Rm、Rn、Rz、Rt、R't、Rp、Z、Rw 和 Rw' 如权利要 求I或2所定义。
4. 权利要求 1-3 的化合物，其中 、Z、Rx、Ry、Ra、Rb、Re、Rf、Rg、Rh、 1^、1?1、伽、1^、1^、1^、1^、1^'、肚、1?'丨、1?11、1^、1^和1^'如权利要求1-3所定义，并且其中 当R2是
时，Rk、Rl和Rm中有两个是H，第三个如权利要求1-3中所定义。
5. 权利要求3或4的化合物，其中R 2选自：
并且Rk、Rl、Rm、Rn和Rp如权利要求3或4中所定义。
6. 权利要求1-5的化合物，其中R3是甲基并且其中的Rp R2、X、L、L'、Z、Rx、Ry、Ra、 Rb、Re、Rf、Rg、Rh、Rk、Rl、Rm、Rn、Rp、Rq、Rs、Rz、Rz'、Rt、R't、Ru、Rv、Rw 和 Rw' 如权利要 求1-5所定义。
7. 权利要求1-5的化合物，其中1?3是（1-甲基哌啶-4-基），1?1、1?2、乂、1^、1；、2、1^、1^、 Ra、Rb、Re、Rf、Rg、Rh、Rk、Rl、Rm、Rn、Rp、Rq、Rs、Rz、Rz'、Rt、R't、Ru、Rv、Rw 和 Rw' 如权利 要求1-5所定义。
8. 权利要求1或2的化合物，选自： (E)-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]-4-(2-苯基乙烯基）-9H-吡啶并[2,3-b] Π 引噪； (E)-6-[6-(4-甲基哌嗪-1-基）-吡啶-3-基]-4-(2-苯基乙烯基）-9H-吡啶并 [2, 3-b]吲哚； 4-联苯-4-基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚； (E)-4-[2-(3-氟苯基）乙烯基]-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]-9H-吡啶并 [2, 3-b]吲哚； (E)-4-[2-(4-甲氧基苯基）乙烯基]-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]-9H-吡啶 并[2, 3-b]吲哚； 4-(4-苄氧基苯基）-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]-9H-吡啶并[2, 3-b]卩引哚； 6-[4-(4_甲基哌嗪-1-基）苯基]-4-[4-(3-(三氟甲基）苯氧基甲基）苯 基]-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚； (E)-4-(2-(2-甲氧基苯基）乙烯基））-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基）-9H-吡 啶并[2, 3-b]吲哚； (E)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基）-4-(2-(2-(三氟甲基）苯基）乙烯 基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 4- [4- (4-氯-3-甲基-苯氧基甲基）苯基]-6- [4- (4-甲基哌嗪-1-基）苯 基]-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚； 6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基]-4-苯基乙炔基-9H-吡啶并[2, 3-b]卩引哚； (E)-4-(2-(4-氟苯基）乙烯基））-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基）-9H-吡啶并 [2, 3-b]吲哚； (E)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基）-4-(2-(4-(三氟甲基）苯基）乙烯 基））-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 4-(3-氟联苯-4-基）-6-[4-(4_甲基哌嗪-1-基）苯基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲 哚； 4-(4-苄基苯基）-6-[4-(4-甲基哌嗪-1