一种稀土催化环眯化反应合成咪唑啉衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化工技术领域，具体涉及一种稀土催化环眯化反应合成咪唑啉衍生物 的方法。
【背景技术】
[0002] 咪唑啉衍生物是一类重要的有机化合物，广泛存在于天然产物和药物中，也是重 要的有机合成中间体。
[0003] 现有制备技术中，环化合成咪唑啉衍生物方法的报道主要为采用氧化环眯化反应 方法制备咪唑啉衍生物。文献（Angew. Chem.，2011，123，5796-5799 和 Org. Lett.， 2012，14，5342-5345)报道先以腈和N-烯丙基苯胺为原料，在三氯化铝或三甲基铝 作用下，在100°C及以上反应制备纯的中间体后，在铜催化体系下（I atm氧气氛围）或 PhI (OAc)2/Cu (OAc)2/1，10-phen/K3P04/DMF的反应体系下发生氧化环化反应，制备得到取 代咪唑啉的方法，总反应时间长。文献（J. Am. Chem. Soc.，2012，134，3679-3682)报 道了 Aerobic[3+2]-Annulation反应方法制备咪唑啉衍生物的方法，也涉及二步反应，先 在三氯化错、三甲基错或2, 2, 2-trifluoroethylbenzimidate hydrochloride作用下先制 备得到纯化后的反应中间体，后在10 mol%的CuI催化体系下，在I atm的氧气的作用下发 生氧化环化反应，制备得到目标产物。
[0004] 上述方法合成咪唑啉衍生物方法的工艺较为复杂，催化体系也较为复杂，需要氧 气或者其他氧化剂以及无机碱参与反应，至少需要两步反应，总反应时间长。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种原料来源广泛，温和反应条件下，高选择性高收率合成 单或多咪唑啉衍生物的方法，反应原子经济性好。
[0006] 本发明提供的合成咪唑啉衍生物的方法，包括如下步骤： 在氮气保护下，使用稀土催化剂体系，以式（I)所示化合物不饱和胺与式（II)所示化 合物腈为原料，通过环眯化反应，制备得到式(III)所示化合物咪唑啉；其反应式为：
其中，&是C i 4烷基、环己基、芳基或芳烷基； R2是氢或C i 4烷基； R3是氢、C i 4烷基、芳基或芳烷基； R是C14烷基、芳香性杂环、萘基、芳基或芳烷基； 其中，所述的芳烷基或芳基是未取代的或具有1-3个选自以下组合的取代基：C14烷 基、C1 4烷氧基、或者卤素； 所述的稀土催化剂为 Yb [N(SiMe3) 2]3、Sm[N(SiMe3) 2]3、Y[N(SiMe3) 2]3、Gd[N(SiMe3) 2]3、 Lu [N (SiMe3) 2] 3或 La [N (SiMe 3) 2] 3,最佳催化剂为 Yb [N (SiMe3) 2] 3; 使用的溶剂为甲苯。
[0007] 制备式(III)所示化合物，以摩尔比计算：式（I)化合物/式（II)化合物/稀土催 化剂为（1.0-1. 2)/1/ (0.03-0.10)。
[0008] 制备式(III)所示化合物，反应温度为20-30 °C。
[0009] 制备式(III)所示化合物，反应时间0· 5-15 h。
[0010] 发明人通过长期深入细致研究，发现一种全新的在稀土催化体系下，以不饱和胺 和腈为原料一步高收率高选择性制备咪唑啉衍生物的方法。与现有的工艺路线相比较，本 发明具有以下优点： (1) 原料(式（I)化合物和式（II)化合物）原料来源广泛或易于制备； (2) 反应条件温和，反应选择性强，产物收率高，反应原子经济性好，制备过程和产物分 离提纯简便，灵活性强，适用于制备各种取代咪唑啉衍生物。
[0011] 本发明与现有技术相比较的有益效果： 采用本发明方法制备得到的咪唑啉衍生物品质高，收率高；原料(式（1)化合物和式
[11] 化合物）来源广泛。实现了温和条件下通过一步环眯化反应合成咪唑啉衍生物。
【具体实施方式】
[0012] 下面通过实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
[0013] 实施例1 1，4-二甲基-2-苯基咪唑啉的制备，结构式如下：
氮气保护下，加入原料苯甲腈（0.5 mmol)、N-甲基稀丙基胺（0.5 mmol)和催化剂 Y[N(SiMe3)2]3(10 mol%)，甲苯（2 ml)，25 °C反应 12 h，产物分离收率 96%。
[0014] 1H (400 M，CDC13) : δ 7. 54-7. 52 (m，2H), 7. 36-7. 34 (m，3H)， 4.16-4.07 (m, 1H), 3.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H，），I. 32 (d，J = 6. 6 Hz, 3H)。
[0015] 实施例2 1，4-二甲基-2-苯基咪唑啉的制备，结构式如下：
氮气保护下，加入原料苯甲腈（0.5 mmol)、N-甲基稀丙基胺（0.55 mmol)和催化剂 Yb[N(SiMe3)2]3 (5 mol%)，甲苯（2 ml)，25 °C反应 12 h，产物分离收率 98%。
[0016] 实施例3 1，4-二甲基-2-苯基咪唑啉的制备，结构式如下：
氮气保护下，加入原料苯甲腈（0.5 mmol)、N-甲基稀丙基胺（0.5 mmol)和催化剂 Sm[N(SiMe3)2]3(8 mol%)，甲苯（2 ml)，20 °C反应 8 h，产物分离收率 85%。
[0017] 实施例4 1，4-二甲基-2-苯基咪唑啉的制备，结构式如下：
氮气保护下，加入原料苯甲腈（0.5 mmol)、N-甲基稀丙基胺（0.6 mmol)和催化剂 La[N(SiMe3)2]3 (3 mol%)，甲苯（2 ml)，30 °C反应 5 h，产物分离收率 70%。
[0018] 实施例5 1，4-二甲基-2-苯基咪唑啉的制备，结构式如下：
氮气保护下，加入原料苯甲腈（0.5 mmol)、N-甲基稀丙基胺（0.55 mmol)和催化剂 Lu[N(SiMe3)2]3 (6 mol%)，甲苯（2 ml)，25 °C反应 0.5 h，产物分离收率 80%。
[0019] 实施例6 1，4-二甲基-2-(对甲苯基）咪唑啉的制备，结构式如下：
氮气保护下，加入原料对甲基苯甲腈（〇. 5 mmol)、N-甲基稀丙基胺（0. 55 mmol)和催 化剂 Gd[N(SiMe3)2]3 (6 mol%)，甲苯（2 ml)，28°C反应 12 h，产物分离收率 95%。
[0020] 1H NMR (400 M, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8. 0 Hz, 2H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 8.0 Hz, IH ), 2.71 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.26 (d, J = 4.0Hz, 3H)。
[0021] 实施例7 2-异丙基-I, 4-二甲基咪唑啉的制备，化学结构如下：
氮气保护下，加入原料异丙基腈（0. 5 mmol)、N-甲基稀丙基胺（0. 55 mmol)和催化剂 Yb[N(SiMe3)2]3(3 mol%)，甲苯（2 ml)，25°C反应 14 h，产物分离收率 90%。
[0022] 1H NMR (400 M，CDC13) : δ 3. 89-3. 79 (m，1H)，3. 35 (t，J = 4.0 Hz, 1H)， 2.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 1.16 - 1.11 (m, 9H) 〇
[0023] 实施例8 1-烯丙基-4-甲基-2-苯基咪唑啉，化学结构如下：
氮气保护下，加入原料苯甲腈（0.5 mmol)、二-(稀丙基）胺（0.6 mmol)和催化剂 Yb[N(SiMe3)2]3(5 mol%)，甲苯（2 ml)，25 °C反应 12 h，产物分离收率 99%。
[0024] 1H (400 M，CDC13) : δ 7. 46-7. 44 (m，2H), 7. 30-7. 26 (m，3H)， 5.66-5.62 (m, 1H), 5.15-5.06 (m, 2H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.64-3.47 (m, 2H), 3.49 (t，J = 8.0 Hz, 1H)，2.90 (t，J = 8.0 Hz, 1H)，1.24 (d，J = 4.0 Hz, 3H)。
[0025] 实施例9 I-环己基-4-甲基-2-苯基咪唑啉的制备，化学结构如下：
氮气保护下，加入原料苯甲腈（0.5 mmol)、N-环己基稀丙基胺（0.6 mmol)和催化剂 Yb[N(SiMe3)2]3(4 mol%)，甲苯（2 ml)，20 °C反应 10 h，产物分离收率 90%。
[0026] 1H (400 M，CDC13) : δ 7. 42-7. 39 (m，2H), 7. 32-7. 29 (m，3H)， 4.09-4.00 (m, 1H), 3.54-3.49 (t, J = 4.0 Hz , 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.94 (t, J = 8.0Hz, 1H), 1.65-1.46 (m, 5H), 1.34-1.30 (m, 2H), 1.22 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.02-0.94 (m, 3H)。
[0027] 实施例10 I-苄基-4-甲基-2-苯基咪唑啉的制备，化学结构如下：
氮气保护下，加入原料苯甲腈（0.5 mmol)、N-稀丙基苄基胺（0.55 mmol)和催化剂 Yb[N(SiMe3)2]3(6 mol%)，甲苯（2 ml)，25 °C反应 10 h，产物分离收率 95%。
[0028] 1H (400 M，CDC13) : δ 7. 6卜7. 59 (m，2H)，7. 39-7. 32 (m，5H)， 7.27-7.22 (m, 3H), 4.33-4.14 (m, 3H), 3.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H)，1.30 (d，J = 4.0 Hz, 3H)。
[0029] 实施例11 I-苄基-2-(对氯苯基）-4, 4-二甲基咪唑啉的制备，化学结构如下：
氮气保护下，加入原料对氯苯甲腈（0.5 mmol)、N- (2-甲基-2-烯丙基）苄基胺（0.6 mmol)和催化剂Yb[N(SiMe3)2]3 (5 mol%)，甲苯（2 ml)，25 °C反应12 h，产物分离收率 80% 〇
[0030] 1H (400 M，CDC13) : δ 7. 56-7. 53 (m，2H), 7. 37-7. 34 (m，4H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 1.31 (s, 6H) 〇
[0031] 实施例12 1，4-二苄基-2-(对甲苯基）-咪唑啉的制备，化学结构如下：
氮气保护下，加入原料对甲基苯甲腈（0.5 mmol)、N- (3-苯基-2稀丙基）苄基胺（0.6 mmol)和催化剂 Yb[N(SiMe3)2]3(6 mol%)，甲苯（2 ml)，22°C反应 12 h，产物分离收率 80%。
[0032] 1H NMR (400 M，CDC13) : δ 7. 45 (d，J = 8.0 Hz, 2H)，7. 29-7. 15 (m，10H)， 7.05-7.03 (m, 2H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.11 (ABQ, J= 15.8 Hz, 2H), 3.32 (t, J =8.0 Hz, 1H)，3.12-3.06 (m，2H)，2.80-2.75 (m，1H)，2.32 (s，3H) 〇
[0033] 最后需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参 照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的 技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在 本发明的权利要求范围中。
【主权项】
1. 一种稀土催化环眯化反应合成咪唑啉衍生物的方法，其特征在于具体步骤为： 在氮气保护下，使用稀土催化剂体系，以式（I)所示化合物不饱和胺与式（II)所示化 合物腈为原料，通过分子间环眯化反应，制备得到式(III)所示化合物咪唑啉衍生物；其反应 式为：其中，&是Ci4烷基、环己基、芳基或芳烷基； R2是氢或Ci4烷基； R3是氢、Ci4烷基、芳基或芳烷基； R是C14烷基、芳香性杂环、萘基、芳基或芳烷基； 其中，所述的芳烷基或芳基是未取代的或具有1-3个选自下组的取代基=C14烷基、Ci4 烷氧基、或者卤素； 所述的稀土催化剂为Yb[N(SiMe3) 2]3、Sm[N(SiMe3) 2]3、Y[N(SiMe3) 2]3、Gd[N(SiMe3) 2]3、Lu[N(SiMe3) 2] 3或La[N(SiMe3) 2] 3; 使用的溶剂为甲苯。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以摩尔比计算：式（I)化合物/式（II)化 合物 / 稀土催化剂为（1.0-1. 2 )/1/ (0.03-0. 10)。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，制备咪唑啉的反应温度为20-30 °C。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，制备咪唑啉的反应时间0. 5-15h。
【专利摘要】本发明属于化工技术领域，具体为一种稀土催化的环眯化反应合成咪唑啉衍生物的方法。本发明是在稀土催化体系下，以化合物不饱和胺与腈为原料，制备得到化合物咪唑啉衍生物。本发明方法原料来源广泛或易于制备，操作简便、选择性高；能在温和条件下合成咪唑啉衍生物，收率高。
【IPC分类】C07D233/20, C07D233/06, B01J31/02
【公开号】CN105218451
【申请号】CN201510679972
【发明人】周锡庚, 黄书剑, 刘斌
【申请人】复旦大学
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2015年10月20日