一种治疗肿瘤的化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种用作治疗肿瘤的化合物，其以下述结构式所示。I。
【专利说明】-种治疗肿瘤的化合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及食品和医药化学领域。更尤其涉及一种可作为作为蛋白激酶特别是 Raf-1的抑制剂的化合物。本发明化合物可用于治疗各种奈乱和疾病，特别是与蛋白激酶相 关的疾病，如癌症、也肌梗塞、脑血栓、贫血和丙型肝炎（HCV)等。
【背景技术】
[0002] 肿瘤的产生、生长和代谢的许多过程是由激活的酪氨酸激酶引发的细胞信号通路 所调节。RAS (-种原癌基因，因首先发现于大鼠肉瘤病毒而得名）能对下游的几个受体酪 氨酸激酶（RTKs)进行调节。RAS细胞信号通路的激活是人类癌细胞生长的关键步骤。RAS 通道的激活过程是通过RAS致癌基因的变异的激活导致的，或者下游的RAS的影响因素造 成的。RAS的激活也可W由不同的酪氨酸激酶的过度表达来实现。该些酪氨酸激酶的受体 包括上皮生长因子受体（EGFR)、血小板源生长因子受体（PDGFR)和血管内皮细胞生长因子 受体（VEGFR)。
[0003] 大多数人类的肿瘤不仅由RAS变异产生，还由于RAS信息传播通路被激活，使得癌 细胞得W繁殖和存活而产生。RAS可W调控某些能让细胞变异的RAF/MEK/E服通路。RAF激 酶是丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶，该些激酶能在RAS的下游通路中起作用。RAS将RAF配置在 细胞膜上，在此，RAF引起激酶有丝分裂，最终通过转录因子的磯酸化来实现基因表达。该些 对肿瘤细胞的繁殖和产生起到重要的作用。RAF激酶由A-RAF, B-RAF和Raf-1 (c-Raf)组 成。该些激酶在从RAS到下游激酶的信号传导过程中起到关键作用。下游激酶包括MAPK、 E服、（MEK) -1/2和E服-1/2。据报道，70%的恶性黑素瘤，33%的甲状腺乳头状癌是由B-RAF 激酶诱导生成，但它对其它癌症的诱导几率较低。B-RAF的V599E的变异形式可W激活体外 的人的黑素瘤细胞的RAF/MEK/E服通路，阻止黑素瘤细胞软琼脂生长，但是对V59犯B-RAF 的RNA无作用。此外，在V599E BRAF的诱导下黑素细胞的传递激活了 MAPK通路。最近的研 究证明，Raf-1和B-RAF参与内皮细胞调亡，因此血管新生对肿瘤的生长和代谢非常重要。 选择性地输送变异的Raf-1激酶到血管里能够诱导内皮细胞死亡，从而阻止血管新生，导 致肿瘤细胞死亡。老鼠在缺乏B-RAF和Raf-1的情况下，在胚胎形成过程中死亡，其部分 原因是大量缺失新生血管，使得内皮细胞调亡。在人体肿瘤细胞的异体移植模型中，Raf-1 的抑制剂可W抑制细胞繁殖和肿瘤生长。
[0004] 当归，拉下文名：Ra化X Angelicae Sinensis,别名干归、马尾当归、秦哪、马尾 归、云归、西当归、顺当归、金当归、当归身、涵归尾、±当归多年生草本植物，在中国分布 于甘肃、云南、四川、青海、陕西、湖南、湖北、贵州等地，各地均有栽培。当归的根可入药， 是最常用的中药么一。当归根含挥发油和非挥发性成分.挥发油中的中性油成分有：亚 下基苯献（But^didene ph 化 alide)、P-蘿婦（P-Pinene)、a-蘿婦、跋婦（Camphene)、 对聚伞花素（p-Cymene)、P -水芹婦（P -Phellandrene)、月桂婦（Myrcene)、别罗勒 婦（All〇-〇cimene)、6-正下基-环庚二婦-1，4 (6-n-but)d-cycloh邱tadiene-1, 4)、 2-甲基-十二烧-5-丽（2-Methyl-dod ecane-5-〇ne)、苯乙丽（Acetophenone)、P -甜 没药帰（目-Bi s油o 1 ene )、异营蒲帰（I soacroraene )、营蒲二帰（Acoradi ene )、花侧柏帰 (Chamigrene)、a -雪松帰（a -Ce化ene)、蔓本内醋化igustilide)、正下基四氨化駄内 醋（n-But}d-tet;r址y化ophthalide)、正下基駄内醋（n-But}d-phthalide)、正下帰駄内醋 (n-Buty- lidene phthalide)、正十二 焼醇（Dodecanol)、佛手巧内醋（Bergapten)等。尚含其他成分，如：豆 留醇（Stigmasterol)、谷留醇（Sitosterol)、豆留醇-D-葡萄糖式（Stigma-sterol-D-glucoside)、十四醇-1 (Tetradecanol-1)、钩吻蛮光素（Scopletin)等。此外， 还含有藏糖（Sucrose)、果糖（化uctose)、葡萄糖（Glucose);维生素A、维生素B12、维生素 E ;17种氨基酸W及轴、钟、巧、镇等20余种无机元素。
[0005] 本发明人惊奇地发现，由当归提取的式I化合物，用于治疗各种奈乱和疾病，特别 是与蛋白激酶相关的疾病，如癌症、也肌梗塞、脑血栓、贫血和丙型肝炎（HCV)等。
【发明内容】
[0006] -方面，本发明提供了一种式I化合物，其W下述结构式表示：
【权利要求】
1. 一种用于治疗肿瘤的化合物，其特征在于其以下述结构式所示： Io
2. 权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤： (1) 取当归粉碎成粗粉lOOOg，加体积比为5 - 30倍的45 - 95体积％的甲醇8000ml 提取0. 5?10小时，收集提取液，过滤； (2) 取滤液回收甲醇至无醇味，加水制成每Iml含0. 5g生药的溶液； (3) 溶液通过D型大孔树脂柱吸附，用乙醇一水的混合液进行梯度洗脱，流速按每小时 树脂体积的倍数计为4. 5BV/h，洗脱液中乙醇浓度逐步由5体积％调整至95体积％，收集含 乙醇浓度在30体积％以上至70体积％以下的洗脱液，弃去含乙醇浓度在30体积％至70 体积％以外的洗脱液，85°C以下减压回收溶剂并浓缩至在60°C下相对密度为1. 60?1. 85 的清膏，用甲醇重结晶得式I化合物。
3. 权利要求1所述化合物在制备治疗肿瘤药物方面的用途。
【文档编号】A61P31/14GK104447549SQ201410710710
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月1日 优先权日:2014年12月1日
【发明者】李飞燕 申请人:李飞燕