一种亚胺类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含氮化合物的合成方法，更特别地涉及一种亚胺类化合物的合成 方法，属于有机合成领域尤其是医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在有机化学中，亚胺类化合物是肟的类似物，其N=键而具有很强的化学反应活 性，在有机合成尤其是医药中间体领域具有广阔的应用前景。
[0003]目前，现有技术中已经开发了几种制备亚胺化合物的制备方法，作为例举如下所 示：
[0004] Stephanie Coatic 等（"The use of N-sulfenylimines in the b-lactam synthon method:Staudinger reaction, oxidation of the cycloadducts and ring opening of b-lactams", Tetrahedron, 2007, 63, 3205-3216)报道了一种 N-硫基亚胺的制 备方法，其反应式如下：
[0005]
[0006] Jeffrey C. Foster 等（"S-Aroylthiooximes:A Facile Route to Hydrogen Sulfi de Releasing Compounds with Structure-Dependent Release Kinetics", Organic Letters, 2014, 16, 1558-1561)报道了一种N-硫基亚胺的制备方法，其反应式如下：
[0007]
[0008] 如上所述，现有技术中公开了多种亚胺类化合物的合成方法。然而，这些方法远远 不能满足合成化学、材料领域的广泛需求，并且这些方法还存在着反应收率不够高、反应工 艺复杂、工艺冗长等弊端。
[0009] 针对这些问题，本发明人通过对大量文献的调研和实验研究，旨在提供一种亚胺 化合物的合成方法，其通过催化剂、配体、助剂和有机溶剂的综合选择与协调作用，获得了 高收率的效果，表现出极其广泛的工业应用前景。
【发明内容】
[0010] 为了克服上述所指出的诸多缺陷以及寻求一种亚胺类化合物的全新合成方法，本 发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0011] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（III)所示亚胺化合物的合成 方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、有机配体和活化剂存在下，下式（I)化合 物、下式（II)化合物和硝酸铈铵发生反应，从而得到所述式（III)化合物，
[0013] 其中，R1、私各自独立地选自H、C ^C6烷基、C ^(^烷氧基或卤素；
[0014] X为卤素。
[0015] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0016] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-Cf^氧基是指上述定义的" C「(：6烷基"与0 原子相连后的基团。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为 F、Cl、Br 或 I。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机铜化合物，选自Cu(OAc)2(乙酸 铜）、氯化铜、溴化铜、碘化铜、氯化亚铜、碘化亚铜、Cu (TFA) 2 (三氟乙酸铜）、Cu (OTf) 2 (三 氟甲磺酸铜）、Cu(acac)2 (乙酰丙酮铜）中的任意一种，最优选为Cu(acac)2。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为如下L1-L3中的任意一种，
[0021] 最优选为Ll。
[0022] 其中，"Cy"为环己基，"Me"为甲基。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述活化剂为苯磺酸、对硝基苯磺酸、对甲苯磺酸中 的任意一种，最优选为对硝基苯磺酸。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为体积比为3:1的甲苯与聚乙二醇 200 (PEG-200)的混合物。
[0025] 本发明人发现，当使用双组分有机溶剂时，能够取得比单一组分更好的产物产率， 这是出人意料的。
[0026] 其中，所述有机溶剂的用量并无特别的限定，可根据反应的需要进行合适的选择， 这是本领域技术人员所具有的常规能力和技术知识。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1-2,例如可为 1:1、1:1. 5 或 1:2。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式（II)化合物与硝酸铈铵的摩尔比为1:2-3， 例如可为1:2、1:2. 5或1:3。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式（II)化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 04-0. 08,例如可为 1:0. 04、1:0· 06 或 1:0. 08。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述式（II)化合物与有机配体的摩尔比为 1:0. 1-0. 15,例如可为 1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14 或 1:0. 15。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，所述式（II)化合物与活化剂的摩尔比为 1:0. 2-0. 4,例如可为 1:0. 2、1:0· 3 或 1:0. 4。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-90°C，例如可为60°C、70 °C、80°C或 90 cC 〇
[0033] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为4-8小时，例如可为4小时、6小时或8小 时。
[0034] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，将反应 体系过滤，将滤液pH值调节为6-7,然后加入饱和食盐水溶液，充分洗涤振荡，在加入丙酮 萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将所得残留物过300-400目硅胶柱色 谱分离，以体积比为1:2的石油醚和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂，从而得到所述式（III)化 合物。
[0035] 综上所述，本发明提供了一种亚胺类化合物的合成方法，该方法通过合适底物的 选择，以及催化剂、有机配体、活化剂和有机溶剂的协同增效作用，从而有效地增大了产物 的产率，获得了极为优异的技术效果，表现出了广泛的工业应用前景和生产潜力。
【具体实施方式】
[0036] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。 「00371 走施仿Ih
[0039] 室温下，向适量有机溶剂（为体积比为3:1的甲苯与PEG-200的混合物）中，加 入IOOmmol上式⑴化合物、IOOmmol上式（II)化合物、200mmol硝酸铺铵、4mmol催化剂 Cu(acac)2、10mmol有机配体Ll和20mmol活化剂对硝基苯磺酸，然后升温至60°C，并在该 温度下搅拌反应8小时。
[0040] 反应结束后，将反应体系过滤，将滤液pH值调节为6-7,然后加入饱和食盐水溶 液，充分洗涤振荡，在加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将所 得残留物过300-400目硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的石油醚和乙酸乙酯混合液作为 洗脱剂，从而得到上式（III)化合物，产率为96. 8%。
[0041] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8. 38 (s，1H)，7. 57 (m，4H)，7. 44 (m，4H)，7. 25 (m，1H)。
[0042] 实施例2
[0043]
[0044] 室温下，向适量有机溶剂（为体积比为3:1的甲苯与PEG-200的混合物）中，加 入IOOmmol上式⑴化合物、150mmol上式（II)化合物、250mmol硝酸铺铵、6mmol催化剂 Cu(acac)2、12mmol有机配体Ll和30mmol活化剂对硝基苯磺酸，然后升温至80°C，并在该 温度下搅拌反应7小时。
[0045] 反应结束后，将反应体系过滤，将滤液pH值调节为6-7,然后加入饱和食盐水溶 液，充分洗涤振荡，在加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将所 得残留物过300-400目硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的石油醚和乙酸乙酯混合液作为 洗脱剂，从而得到上式（III)化合物，产率为96. 6%。
[0046] 1H NMR(CDC13, 400MHz) : δ 8. 39(s, 1H), 7. 57(d, J = 7. 6Hz, 2H), 7. 36 (t, J =7. 6Hz, 2H), 7. 24(m, 3H), 7. 17(d,J = 7. 6Hz, 1H), 6. 92 (dd, J = 8. 0, 2. 4Hz, 1H), 3. 83(s, 3H)。
[0047] 实施例3
[0049] 室温下，向适量有机溶剂（为体积比为3:1的甲苯与PEG-200的混合物）中，加 入IOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合物、300mmol硝酸铺铵、8mmol催化剂 Cu(acac)2、15mmol有机配体Ll和40mmol活化剂对硝基苯磺酸，然后升温至