双苯并咪唑胺类化合物在制备抗微生物药物中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一种新型药物小分子化合物双苯并咪唑 胺在制备抗微生物药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 苯并咪唑作为咪挫与苯环的稠环，具有大的共辄结构和强的分子内电子转移能 力，其特殊的结构使其可以与生物体内的酶和受体等形成氢键，与金属离子配位以及发生 疏水作用、堆积、静电作用等。因此，苯并咪唑类化合物可发生多种非共价键相互作 用，表现出某些特殊的性能，在医药、农药、化学、物理等众多领域显示出宽广的应用前景和 巨大的开发价值。
[0003] 近年来，以苯并咪唑环构筑的药物分子呈现出广泛的生物活性，如抗菌、抗真菌、 抗病毒、抗癌、消炎镇痛，作为组胺受体拮抗剂、质子栗抑制剂、抗高血压、抗寄生虫等。目 前，已有众多含有苯并咪唑结构片段的药物应用于临床，如用于治疗胃溃疡的药物奥美拉 唑和雷贝拉唑等；治疗过敏性鼻炎等过敏性炎症的阿司咪唑和咪唑斯汀等；抗高血压药坎 地沙坦和替米沙坦等；抗寄生虫药阿苯达唑、奥苯达唑和甲苯达唑等。由于苯并咪唑类化合 物具有潜在的宽广应用，吸引和鼓励着无数科研工作者从事苯并咪唑类化合物的研发，使 得含有苯并咪唑结构片段的药物的研究已成为当前医药研发十分活跃的领域之一。特别是 由于苯并咪唑具有与嘌呤类似的结构，能够有效抑制细菌内核酸或蛋白质的合成，从而杀 死或抑制细菌生长，因此，如何对苯并咪唑类化合物进行结构优化以期获得具有不同于传 统药物作用机理的新型苯并咪唑类衍生物，这对于本领域技术人员而言依然是一个尚未解 决的技术难题。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的苯并咪唑类化合物所存在的抗 菌、抗真菌活性较低的缺陷，进而提供一种具有较高抗菌、抗真菌活性的新型双苯并咪唑胺 类化合物。
[0005] 本发明实现上述目的的技术方案为：
[0006] -种双苯并咪唑胺类化合物或其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的 用途，所述双苯并咪唑胺类化合物具有如式（I)所示的结构：
[0007]
[0008] 其中，所述&为C i~C6经基或R3取代的苯基，所述R3选自氢、2-氟、3-氟、4-氟、 2, 3-二氟、2,4-二氟、2, 5-二氟、2,6-二氟、3,4-二氟、3, 5-二氟、2-氯、3-氯、4-氯、2， 3- 二氣、2,4_ 二氣、2, 5_ 二氣、2,6_ 二氣、3,4_ 二氣、3, 5_ 二氣、2_ 甲基、3_ 甲基、4_ 甲基、 2,3_二甲基、2,4_二甲基、2,5_二甲基、3,4_二甲基、3,5_二甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、 4- 甲氧基、2, 3-二甲氧基、2,4_二甲氧基、2, 5-二甲氧基、3,4_二甲氧基、3, 5-二甲氧基、 4-碘、4-硝基、3-三氟甲基或3, 5-二（三氟甲基）；
[0009] 所述私为-(CH 2) n-或R4单取代的对二苄基，所述R 4选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、 三氟甲基或硝基，所述η为2~9的正整数。
[0010] 优选地，式⑴中，所述烷基或R3取代的苯基，所述1?3选自氢、4-氟、 2,4_ 二氣、3,5_ 二氣、4_ 氣、2,4_ 二氣、3,5_ 二氣、4_ 甲基、2,4_ 二甲基、3,5_ 二甲基、4_ 甲 氧基、2,4_二甲氧基、3, 5-二甲氧基或3-三氟甲基。
[0011] 优选地，式⑴中，所述私为-(CH2)2-、-(ch 2)5-、-(CH2)9-、或心单取代的对二苄 基，所述r4选自氢、氟、甲基、三氟甲基或硝基。
[0012] 优选地，所述双苯并咪唑胺类化合物具有式（II)~（V)所示结构中的任意一种：
[0013]
[0014] 进一步地，所述双苯并咪唑胺类化合物的制备方法包括，在50~70°C的极性有机 溶剂中，在无机碱的催化作用下，摩尔比为（2. 0~2. 5) : 1的仲胺化合物VI与二溴化合 物VII发生反应，制得所述双苯并咪唑胺类化合物I ;
[0015] 反应方程式如下所示：
[0017] 优选地，所述极性有机溶剂为甲醇、乙醇或乙腈中的一种或多种；所述无机碱为碳 酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠中的一种或多种。
[0018] 优选地，所述二溴化合物VII与所述无机碱的摩尔比为1 : (2. 2~2. 4)。
[0019] 优选地，向所述极性有机溶剂中加入仲胺化合物VI和无机碱，搅拌下发生反应形 成反应液，再向所述反应液中加入所述二溴化合物VII进行反应。
[0020] 优选地，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、藤 黄微球菌、大肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌或伤寒沙门菌中的一种或多种；所述真菌为 产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌或假丝酵母菌中的一种或多种。
[0021] 本发明中，所述抗细菌和/或抗真菌药物既可以是双苯并咪唑胺化合物或其可药 用盐的单方制剂，也可以是是双苯并咪唑胺化合物或其可药用盐与其他具有药理活性的化 合物的复方制剂。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、 粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型， 以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
[0022] 本发明的上述技术方案具有如下优点：
[0023] 本发明提供的双苯并咪唑胺类化合物的结构简单，具有较强的体外抗微生物活 性，尤其是对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、藤黄微球菌等革兰 阳性菌、大肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、伤寒沙门菌等革兰阴性菌、以及产朊假丝酵母 菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌、假丝酵母菌等真菌都表现出很高的抑制活性，能够 用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选 药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临 床治疗问题。
【具体实施方式】
[0024] 下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发 明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没 有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。此外，下面 所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互 结合。
[0025] 实施例1
[0026] 本实施例中的双苯并咪唑胺化合物具有式II所示的结构，其制备方法包括如下 步骤：
[0028] 向100mL圆底烧瓶中加入5.701g的N-((1H-苯并咪唑-2-基）甲基）-4-甲基 苯胺VI-1、碳酸钾3. 312g和乙腈60mL，控温50°C搅拌0. 5小时后，再加入2. 621g的1， 4_双（溴甲基）苯VII-1，升温至70°C进行反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温， 减压蒸馏除去乙腈，残留物用体积比为5 : 1的石油醚与乙酸乙酯的混合液作为洗脱剂 进行硅胶柱层析纯化，干燥，即得3. 118g白色固体状的双苯并咪唑胺化合物11-1，收率 54% ;熔点 167-168Γ NMR(300MHz，CDC13) Sppm:2.23(s，6H，4,4' -CH3Ph)，4.59(s，4H， benzimidazole-CH2)，4· 99(s，4H，Ph-CH2)，6· 62(d，4H，J = 6. 0Hz，4-CH3Ph-2,2'，6,6' -Η)， 6. 96(d，4H，J = 6. 0Hz，4-CH3Ph-3,3'，5,5' -Η)，7· 18-7. 22(m，4H，benzimidazole-6,6'，7， 7'-Η)，7· 26(s，4H，benzene-2,3,5,6-H)，7· 49-7. 55(m，4H，benzimidazole-5,5'，8,8' -H) 〇
[0029] 其中，原料N-((1H-苯并咪唑-2-基）甲基）-4-甲基苯胺VI-1是参照文献方法 (Zhang Η. Z. ；Damu G. L. V. ；Cai G. X. ；Zhou C. H. Design, synthesis and antimicrobial evaluation of novel benzimidazole type of fluconazole analogues and their synergistic effects with chloromycin, norfloxacin and fluconazole. European Journal of Medicinal Chemistry，2013,64 :329-344)，由 4-甲基苯胺和氯甲基苯并咪挫 发生N-烷基化反应制得。
[0030] 实施例2
[0031] 本实施例所述的双苯并咪唑胺化合物，具有式III所示的结构，其制备方法包括 如下步骤：
[0033] 向100mL圆底烧瓶中加入4.068g的仲胺化合物VI-2、碳酸氢钠1.935g和乙醇 50mL，控温60°C搅拌0. 5小时后，再加入3. 312g的二溴化合物VII-2,搅拌下继续进行反 应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸馏除去乙醇，残留物用体积比为6 : 1 的石油醚与乙酸乙酯的混合液作为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，干燥，即得2. 591g糖浆 状的双苯并咪唑胺化合物 III，收率 47% JH NMR(300MHz，CDC13) δ ppm :0.88-0. 93 (t，6H， J = 7.5Hz，（（CH2)3CH3)2)，1.22-1.48(m，8H，（CH 2C2H4CH3)2)，2.41-2.47(t，4H，J = 9·0Ηζ， (CH2C2H4CH3)2)，3· 60(s，2H，Ph-CH2)，3· 66(s，2H，Ph-CH2)，4· 43(s，4H，benzimidazole-CH2)， 7. 13-7. 19(m，4H，benzimidazole-6,6'，7,7' _H)，7. 27-7. 30 (m，3H，benzene-3, 5,6_H)， 7. 50-7. 56(m，4H，benzimidazole-5, 5'，8,8' -H) 〇
[0034] 实施例3
[0035] 本实施例所述的双苯并咪唑胺化合物，具有式V所示的结构，其制备方法包括如 下步骤：
[0036]
[0037] 向lOOmL圆