用于治疗癌症的化合物和方法

用于治疗癌症的化合物和方法
【专利摘要】本发明总体上涉及抗癌治疗领域。更具体地说，在此提供了有机砷化合物的新颖的结晶形式以及在治疗癌症如白血病以及实体肿瘤中使用它们的方法。确切地说，一种达雷纳帕辛的结晶形式，其中该结晶形式具有在约190℃?200℃的范围内的熔点。
【专利说明】用于治疗癌症的化合物和方法 发明领域
[0001] 本发明总体上涉及抗癌治疗领域。更具体地说，在此提供了有机砷化合物的新颖 的结晶形式以及在治疗癌症如白血病以及实体肿瘤中使用它们的方法。 发明背景
[0002] 尽管在白血病治疗方面有所进展，大多数患有白血病的成年患者仍然死于疾病进 展。三氧化二砷(一种无机化合物)已经被批准用于治疗患有复发性或难治性急性早幼粒细 胞白血病(APL)的患者并且作为用于其他白血病类型的疗法正被评估。然而，来自中国的初 步数据以及最近美国的经验还表明三氧化二砷在其他血液癌中的作用。因此，目前正在多 种白血病类型中研究三氧化二砷作为一种抗白血病药剂的有效性。尽管一些白血病类型对 三氧化二砷有响应，已报道具有全身性毒性的问题(索格奈特(Soignet)等人，1999;维尔尼 克(Wiernik)等人，1999;盖斯勒(Geissler)等人，1999;鲁斯洛(Rousselot)等人，1999)。
[0003] 已经对一种制造为供人类使用的有机砷化合物(0A)美拉胂醇的抗白血病活性进 行了评估(WO 9924029，EP 1002537)。不幸的是，这种化合物在用于治疗锥虫病的浓度下对 患者极度有毒。另一种0A，达雷纳帕辛(darinaparsin)，已经显示出作为用于白血病及其他 过度增生性障碍的潜在新型疗法的希望。
[0004]固态的特性是决定选择药物分子的合适盐形式的关键因素。一种给定的盐形式可 以作为不同的固相存在，这些固相可在结晶或制药加工期间出现。例如，这类固体形式包括 多晶型物。多晶型现象是一种物质作为两种或更多种具有不同晶格的结晶相存在的能力。 多晶型物具有不同的物理化学特性，如晶体堆积、堆热力学、光谱学、动力学、表面和机械特 性；参见D.J.W.格兰特（Grant)，"多晶型现象的理论和起源（Theory and origin of polymorphism)"在药用固体的多晶型现象（Polymorphism in Pharmaceutical Solids)中 的第1_33页，H.G.布里泰恩(Brittain)编，马塞尔德克尔(Marcel Dekker)，纽约，1999,将 其通过引用以其全文结合在此。不同的固相可以赋予药物分子不同的特性和特征，如加工 性、稳定性、熔点、溶解度、以及保质期，这反过来可以影响体内药理学，如治疗效果、毒性和 生物利用度。鉴于这些特性差异，达雷纳帕辛的新晶形在制备药物配制品中具有潜在用途。 发明既述
[0005]本发明提供了具有抗癌特性的有机砷化合物的新颖的结晶形式。在某些实施例 中，本发明提供了一种具有化学式(I)的结构的化合物(达雷纳帕辛）的结晶形式
[0006] 其中该结晶形式具有大于或等于185°C的熔点。在一些实施例中，该结晶形式具有 在约185 °C -200 °C的范围内的熔点。在一些实施例中，该结晶形式具有在约187 °C -200 °C的 范围内（例如，187 °C -197 °C)的熔点。在一些实施例中，该结晶形式具有在约190 °C -200 °C的 范围内的熔点。在其他实施例中，本发明提供了一种具有化学式（I)的结构的化合物(达雷 纳帕辛）的结晶形式，其中该晶形具有包括以2Θ表示的在以下角度中的一个或多个：约 16.6°、约17.4°、约21.4°以及约25.2°处的特征峰的X射线粉末衍射图。
[0007] 在一些实施例中，该具有化学式（I)的结构的化合物(达雷纳帕辛）的结晶形式的X 射线粉末衍射图还具有以2Θ表示的在以下角度中的一个或多个：约14.4°、约19.3°、约 22.0°、约23.3°以及约25.0°处的特征峰。在一些实施例中，该具有化学式(I)的结构的化合 物(达雷纳帕辛）的结晶形式的X射线粉末衍射图具有基本上如图2所示的特征峰。在一些实 施例中，该具有化学式(I)的结构的化合物(达雷纳帕辛）的结晶形式还具有基本上如图1所 示的差示扫描量热法迹线。
[0008] 在一些实施例中，本发明提供了一种具有化学式（I)的结构的化合物(达雷纳帕 辛）的结晶形式，其中该晶形具有(a)大于或等于185°C的熔点以及(b)包括以2Θ表示的在以 下角度中的一个或多个:约16.6°、约17.4°、约21.4°以及约25.2°处的特征峰的X射线粉末 衍射图。
[0009] 在一些实施例中，本发明提供了一种具有化学式（I)的结构的化合物(达雷纳帕 辛）的结晶形式，其中该晶形具有(a)在约185°C-200 °C的范围内的熔点以及(b)包括以2Θ表 示的在以下角度中的一个或多个:约16.6°、约17.4°、约21.4°以及约25.2°处的特征峰的X 射线粉末衍射图。
[0010] 在一些实施例中，本发明提供了一种具有化学式（I)的结构的化合物(达雷纳帕 辛）的结晶形式，其中该晶形具有(a)在约190°C-200 °C的范围内的熔点以及(b)包括以2Θ表 示的在以下角度中的一个或多个:约16.6°、约17.4°、约21.4°以及约25.2°处的特征峰的X 射线粉末衍射图。
[0011] 在一些实施例中，本发明提供了用于制备一种药用组合物（如一种具有在4至7的 范围内的pH的水溶液)的一种方法，该方法包括将如在此所描述的一种具有化学式(I)的结 构的化合物的结晶制剂溶解于水(例如，注射用水)中；并且任选地调节pH。
[0012] 在一些实施例中，本发明提供了一种用于制备冻干物的方法，该方法包括制备一 种具有化学式(I)的结构的化合物的水溶液并且冻干该水溶液。
[0013] 本发明的其他目标、特征和优点将从以下详细说明中变得清楚。然而，应当理解， 详细说明和具体实例仅以说明的方式给出，因为根据本详细说明，在本发明的精神和范围 内的各种变化和修改对于本领域技术人员而言将变得清楚。 附图的简要说明
[0014] 图1描绘了根据实例1的方案的具有化学式(I)的化合物的结晶制剂的差示扫描量 热法(DSC)热谱图，其使用TA仪器2920差示扫描量热器进行记录;25°C_250°C以10°C/min。
[0015] 图2描绘了根据实例1的方案的具有化学式（I)的化合物的结晶制剂的粉末X射线 衍射(PXRD)图，其以2Θ几何结构；扫描角度2 · 5°-40° 2Θ使用岛津（Shimadzu)XRD-6000X射线 粉末衍射仪进行记录。 发明详述
[0016] 在本发明的某些实施例中，达雷纳帕辛或其药学上可接受的盐的一种结晶形式具 有大于或等于185°C例如在185°C_200°C的范围内或甚至在187°C_197°C的范围内的熔点。
[0017] 在本发明的某些实施例中，达雷纳帕辛或其药学上可接受的盐的一种结晶形式具 有在190°C_200°C的范围内例如在190°C_198°C的范围内或甚至在191°C_196°C的范围内的 熔点。
[0018] 本发明进一步提供了多种药用组合物，这些药用组合物包括使用一种具有化学式 (I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐的结晶形式，以及药学上可接受的稀释剂或载 体。在某些实施例中，该药用组合物是一种水溶液，该水溶液具有大于约4或甚至大于约5的 pH，在一些实施例中，该pH在从约4至约8的范围内；在其他实施例中，是从约5至约8，在一些 实施例中，是在从约4至约7的范围内，或在一些实施例中，是约5至约7。
[0019] 在某些实施例中，提供了用于制备一种药用组合物的一种方法，其中该组合物是 一种具有上述范围内的pH的水溶液，该组合物包含一种具有化学式（I)的结构的化合物或 其药学上可接受的盐。这样一种方法包括将该结晶形式溶解于注射用水中并且任选地调节 pH。可以用药学上可接受的碱或酸(如氢氧化钠或盐酸)调节pH。
[0020] 在某些实施例中，本发明涉及多种药用组合物，这些药用组合物包括一种具有化 学式（I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐的结晶形式，其中该组合物的水分含量小 于约10%、小于约7%、小于约5%、小于约3%、或甚至小于约2%。在某些这类实施例中，该 药用组合物是一种冻干物。
[0021] 在某些实施例中，本发明提供了一种具有化学式（I)的化合物或其药学上可接受 的盐的组合物，在该组合物中按重量计至少50%的具有化学式（I)的化合物作为如在此所 描述的结晶形式存在，在一些实施例中至少70%，在其他实施例中至少80%，在其他实施例 中至少90%，在其他实施例中至少95%，在其他实施例中至少97%，在其他实施例中至少 99%，在其他实施例中至少99.5%或在其他实施例中至少99.9%。
[0022] 在某些这类实施例中，包括一种具有化学式（I)的结构的化合物或其药学上可接 受的盐的结晶形式的冻干物是通过一种方法来制备，该方法包括:制备一种具有化学式(I) 的结构的化合物或其药学上可接受的盐的结晶形式的水溶液并且冻干该水溶液。在某些实 施例中，该冻干进行少于约72小时、少于约60小时、少于约48小时、或甚至少于约36小时。
[0023] 在某些实施例中，该冻干通过将温度降低至约-30°C、约_35°C、约_40°C、约_45°C、 或约-50 °C进行。在一些实施例中，冻干通过将温度降低在从约-30 °C至约-50 °C的范围内进 行。在某些这类实施例中，温度以约1.0、约0.7、约0.5、约0.3或约0. l°C/min的速度降低。在 一些实施例中，温度以约1.0至约0. l°C/min的速度降低。在某些这类实施例中，然后将该组 合物保持在如在此所描述的某一温度下持续约100、约200、约250、约300、约350、或约400分 钟。在一些实施例中，将该组合物保持在如在此所描述的某一温度下持续约100至约400分 钟。
[0024]在某些实施例中，然后使该组合物经受真空，这样使得压力是约200、约100、约75、 约50、或约25托。在一些实施例中，使该组合物经受真空，这样使得压力是约25至约200托。 在某些这类实施例中，将温度增加至约-l〇°C、约-5°C、约0°C、约5°C或约10°C。在一些实施 例中，将温度从约-10°C增加至约10°C。在某些这类实施例中，温度以约0.5 °C、约0.3 °C、约 0.1°C、或约0.05 °C/min的速度增加。
[0025] 在一些实施例中，温度以约0.05°C至约0.5°C/min的速度增加。在某些这类实施例 中，将该组合物保持在如在此所描述的某一温度和压力下持续约500、约700、约800、约 1000、约1200、或约1400分钟。在一些实施例中，将该组合物保持在某一温度和压力下持续 约500至约1400分钟。
[0026] 在某些实施例中，然后使该组合物经受真空，这样使得该压力相对于上述真空压 力升高或降低并且该压力是约200、约100、约75、约50、或约25托。在一些实施例中，使该组 合物经受真空，这样使得压力升高或降低并且压力是约25至约200托。在某些这类实施例 中，将温度增加至约15°C、约20°C、约25 °C、约30 °C或约35 °C。在一些实施例中，将温度从约 15°C增加至约35°C。在某些这类实施例中，温度以约0.5°C、约0.3°C、约0.1°C、或约0.05°C/ min的速度增加。在一些实施例中，温度以约0.05°C至约0.5°C/min的速度增加。在某些这类 实施例中，将该组合物保持在给定温度和压力下持续约600、约700、约720、约740、约760、约 780、约800、或约900分钟。在一些实施例中，将该组合物保持在某一温度和压力下持续约 600至约900分钟。
[0027] 本发明的另一个方面提供了一种用于治疗癌症的方法，该方法包括给予治疗有效 量的一种具有化学式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐的结晶形式。
[0028] 本发明还涉及一种具有化学式（I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐的结晶 形式在制造用于治疗癌症的一种药物中的用途。
[0029] 在某些实施例中，该癌症选自实体肿瘤(如脑、肺、肝、脾、肾、淋巴结、小肠、胰腺、 血细胞、骨、结肠、胃、乳腺、子宫内膜、前列腺、睾丸、卵巢、中枢神经系统、皮肤、头颈、食道、 或骨髓的）、或血液癌(如白血病、急性早幼粒细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓发育 不良、骨髓增生性疾病、或难治性白血病）。在某些这类实施例中，该癌症是选自急性白血病 和慢性白血病的白血病。
[0030] 在某些实施例中，该癌症是选自非何杰金氏淋巴瘤以及何杰金氏淋巴瘤的淋巴 瘤。在某些实施例中，该非何杰金氏淋巴瘤选自外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、弥散性大B细胞淋 巴瘤、以及边缘区淋巴瘤。在某些实施例中，该何杰金氏淋巴瘤是何杰金氏结节硬化。
[0031 ]因此，在另一个方面，本发明包括一种治疗患有癌症的患者的方法，该方法包括向 该患者给予一种包括具有化学式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐的结晶形式的 组合物或一种如以上所描述的药用组合物。在某些实施例中，一种化合物的治疗有效量可 以是0 · 1 -1000mg/kg、l-500mg/kg、或10-100mg/kg。在具体实施例中，该方法包括每周、每周 两次、或甚至每天给予该组合物。进一步考虑到的是，在一些实施例中，这些治疗方法涉及 每天多次给药。在一些实施例中，该方法包括肠胃外给予该组合物。在某些实施例中，该方 法包括每天如通过注射或输注给予该化合物。还可以使用说明书中所描述的替代给药途径 和方法，并且给药方式将主要取决于癌症的类型和位置。在某些实施例中，该方法进一步包 括向该患者给予一种或多种其他药剂。示例性的其他药剂包括全反式视黄酸、9-顺式视黄 酸、Am-80、或抗坏血酸。还考虑了其他辅助癌症疗法(如化学疗法、放射疗法、基因疗法、激 素疗法、及其他本领域已知的癌症疗法)与本发明的方法联合使用。
[0032]考虑了不同的给药方法，包括局部、全身、直接给药以及通过灌注。此类方法包括 通过注射、口服途径、静脉内、动脉内、瘤内、给药至肿瘤脉管系统、腹膜内、气管内、肌内、内 窥镜、病灶内、经皮、皮下、局部、鼻、颊、粘膜、肛门与生殖器、直肠等给药。 定义
[0033] 在此使用的短语"药学上可接受的"是指在合理医学判断范围内的那些盐、赋形 剂、载体、配体、材料、组合物和/或剂型，这些是适合用于与人类和动物组织接触使用而没 有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称。
[0034] 术语"预防"是本领域公认的，并且当相对于一种病症(如局部复发(例如，疼痛））、 一种疾病（如癌症）、一种征候（syndrome complex)(如心衰竭)或任何其他医学病症使用 时，在本领域中是得到充分理解的，并且包括给予一种组合物，相对于未接受该组合物的受 试者，该组合物降低受试者中医学病症的症状的频率、或延迟其发作。因此，癌症预防包括， 例如，以统计上和/或临床上显著的数量，相对于未治疗的对照群体，在一个接受预防性治 疗的患者群体中减少可检测的癌性生长(cancerous growths)的数量;和/或对比未治疗的 对照群体，在一个经治疗的群体中延迟可检测的癌性生长的出现。感染的预防包括:例如， 对比未治疗的对照群体，在一个经治疗的群体中降低感染的诊断数目，和/或对比未治疗的 对照群体，在一个经治疗的群体中延迟感染症状的发作。疼痛的预防包括:例如，对比未治 疗的对照群体，在一个经治疗的群体中降低或可替代地延迟受试者所经历的痛觉的强度。
[0035] 术语"预防性"或"治疗性"治疗是本领域公认的，并且包括将一个或多个以下主题 组合物给予宿主。如果在不希望的病症(unwanted condition)(例如，疾病或宿主动物的其 他不希望的病症）的临床表现之前给药，则治疗是预防性的（即，它保护宿主对抗不希望的 病症的发展），而如果在不希望的病症的表现之后给药，则治疗是治疗性的（即，它旨在减 小、改善、或稳定存在的不希望的病症或其副作用）。
[0036]如在此所用，术语"基本上不含"是指按重量计小于5%，优选按重量计小于2%，更 优选按重量计小于1 %。
[0037] -种化合物或组合物的"治疗有效量"是指当该一种或多种化合物或组合物作为 所希望的给药方案(例如，给予至哺乳动物，在一些实施例中为人类）的一部分给予时例如 以可应用于任何医学治疗的合理益处/风险比预防疾病的量，例如，针对有待治疗的障碍或 病症或美容目的，根据临床上可接受的标准，使一个可能易于患病的个体减缓症状、改善病 症、和/或减慢疾病病症的发作的量。
[0038] 如在此所用，术语"治疗（treating或treatment)"包括逆转、减少、或抑制病症的 症状、临床征象、和潜在病理，以此改善或稳定受试者的病症。 癌症治疗
[0039] 本发明的有机砷化合物可以用于治疗多种癌症，包括所有实体肿瘤和所有血液癌 (包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良、或骨髓增生性障碍hOA也可用于治疗 已变得难以被其他治疗形式所医治的血液癌。
[0040] 白血病是造血组织的恶性肿瘤，其特征在于白细胞的异常增殖，并且它是四种主 要癌症类型之一。根据最主要涉及的白细胞类型对白血病进行分类。急性白血病主要是未 分化细胞群体，而慢性白血病具有更多成熟细胞形式(W0 9924029)。
[00411急性白血病分为成淋巴细胞性(ALL)和非成淋巴细胞性(ANLL)类型并且可以进一 步根据法国-美国-英国分类(French-American-British classification)或根据它们的 类型和分化程度通过形态学以及细胞化学外观而细分。特异性B细胞和T细胞，连同骨髓细 胞表面标记物/抗原也用于分类中。ALL主要是儿童疾病，而ANLL，又称为急性髓细胞性白血 病，是成人中更为常见的急性白血病。
[0042]慢性白血病分为淋巴细胞(CLL)和髓细胞(CML)类型。CLL的特征在于血液、骨髓、 以及淋巴器官中成熟淋巴细胞的数量增加。大多数CLL患者患有具有B细胞特征的淋巴细胞 的克隆扩增。CLL是老年人的疾病。在CML中，粒细胞性细胞在血液和骨髓中分化的所有阶段 均占优势，但还可以影响肝、脾、及其他器官。可以用本发明的0A进行治疗的其他恶性血液 病包括但不限于:骨髓发育不良、骨髓增生性疾病、淋巴瘤、以及多发性骨髓瘤。
[0043]淋巴瘤是造血和淋巴样组织的恶性肿瘤，其从淋巴细胞的异常生长和增殖发展而 来。淋巴瘤分为两个主要种类，何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤。
[0044]何杰金氏淋巴瘤(HL)的特征在于肿瘤细胞异常扩散至全身的淋巴结，并且通常经 由多核的里-施细胞的外观通过组织病理学检查进行诊断。可以用本发明的0A进行治疗的 HL的亚型的实例包括何杰金氏结节硬化等等。淋巴瘤的另一种主要形式，非何杰金氏淋巴 瘤(NHL)，描述了广泛类别的癌症，其严重程度显著不同。可以用0A进行治疗的NHL的亚类包 括但不限于：外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、弥散性大B细胞淋巴瘤、以及边缘区淋巴瘤。药用组 合物
[0045] 药用组合物通过任何适合的方法来制备，典型地是通过将一种或多种活性化合物 与液体或精细分散的固体载体或两者以所希望的比例均匀混合，并且任选地将所得混合物 形成所希望的形状。
[0046] 根据本披露，包含至少一种有机砷化合物或另外的活性成分的药用组合物的制备 将是本领域的普通技术人员已知的，如通过雷明顿药物科学（Remington ' s Pharmaceutical Sciences)，第18版，马克出版公司（Mack Printing Company)，1990所不 例的，将其通过引用结合在此。此外，对于动物(例如，人类)给药，应当理解，制剂应该满足 FDA指南所要求的无菌性、致热原性、一般安全性以及纯度标准(必要时）。
[0047] 如在此所用，"药学上可接受的载体"包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面 活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂）、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药 物、药物稳定剂、凝胶、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料、类似材料及 其组合，如本领域的普通技术人员应已知的（参见，例如，雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第18版，马克出版公司（Mack Printing Company)，1990,第 1289-1329页，将其通过引用结合在此）。除了与活性成分不相容的常规载体外，其他常规载 体均可以用于治疗或药用组合物中。
[0048] 该有机砷化合物可以与不同类型的载体组合，这取决于其是否以固体、液体或气 雾剂形式给药，以及其对于如注射的给药途径是否需要是无菌的。本发明可以按下方式给 予:静脉内、皮内、动脉内、腹膜内、病灶内、颅内、关节内、前列腺内、胸腔内、气管内、鼻内、 玻璃体内、阴道内、直肠内、局部、瘤内、肌内、腹膜内、皮下、结膜下、囊内、粘膜、心包内、脐 内、眼内、口服、外用、局部、注射、输注、连续输注、直接局部灌注浸浴靶细胞、经由导管、经 由灌洗、以脂质组合物(例如，脂质体）、或通过如本领域的普通技术人员应已知的其他方法 或任何前述项的组合（参见，例如，雷明顿药物科学（Remington ' s Pharmaceutical Sciences)，第18版，马克出版公司（Mack Printing Company)，1990,将其通过引用结合在 此)。
[0049]向患者给予的本发明的组合物的实际剂量可以通过物理及生理因素，如体重、病 症的严重性、正在治疗的疾病的类型、先前或并发的治疗性干预、患者的自发病以及给药途 径来确定。在任何情况下，负责给药的执业医师都将确定组合物中一种或多种活性成分的 浓度以及对于个体受试者的一种或多种合适剂量。
[0050] 在某些实施例中，药用组合物可以包括例如按重量计至少约0.1 %的有机砷化合 物。在其他实施例中，该0A化合物包括该组合物的重量的约2%至约75%之间，或例如约 25 %至约60%之间，以及其中可衍生的任何范围。在其他非限制性实例中，剂量还包括每次 给予从约0 · lmg/kg/体重、0 · 5mg/kg/体重、lmg/kg/体重、约5mg/kg/体重、约10mg/kg/体重、 约20mg/kg/体重、约30mg/kg/体重、约40mg/kg/体重、约50mg/kg/体重、约75mg/kg/体重、约 100mg/kg/体重、约200mg/kg/体重、约350mg/kg/体重、约500mg/kg/体重、约750mg/kg/体 重、至约1000mg/kg/体重或更多，以及其中可衍生的任何范围。在从此处所列举的数字中衍 生的范围的非限制性实例中，基于以上所描述的数字，给予约1 〇mg/kg/体重至约100mg/kg/ 体重等的范围。
[0051] 所希望的剂量是以单次剂量给予或以适当的时间间隔作为分开剂量给予。
[0052]在任何情况下，在一些实施例中，该组合物包含一种或多种抗氧化剂以延缓一种 或多种组分的氧化。另外，在一些实施例中，通过防腐剂，如各种抗细菌剂和抗真菌剂，包括 但不限于对羟苯甲酸酯(例如，对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯）、三氯叔丁醇、苯酚、山梨 酸、硫柳汞或其组合来防止微生物的作用。
[0053]可以将该有机砷化合物配制成一种呈游离的碱、中性或盐形式的组合物。药学上 可接受的盐包括与游离羧基基团形成的盐，这些游离羧基基团衍生自无机碱，例如钠 、钾、 铵、钙或氢氧化铁;或如异丙胺、三甲胺、组氨酸或普鲁卡因的有机碱。
[0054] 在当该组合物呈液体形式时的实施例中，载体可以是溶剂或分散介质，包括但不 限于，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等）、脂类(例如，甘油三酸酯、植 物油、脂质体)及其组合。在一些实施例中，例如通过使用一种包衣(如卵磷脂）;通过维持所 需颗粒大小、通过在载体(例如，液体多元醇或脂类）中分散；以及通过使用表面活性剂(例 如，像羟丙基纤维素）；或此类方法的组合来维持适当的流动性。在许多情况下，这些组合物 包括等渗剂，例如像糖、氯化钠或其组合。
[0055] 通过以下方式制备无菌可注射溶液:将活性化合物以所需的量根据需要与以上枚 举的各种其他示例性成分掺入适当的溶剂中，然后过滤灭菌。总体上，通过将各种灭菌的活 性成分掺入无菌载体中来制备分散体，该无菌载体含有基础分散介质和/或其他成分。就用 于制备无菌可注射溶液、悬浮液或乳液的无菌粉末而言，优选制备方法为真空干燥或冷冻 干燥技术，这些技术产生活性成分的粉末以及来自其以前的无菌过滤液体介质的任何另外 的所需成分。必要时该液体介质应该适合地缓冲，并且在注入充分盐水或葡萄糖之前，液体 稀释剂首先使得等渗。还考虑了用于直接注射的高浓度组合物的制备，其中将DMS0用作溶 剂被设想为导致极其迅速的穿透，由此将高浓度的活化剂递送至小区域。
[0056] 该组合物在制造和储存的条件下应是稳定的，并且抵抗微生物如细菌和真菌的污 染作用进行保存。因此，优选的组合物具有大于约、优选从约5至约8、更优选从约5至约7的 pH。应当理解的是，内毒素污染应被最低限度地保持在安全水平，例如小于0.5ng/mg蛋白。 [0057]在具体实施例中，可通过使用延迟吸收的试剂（例如单硬脂酸铝、明胶或其组合） 的组合物来实现可注射组合物的延长的吸收。 组合疗法
[0058] 本发明的一个方面是达雷纳帕辛可以与另一种药剂或治疗方法优选另一种癌症 治疗组合使用。达雷纳帕辛可以在另一种药剂治疗之前或之后的范围为从数分钟至数周的 间隔时间使用。在当其他药剂及表达构建体分开施用至细胞时的实施例中，人们通常可以 保证每次递送之间不会消逝很长时间，这样使得该药剂及表达构建体仍然能够对细胞发挥 有利的组合作用。例如，在这类情况下，在此考虑了可以将细胞、组织或具有两个、三个、四 个或更多个形态的生物与达雷纳帕辛基本上同时（即在小于约1分钟之内）接触。在其他方 面，可以在给予该有机砷化合物之前和/或之后约1分钟、约5分钟、约10分钟、约20分钟、约 30分钟、约45分钟、约60分钟、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8 小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、 约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时、约25 小时、约26小时、约27小时、约28小时、约29小时、约30小时、约31小时、约32小时、约33小时、 约34小时、约35小时、约36小时、约37小时、约38小时、约39小时、约40小时、约41小时、约42 小时、约43小时、约44小时、约45小时、约46小时、约47小时、至约48小时或更长时间之内给 予一种或多种药剂。在某些其他实施例中，在给予该有机砷化合物之前和/或之后约1天、约 2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约 14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20、至约21天之内给予一种药剂。然而，当 在各次给予之间消逝若干周（例如，约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7或约8周或更多周）时， 在一些情况下，可能希望显著地延长用于治疗的时间段。
[0059] 在一些实施例中，采用了不同组合，该有机砷化合物为"A"而第二试剂(其可以是 一种或多种其他治疗剂)为"B"： A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
[0060] 考虑到毒性(如果有的话），向患者给予本发明的治疗性组合物将遵从用于给予化 学治疗剂的一般方案。预期必要时重复治疗周期。还考虑的是，在一些实施例中，各种标准 疗法或辅助癌症疗法，连同手术介入与所描述的含砷试剂组合应用。这些疗法包括但不限 于:化学疗法、放射疗法、免疫疗法、基因疗法以及外科手术。以下部分描述了一些辅助癌症 疗法： 化学疗法
[0061 ]癌症疗法还包括与基于化学和放射二者的治疗相组合的多种疗法。组合化学疗法 包括例如，顺钼(CDDP)、卡铂、丙卡巴胼、氮芥、环磷酰胺、喜树碱、异环磷酰胺、美法仑、苯丁 酸氮芥、白消安、亚硝基脲、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、博来霉素、普卡霉素、丝裂霉素、 依托泊苷(VP16)、它莫西芬、雷洛昔芬、雌激素受体结合剂、紫杉酚、吉西他滨、诺维本、法尼 基蛋白转移酶抑制剂、反铂、5-氟尿嘧啶、长春新碱、长春碱和甲氨喋呤、或前述物质的任何 类似物或衍生变体。
[0062]在某些实施例中，达雷纳帕辛与一种或多种选自硼替佐米、美法仑、地塞米松、伊 立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、多柔比星、以及索拉非尼的其他治疗剂组合给予。在某些实 施例中，该其他治疗剂选自硼替佐米、地塞米松、伊立替康、奥沙利铂、以及索拉非尼，优选 硼替佐米。在某些实施例中，该其他治疗剂选自硼替佐米、地塞米松、伊立替康、奥沙利铂、 5-氟尿嘧啶、索拉非尼、全反式视黄酸、9-顺式视黄酸、Am-80、以及抗坏血酸。在某些实施例 中，该其他治疗剂选自顺钼(CDDP)、卡铂、丙卡巴肼、氮芥、环磷酰胺、喜树碱、异环磷酰胺、 美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、亚硝基脲、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、博莱霉素、普卡霉 素、丝裂霉素、依托泊苷(VP16)、它莫西芬、雷洛昔芬、雌激素受体结合剂、多西他赛、紫杉 醇、吉西他滨、诺维本、法尼基蛋白转移酶抑制剂、反铂、5-氟尿嘧啶、长春新碱、长春碱和甲 氨喋呤、或其任何类似物或衍生变体。在某些这类实施例中，该组合是协同性的。在某些替 代性实施例中，该组合是加和性的。
[0063] 在某些实施例中，达雷纳帕辛与一种或多种其他治疗剂组合给予，这样使得该组 合是协同性的。在某些这类实施例中，该其他治疗剂是硼替佐米和/或奥沙利铂。
[0064] 在某些实施例中，达雷纳帕辛与一种或多种其他治疗剂组合给予，这样使得该组 合是加和性的。在某些这类实施例中，该其他治疗剂是地塞米松、伊立替康、和/或索拉非 尼。 放射疗法
[0065]导致DNA损伤并且已经被广泛使用的其他因素包括通常所称的γ射线、X射线、和/ 或放射性同位素向肿瘤细胞的定向传递。还考虑了 DNA损伤因素的其他形式，如微波以及UV 辐射。最有可能的是，所有这些因素对DNA、对DNA的前体、对DNA复制和修复、以及对染色体 的组装和维持产生宽范围的损伤。X射线的剂量范围在从每日用量为50至200伦琴持续长时 间时段(3至4wk)至单次剂量为2000至6000伦琴的范围内。放射性同位素的剂量范围广泛地 变化，并且取决于同位素的半衰期、所发射的辐射的强度和类型、以及赘生性细胞的摄取。 当术语"接触"和"暴露"应用至细胞时，在此用以描述一种过程，通过该过程将一种治疗性 构建体以及一种化学治疗剂或放射治疗剂递送至靶细胞或置于与靶细胞直接毗邻。为了实 现细胞杀死或停滞，将两种试剂以有效杀死细胞或防止其分裂的组合量递送至细胞。 免疫疗法
[0066] 通常，免疫治疗剂依赖于使用免疫效应细胞和分子以靶向和破坏癌细胞。免疫效 应物可以是例如对肿瘤细胞表面上的某种标记物有特异性的抗体。抗体可单独地作为治疗 的效应物或者它可以募集其他细胞以实际实施细胞杀死。抗体还可以缀合至一种药物或毒 素(化学治疗剂、放射性核甘酸、蓖麻毒蛋白A链、霍乱毒素、百日咳毒素等)并且仅充当一种 靶向剂。可替代地，效应物可以是携带与肿瘤细胞靶标直接或间接相互作用的表面分子的 淋巴细胞。各种效应细胞包括细胞毒性T细胞和NK细胞。
[0067] 因此，免疫疗法可以用作与基因疗法联合的组合疗法的一部分。组合疗法的通用 方法如下文所讨论。通常，肿瘤细胞必然携带某种适于靶向的标记物，即所述标记物不存在 于大部分其他细胞上。存在许多肿瘤标记物并且在本发明的背景下，任何这些标记物都可 以适用于靶向。常用的肿瘤标记物包括癌胚抗原、前列腺特异抗原、泌尿系肿瘤相关抗原、 胚胎抗原、酪氨酸酶(p97)、gp68、TAG-72、HMFG、唾液酸化的路易斯抗原、MucA、MucB、PLAP、 雌激素受体、层粘连蛋白受体、erb B、以及pl55。 基因疗法
[0068] 在又另一个实施例中，该二级治疗是一种二级基因疗法，其中在一种第一治疗剂 之前、之后或与之同时给予一种治疗性多核苷酸。治疗剂与编码基因产物的载体结合递送 将对靶组织产生组合的抗增殖过度作用。 外科手术
[0069] 大约60%患有癌症的人群将经历某种类型的外科手术，这包括预防性、诊断性或 分期、治愈性以及姑息性外科手术。治愈性外科手术是可以与其他疗法组合使用的癌症治 疗，所述其他疗法例如本发明的治疗、化学疗法、放射疗法、激素疗法、基因疗法、免疫疗法 和/或替代性疗法。治愈性外科手术包括切除术，其中全部或部分癌组织被物理地去除、切 除、和/或破坏。肿瘤切除术是指物理去除至少一部分肿瘤。除了肿瘤切除术之外，通过外科 手术治疗包括激光外科手术、冷冻外科手术、电外科手术、以及显微控制外科手术 (microscopically controlled surgery)(莫氏外科手术(Mohs ' surgery))。进一步考虑到 的是，本发明可以与浅表癌、前期癌、或偶然数量的正常组织的去除组合使用。 实例
[0070] 包括以下实例来证明本发明的一个实施例。本领域的普通技术人员应理解，该实 例中所披露的技术代表本发明人所发现的技术以在本发明的实践中良好地发挥功能。然 而，本领域技术人员根据本披露应理解，可以对披露的具体实施例做出许多改变并且仍然 获得相同或相似的结果而不背离本发明的精神和范围。 实例1 达雷纳帕辛的制备
[0071] 在添加 L-谷胱甘肽（3.10kg)之前，将无菌水（15.5L)和乙醇（200酒度（proof)， 15.5L)装到反应烧瓶中。在搅拌的同时，将反应混合物冷却至0-5°C，之后添加三乙胺 (1.71L)。继续搅拌，直到大部分固体被溶解，并且将溶液过滤。过滤之后，将反应混合物冷 却至0-5°C，之后经115分钟添加氯二甲胂（1.89kg)，同时将温度维持在0-5°C。在0-5°C下继 续搅拌4小时，之后经54分钟添加丙酮(30.6L)，同时将温度维持在0-5°C。在过滤之前，将悬 浮液在0-5 °C下储存过夜。将固体收集在过滤漏斗中，相继用乙醇（200酒度，13.5L)和丙酮 (13.5L)洗涤，并且抽吸干燥23分钟。进行类似的第二轮，并且将从这两轮中收集的固体合 并。将乙醇（200酒度，124L)和合并的固体（11.08kg)装到容器中。在过滤之前，将浆液在环 境温度下搅拌2小时，相继用乙醇（200酒度，27L)和丙酮（27L)洗涤，并且抽吸干燥60分钟。 将所得固体转移至干燥盘并且在真空烘箱中在环境温度下干燥66小时，以提供呈固体的达 雷纳帕辛，其具有图1的差示扫描量热法( DSC)热谱图，具有在约191.36°C处的推测起始温 度以及在约195.65 °C处的峰值温度。 等效物
[0072] 本领域的技术人员仅仅使用常规实验将认识到或能够确认在此描述的化合物以 及其使用方法的许多等效物。这类等效物被认为是在本发明的范围之内并且被以下权利要 求书涵盖。本领域的普通技术人员也将认识到在此描述的实施例的所有组合在本发明的范 围内。
【主权项】
1. 一种达雷纳帕辛的结晶形式，其中该结晶形式具有在约I90°c-20(TC的范围内的熔 点。2. 如权利要求1所述的结晶形式，其中该熔点是在约190 °C -198 °C的范围内。3. 如权利要求1所述的结晶形式，其中该熔点是在约191°C -196 °C的范围内。4. 如权利要求1所述的结晶形式，其中该结晶形式具有包括在以2Θ表示的约16.6°、约 17.4°、约21.4°以及约25.2°处的特征峰的X射线粉末衍射图。5. 如权利要求1所述的结晶形式，其中该结晶形式具有包括在以2Θ表示的约14.4°、约 16.6°、约 17.4°、约 19.3°、约21.4°、约22.0°、约23.3°、约25.0°、以及约25.2° 处的特征峰的 X射线粉末衍射图。6. -种达雷纳帕辛的结晶形式，其中该结晶形式具有包括在以2Θ表示的约16.6°、约 17.4°、约21.4°以及约25.2°处的特征峰的X射线粉末衍射图。7. 如权利要求6所述的结晶形式，其中该结晶形式具有包括在以2Θ表示的约14.4°、约 16.6°、约 17.4°、约 19.3°、约21.4°、约22.0°、约23.3°、约25.0°、以及约25.2° 处的峰的X射 线粉末衍射图。8. -种用于治疗癌症的方法，该方法包括给予治疗有效量的如任何前述权利要求所述 的结晶形式。9. 如权利要求8所述的方法，该方法包括口服给予该治疗有效量的该结晶形式。10. 如权利要求8所述的方法，该方法进一步包括给予一种或多种药剂或疗法。11. 如权利要求10所述的方法，其中该一种或多种药剂或疗法是一种化学治疗剂或疗 法。12. 如权利要求11所述的方法，其中该化学治疗剂选自顺铂(CDDP)、卡铂、丙卡巴肼、氮 芥、环磷酰胺、喜树碱、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、亚硝基脲、更生霉素、柔红 霉素、多柔比星、博莱霉素、普卡霉素、丝裂霉素、依托泊苷(VP16)、它莫西芬、雷洛昔芬、雌 激素受体结合剂、多西他赛、紫杉醇、吉西他滨、诺维本、法尼基蛋白转移酶抑制剂、反铂、5-氟尿嘧啶、长春新碱、长春碱和甲氨喋呤、或其任何类似物或衍生变体。13. 如权利要求10所述的方法，其中该一种或多种药剂或疗法是一种选自γ射线、X射 线、以及放射性同位素的放射疗法。14. 如权利要求10所述的方法，其中该一种或多种药剂或疗法是一种免疫治疗剂或疗 法。15. 如权利要求14所述的方法，其中该免疫治疗剂或疗法是一种抗体。16. 如权利要求15所述的方法，其中该抗体缀合至一种药物或毒素。17. 如权利要求16所述的方法，其中该药物或毒素选自全反式视黄酸、9-顺式视黄酸、 Am-80、以及抗坏血酸。18. 如权利要求16所述的方法，其中该药物或毒素选自一种化学治疗剂、放射性核甘 酸、蓖麻毒蛋白A链、霍乱毒素以及百日咳毒素。19. 如权利要求18所述的方法，其中该药物或毒素是一种化学治疗剂，该化学治疗剂选 自顺钼(CDDP)、卡铂、丙卡巴肼、氮芥、环磷酰胺、喜树碱、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、 白消安、亚硝基脲、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、博莱霉素、普卡霉素、丝裂霉素、依托泊 苷(VP16)、它莫西芬、雷洛昔芬、雌激素受体结合剂、多西他赛、紫杉醇、吉西他滨、诺维本、 法尼基蛋白转移酶抑制剂、反铂、5-氟尿嘧啶、长春新碱、长春碱和甲氨喋呤、或其任何类似 物或衍生变体。20. 如权利要求15所述的方法，其中该抗体靶向一种选自癌胚抗原、前列腺特异抗原、 泌尿系肿瘤相关抗原、胚胎抗原、酪氨酸酶化97)4?68、了46-72、圓?6、唾液酸化的路易斯抗 原、]\111〇4、]/[1^8、？1^?、雌激素受体、层粘连蛋白受体、61^8、以及口155的肿瘤标记物。21. 如权利要求10所述的方法，其中该一种或多种药剂或疗法是基因疗法。22. 如权利要求10所述的方法，其中该一种或多种药剂或疗法是外科手术。23. 如权利要求8所述的方法，其中所述癌症包括一种实体肿瘤。24. 如权利要求8所述的方法，其中所述癌症是脑癌、肺癌、肝癌、脾癌、肾癌、淋巴结癌、 小肠癌、胰腺癌、血细胞癌、骨癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、睾丸癌、卵 巢癌、中枢神经系统癌、皮肤癌、头颈癌、食道癌、或骨髓癌。25. 如权利要求8所述的方法，其中所述癌症是一种血液癌。26. 如权利要求8所述的方法，其中所述癌症是白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓发 育不良、骨髓增生性疾病、或难治性白血病。27. 如权利要求8所述的方法，其中所述癌症是急性早幼粒细胞白血病。28. 如权利要求8所述的方法，其中所述癌症是非何杰金氏淋巴瘤。29. 如权利要求8所述的方法，其中所述癌症是何杰金氏淋巴瘤。30. 如权利要求8所述的方法，其中所述治疗有效量是0. l-1000mg/kg。31. 如权利要求30所述的方法，其中所述治疗有效量是l-500mg/kg。32. 如权利要求30所述的方法，其中所述治疗有效量是10-100mg/kg。33. 如权利要求30所述的方法，其中每日给予所述化合物。34. 如权利要求30所述的方法，其中所述化合物是通过注射给予的。35. 如权利要求10所述的方法，其中该一种或多种药剂或疗法选自硼替佐米、地塞米 松、伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、索拉非尼、全反式视黄酸、9-顺式视黄酸、Am-80、以及 抗坏血酸。36. -种药用组合物，包含如权利要求1到7中任一项所述的结晶形式以及一种药学上 可接受的载体或稀释剂。37. 用于制备一种药用组合物的一种方法，其中该组合物是一种具有在4至7的范围内 的PH的水溶液，该方法包括将如权利要求1到7中任一项所述的结晶形式溶解于注射用水 中；并且任选地调节pH。38. 如权利要求37所述的方法，其中调节pH包括使用氢氧化钠或盐酸。39. 如权利要求36所述的药用组合物，其中水分含量小于约5 %。40. 如权利要求36所述的药用组合物，其中水分含量小于约2 %。41. 一种用于制备冻干物的方法，该方法包括制备一种如权利要求1到7中任一项所述 的结晶形式的水溶液;并且冻干该水溶液。
【文档编号】C07F9/72GK105899486SQ201480072152
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年12月5日
【发明人】J·C·小阿门迪奥
【申请人】日本苏爱康制药有限公司