专利名称：：一类含有胆固醇的亚胺类化合物及其制备和用作凝胶剂的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一类含有胆固醇的亚胺类化合物，这类化合物可以在有机溶剂中形成凝胶。凝胶的制备可以通过前体的简单混合并加热溶解，然后冷却直接快速得到。
背景技术：
：近年来，凝胶在化学，生物学以及材料科学领域都有许多潜在的应用。比如药物输送，机械运动(如形状或大小的触发性变化)，亲水性/疏水性调制，光学或者电学效应等等。C4;吸ew.Oe附./W.￡d2008,77,1063-1067)小分子有机凝胶剂(LowMolecularOrganicGelators，LMOG)尽管很早就被发现，但直至最近才随着超分子化学和材料化学的发展，重新作为一种自组装现象而被大量研究。小分子有机凝胶剂不同一般的高分子凝胶剂，其结构的确定性和可变性更加有利于人们对其凝胶性能的调节和控制。在过去的十几年里，小分子凝胶剂己涉及到许多具有潜在应用价值的功能化纳米结构的材料。(7b;Cwr.C&附.2005，256，39-76)目前的制备凝胶方法绝大多数是将凝胶剂在加热条件下溶解于有机溶剂中，待冷却后即得到凝胶，其次还有通过超声波或者光照将溶有凝胶剂的溶液转变为凝胶的方法。但上述的方法均是通过纯的凝胶剂来制备凝胶的，因此这类方法需要首先通过有机合成并分离得到具有一定结构复杂度的纯的凝胶剂分子。Lehn在2005年报道了在一类水凝胶中添加某种分子，通过与凝胶剂发生亚胺縮合反应来调节凝胶性能(iW^S2005,702,5938-5943)。这一报道表明了通过前体分子间直接混合而发生亚胺縮合反应快速制备凝胶的可能性，从而不必真正获得纯的凝胶剂分子。本发明正是实现了这一快速制备凝胶的方法。
发明内容本发明的目的是提供一类含有胆固醇结构的亚胺类化合物及其前体和凝胶剂化合物。本发明的目的还提供上述化合物的制备方法和一种快速制备凝胶的概念和方法。本发明的还要解决的问题是提供上述化合物用作凝胶剂的用途。本发明提供的含有胆固醇结构的亚胺类凝胶剂，其结构如下:式中当X为C时，Y为N，Z为NH，n=l，且R为H或dC12的烷基；当X为N时，Y为C，Z为O，n=0，且R为dd2的烷基；推荐所述的式中当X为C时，Y为N，Z为NH，n=l，且R为H、CH3，C4H9，C8Hi或CuH25;或者当X为N时，Y为C，Z为O，n=0，且R为"119或(:8}117。进一步推荐如下化合物1a:X=C,Y=N,Z=NH，n=1，R=H1b:X=C,Y=N,Z=NH，n=1,R=CH3化X=C,Y=N，Z=NH，n=1,R=C4H91d:X=C，Y=N,Z=NH,n=1,R=C12H2a:X=N，Y=C,Z=0，n=0,R=C4H92b:X=N，Y=C,Z=0,n=0,R=C8H17本发明提供的一类含有胆固醇结构的亚胺类化合物的芳香胺中间体3，其结构如下:本发明提供的一类含有胆固醇结构的亚胺类化合物的芳香醛中间体4，其结构如下:本发明提供的含有胆固醇结构的亚胺类化合物推荐可由下述两种方法制备-1)芳香胺中间体3与结构式为^U^^o的化合物按摩尔比l:12(推荐1:1L5)混合，在有机溶剂如甲苯中回流1012小时，经无水乙腈沉淀。或芳香胺中间体3与结构式为"V/"e^的化合物按摩尔比l:12(推荐1:11.5)混合，加热溶解于正丁醇，十氢萘或者全氟苯中(化合物3的浓度大于等于93mM，)，待冷却后直接得到含有胆固醇结构的亚胺类化合物的凝胶。其中R^H或C广d2的焼基，推荐R^H，CH3,C4H9,或C12H25。2)芳香醛中间体4与结构式为BG"VJ^^H2的化合物按摩尔比1:12(推荐1:11.5)混合，加热溶解于十氢萘中(化合物4的浓度大于等于95mM，)，待冷却后直接得到含有胆固醇结构的亚胺类化合物的凝胶。其中R、C广d2的烷基，推荐R^C4H9或QHn。本发明中的芳香胺中间体3可由单边Boc保护的对苯二胺与胆固醇衍生物在EDCI存在下发生縮合反应，溶剂为二氯甲烷或者氯仿，反应时间为860小时，推荐24小时，反应温度为室温。再经三氟乙酸脱去Boc保护基，溶剂为二氯甲烷或者氯仿，反应时间860小时，推荐为12小时，反应温度为室温。单边Boc保护的对苯二胺与胆固醇衍生物的结构式如下-所述的单边Boc保护的对苯二胺、胆固醇衍生物的摩尔比为1:11.5,所述的单边Boc保护的对苯二胺与胆固醇衍生物反应得到的含胆固醇的对苯二胺衍生物与三氟乙酸的摩尔比h120。本发明中的芳香醛类中间体4的制备方法是，对羟基苯甲醛与胆固醇的氯甲酸酯在有机碱如吡啶存在下发生反应。溶剂推荐为二氯甲烷或者氯仿，反应时间推荐为324小时，进一步推荐58小时，反应温度为0。C5。C。所述的对羟基苯甲醛与胆固醇的摩尔比1~1.2:1;上述的胆固醇的氯甲酸酯的结构式如下本发明中化合物的制备方法和反应式举例如下:其中TFA代表三氟乙酸EDCI代表1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐。本发明提供了一类含有胆固醇结构的亚胺类凝胶，所述的凝胶包含如下结构的含有胆固醇结构的亚胺类化合物式中当X为C时，Y为N，Z为NH，n-l，且R为H或C广d2的烷基;或者当X为N时，Y为C,Z为O，n=0，且R为C广C!2的烷基。所述的凝胶剂进一步包括有机溶剂如醇，推荐C4Cs的醇、六氟苯或十氢萘。所述的凝胶中所述的含有胆固醇结构的亚胺类化合物的浓度大于90mmol/l，推荐浓度90100mmol/l。所述的凝胶可以由如下三种方法制备1)由芳香醛"。"0卜e^和芳香胺类化合物3按1:12(推荐1:11.5)摩尔比混合在加热溶解5~10分钟后，自然冷却至室温可以形成凝胶。2)由芳香胺^。"0"^2和芳香醛类化合物4按1:12(推荐1:11.5)摩尔比混合在加热溶解5~10分钟后，自然冷却至室温可以形成凝胶。3)将上述含有胆固醇结构的亚胺类化合物加入C4C8的醇、六氟苯或十氢萘溶剂中，加热至溶解，自然冷却至室温形成凝胶。但是由于获得纯的亚胺化合物需要长时间的反应和无水条件，因此不容易获得和保存。而采取直接将胺和醛混合加热的方法，通过胺和醛直接混合现场生成亚胺，可以快速获取凝胶。表1为亚胺类凝胶剂及其中间体在不同溶剂中的形成凝胶的测试结果。表1.亚胺类凝胶剂及其中间体在不同溶剂中的形成凝胶的测试结果。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表中S表示溶液，P表示沉淀，G表示凝胶。浓度为90-95mM。上述测试结果表明，单独的中间体不能形成凝胶，而将两者混合即可得到凝胶。图l:lc分别在正丁醇和六氟苯中形成的凝胶。图2:对丁氧基苯甲醛在正丁醇中不形成凝胶；图3:中间体3在正丁醇中不形成凝胶；图4:对丁氧基苯甲醛和中间体3直接混合经加热溶解后，冷却至室温，形成凝胶。图5:中间体3在正丁醇中析出得到的SEM表面形貌；图6:对丁氧基苯甲醛和中间体3直接混合经加热溶解后，冷却至室温，形成凝胶后得到的扫描电子显微镜(SEM)表面形貌。具体实施例方式以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。中间体3的制备实施例1化合物5(1.33g，3mmo1)与EDCI(O駕g，3.6mmo1)溶解于10ml氯仿中，搅拌5分钟后，加入单边Boc保护的对苯二胺(0.750g，3.6mmo1)，室温搅拌2天后，加入约20ml氯仿稀释。分别依次用水，饱和食盐水洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥。二氯甲烷/甲醇重结晶得到白色固体841mg，即化合物6，产率44%。'HNMR(300MHz，CDC13)S8.292(s,1H)7.489(d,2H,J=8.4Hz)7.325(d,2H，J=9.3Hz)6.573(s，1H)5.370(d，1H，J=5.1Hz)4.069(s,2H)3.33-3.36(m,1H)2.42-2,25(m,2H)2.03-1.71(m，6H)1.61-0.84(m，41H)0.672(s,3H).13CNMR(300MHz,CDC13)5168.057152.746139.862134.863132.344122.429120.52938.92936.74636.12035.73831.86131.79228.30428.18927.97624.23623.77022.80122.53421.01519.34318.67211.817中间体4的制备实施例24胆固醇氯甲酸酯(4.49g，lOmmol)和吡啶(1.185g，15mmo1)溶解于80ml二氯甲烷中，在冰浴下滴加对羟基苯甲醛(1.22g，lOmmol)的二氯甲烷(20ml)溶液至上述溶液中。滴完后继续搅拌8小时，减压蒸去二氯甲垸，加入约100ml氯仿，用水洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥。快速柱层析(二氯甲烷:石油醚=1:3至2:1)得到白色固体4.954g，产率92.6%。&NMR(300MHz,CDC13)S9.992(s,1H)7.922(d,2H,J=8.7Hz)7.375(d,2H,J=8.4Hz)5.424(d，1H，J=4.8Hz)4.65-4.55(m，1H)2.501(s，lH)2.478(s，lH)2.05-0.85(m，38H)0.679(s,1H)lc的制备实施例3芳香胺类前体化合物3(100mg，0.187mmo1)和对丁氧基苯甲醛(50mg,0.280mmo1,1.5当量)溶解于甲苯(50ml)中，安装油水分离器，保持回流状态过夜。蒸去部分溶剂至残留甲苯约35ml，加入无水乙腈20ml，析出大量固体，过滤，用无水氯仿/无水乙腈重结晶，得略带橙黄色固体102mg，产率78%。&NMR(300MHz，CDC13)S8.392(s，1H)8.377(s,1H)7.824(d，2H,J=8.4Hz)7.596(d,2H,J=8.7Hz)7.206(d,2H,J=8.7Hz)6.966(d，2H,J-9Hz)5.392(d,1H，J=5.1Hz)4.105(s,2H)4.030(t，2H,J=6.3Hz)3.37-3.27(m,1H)2.45-2.19(m,2H)2.04-1.75(m,6H)1.58-0.85(m,39H)0.687(s,3H).I3C菌R(300MHz,CDC13)5168.129161.861159.167148.656139.916134.944130.433129.033122.498121.545120.555114.68980.50677.32077.00776.68767.88167.77756.71556.14250.11242.31839.73539.51239.03637.00336.81035.78331.91931.86731.21928.41328.22028.01124.28223.82022.81522.55521.08119.38419.22018.72113.83811.865.MS-MALDI:[M]+695.3lc凝胶制备实施例4在4ml螺口瓶(内径12mm)中，将lc(10mg)加热并溶解于0.2ml正丁醇中，待冷却至室温后10分钟，将螺口瓶倒置可发现底部流体不发生流动，即形成凝胶。直接混合制备凝胶实施例5在4ml螺口瓶(内径12mm)中，将芳香胺中间体3U0mg)与对丁氧基苯甲醛(5mg)混合，加热并溶解于0.2ml正丁醇中，待冷却至室温后10分钟，将螺口瓶倒置可发现底部流体不发生流动，即形成凝胶。谭老师，上述过程很快，加热至溶解后即可自然冷却至室温，一般再放置10分钟后就可以得到凝胶实施例6在4ml螺口瓶(内径12mm)中，将芳香胺中间体3(10mg)与对羟基苯甲醛(3.5mg)混合，加热并溶解于0.2ml正丁醇中，待冷却至室温后10分钟，将螺口瓶倒置可发现底部流体不发生流动，即形成凝胶。实施例7在4ml螺口瓶(内径12mm)中，将芳香胺中间体3(1Omg)与对十二垸氧基苯甲醛(8mg)混合，加热并溶解于0.2ml正丁醇中，待冷却至室温后10分钟，将螺口瓶倒置可发现底部流体沐发生流动，即形成凝胶。实施例8在4ml螺口瓶(内径12mm)中，将芳香醛中间体4(10mg)与对丁氧基苯胺(5mg)混合，加热并溶解于0.2ml十氢萘中，待冷却至室温后IO分钟，将螺口瓶倒置可发现底部流体不发生流动，即形成凝胶。权利要求1.一类含有胆固醇结构的亚胺类化合物，其结构如下式中当X为C时，Y为N，Z为NH，n＝1，且R为H或C1～C12的烷基；或者当X为N时，Y为C，Z为O，n＝0，且R为C1～C12的烷基。2.如权利要求1所述的一类含有胆固醇结构的亚胺类化合物，其特征是所述的式中当X为C时，Y为N，Z为NH，n=l，且R为H、CH3，C4H9，C8H17或C12H25;或者当X为N时，Y为C，Z为O，n=0，且R为QH9或CsHn。3.如权利要求1所述的一类含有胆固醇结构的亚胺类化合物的中间体，其特征是具有如下化学结构的芳香胺类化合物3或芳香醛类化合物4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>4.如权利要求1所述的一类含有胆固醇结构的亚胺类化合物的制备方法，其特征是由下述三种方法制备(1)芳香胺类化合物3与分子式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>的化合物按i:i2混合，混合物在甲苯或苯中回流分水1012小时后，无水乙腈沉淀；(2)或芳香胺类化合物3与分子式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>的化合物按l:l2混合，混合物在正丁醇、十氢萘或全氟苯中加热溶解，反应5-10分钟，待冷却至室温后，得到产物，其中R^H或C广C,2的烷基；(3)或芳香醛类化合物4与分子式为°~\_^一^2的化合物按1:12混合，混合物在十氢萘中加热溶解，反应5-10分钟，待冷却至室温后，得到产物，其中W-C广d2的垸基；所述的芳香胺类化合物3或芳香醛类化合物4具有如下结构式5.如权利要求5所述的制备方法，其特征是所述的芳香胺类化合物3由如下方法制备单边Boc保护的对苯二胺与胆固醇衍生物在1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐存在下发生縮合反应，溶剂为二氯甲垸或氯仿，反应时间为860小时，反应温度为室温；再经三氟乙酸脱去Boc保护基，溶剂为二氯甲垸或氯仿，反应时间为860小时，反应温度为室温；所述的单边Boc保护的对苯二胺与胆固醇衍生物的结构式如下所述的单边Boc保护的对苯二胺、胆固醇衍生物的摩尔比为1:11.5，所述的单边Boc保护的对苯二胺与胆固醇衍生物反应得到的含胆固醇的对苯二胺衍生物与三氟乙酸的摩尔比1:120;BOC代表叔丁氧羰基；所述的芳香醛类化合物4由如下方法制备对羟基苯甲醛与胆固醇的氯甲酸酯在吡啶存在下发生反应，溶剂为二氯甲烷或者氯仿，反应时间为324小时，反应温度为0。C5。C，上述的胆固醇的氯甲酸酯的结构式如下所述的对羟基苯甲醛与胆固醇的氯甲酸酯的摩尔比1~1.2:1。6.—种如权利要求1所述的化合物的用途，其特征是用作有机小分子凝胶剂。7.如权利要求6所述的化合物的用途，其特征是所述的有机小分子凝胶剂含有如下结构的胆固醇结构的亚胺类化合物式中当X为C时，Y为N，Z为NH，n=l,且R为H或C广d2的垸基；或者当X为N时，Y为C,Z为O，n-0，.且R为C广C,2的烷基。8.如权利要求7所述的化合物的用途，其特征是机小分子凝胶剂含有C4C8的醇、六氟苯或十氢萘。9.如权利要求7所述的化合物的用途，其特征是所述的凝胶剂中含有胆固醇结构的亚胺类化合物的浓度大于90mmo1/1。10.如权利要求7所述的化合物的用途，其特征是所述的凝胶剂由下述三种方法制备(1)芳香胺类化合物3与分子式为w的化合物按l:l2在醇、十氢萘或六氟苯中加热至溶解，待冷却至室温后，得到凝胶，其中R^H或Qd2的垸基；(2)芳香醛类化合物4与分子式为^^"2的化合物按1:1~2在醇、十氢萘或六氟苯中加热至溶解，待冷却至室温后，得到凝胶，其中R^C广d2的烷基;所述的芳香胺类化合物3或芳香醛类化合物4具有如下结构式或(3)将权利要求8所述含有胆固醇结构的亚胺类化合物加入C4C8的醇、六氟苯或十氢萘溶剂中，加热至溶解，冷却至室温形成凝胶。全文摘要本发明涉及一类含有胆固醇结构的亚胺类凝胶的制备方法和性能测试。从自然界含量丰富的胆固醇和简单芳香衍生物出发，经过简单的合成即可得到凝胶的前体。本方法涉及的凝胶前体单独不可以在正丁醇等有机溶剂中形成凝胶，而仅当将前体简单混合，加热溶解于正丁醇等有机溶剂后冷却，才可得到稳定的凝胶。本发明涉及的化合物可以用于动态凝胶的开发，以获得智能响应型的凝胶材料。文档编号C09K3/00GK101302240SQ20081004038公开日2008年11月12日申请日期2008年7月9日优先权日2008年7月9日发明者王贵涛,黎占亭申请人:中国科学院上海有机化学研究所