底烧瓶中加入6. 335g的仲胺化合物VI-3、氢氧化钠2.010g和甲醇 60mL，控温50°C搅拌0. 5小时后，再加入2. 351g的二溴化合物VII-3,控温60°C继续进行 反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸馏除去甲醇，残留物用体积比为5 : 1 的石油醚与乙酸乙酯的混合液作为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，干燥，即得3. 213g白色固 体状的双苯并咪唑胺化合物V，收率49% ;熔点167-168°C JH NMR(300MHz，CDC13) δρρπι: 3.67-3.69(m，4H，CH2CH2)，3.72(s，6H，3,3' -0CH3Ph)，4.58(s，4H，benzimidazole-CH2)， 6. 12-6. 16(m，2H，benzene-4, 4' _H)，6. 34-6. 36(m，2H，benzene-2, 2' _H)，6. 57-6. 61(m， 2H，benzene-6,6' -H)，7. 06-7. 16 (m，6H，benzene-5, 5' -H，benzimidazole-6,6'，7, 7' -H)， 7. 46-7. 53(m，4H，benzimidazole-5, 5'，8,8' -H) 〇
[0038] 实施例4
[0039] 采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准（National Committee for Clinical Laboratory Standards，NCCLS)的96孔微量稀释法，对实施例1-3制得的双苯 并咪唑胺化合物进行体外抗微生物活性测试，检测这些化合物对金黄色葡萄球菌、MASR、藤 黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒 酵母菌、白色念珠菌和假丝酵母菌的最低抑菌浓度（MIC)。
[0040] 具体测试方法为：将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为 1. 28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至1024 μ g/mL，35°C培养24-72小时，将培养板置于振 荡器上充分搅匀后，在波长490nm处测定MIC值，结果见表1和表2。
[0041] 表1双苯并咪唑胺化合物II、III、V的抗细菌活性（MIC，μ g/mL)
[0043] 表2双苯并咪唑胺化合物II、III、V的抗真菌活性（MIC，μ g/mL)
[0045] ~从表1可以看出，双苯并咪唑胺化合物对金黄色葡萄球、MASR、枯草杆菌等革兰阳 性菌表现出与参照药物氯霉素相当的抑菌效果，并对所测的革兰阴性菌均表现优于氯霉素 的抑制作用，而对藤黄微球菌的抑制能力略低于氯霉素，但与参照药物诺氟沙星相比，双苯 并咪唑胺化合物对所测细菌的抑制活性还有待于提高。表2示出了双苯并咪唑胺化合物对 待测真菌的抑制作用基本与参照药物氟康唑相当，由此说明本发明所述的双苯并咪唑胺化 合物具有很强的抗微生物活性，能够用于制备抗细菌和/或抗真菌药物。
[0046] 实施例5 :片剂的制备
[0047] 处方：双苯并咪唑胺化合物II 100g，淀粉40g，微晶纤维素80g，硬脂酸镁3. 0g，羟 丙基甲基纤维素 E-30(质量分数为40%的溶液）适量，共制成4000片。
[0048] 制法：配制质量分数为4%的羟丙基甲基纤维素 E-30溶液，备用；称取淀粉20g， 105°C干燥5小时，得干淀粉，备用；称取淀粉20g和处方量的双苯并咪唑胺化合物II、微晶 纤维素，混匀，粉碎过80目筛，用质量分数为4%的羟丙基甲基纤维素 E-30溶液制软材，20 目筛制粒，50-60°C干燥至水份约3%，过20目筛整粒，在干颗粒中加入干淀粉20g和处方量 的硬脂酸镁，混勾，压片，即得。
[0049] 用法和用量：根据患者的病情及个体差异，建议每天服用量为3-6片，相当于 0. 075-0. 15g双苯并咪唑胺化合物II/60kg体重/天，分3次于饭后服用，服用时饮一满杯 水；或遵医嘱。
[0050] 实施6:胶囊剂的制备
[0051] 处方：双苯并咪唑胺化合物III l〇〇g，改性淀粉（120目）50g，微晶纤维素（100 目）30g，低取代羟内纤维素（100目）10g，滑石粉（100目）10g，甜味剂5g，橘子香精lg，色 素适量，水适量，制成4000粒。
[0052] 制法：将处方量的双苯并咪唑胺化合物III微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量 的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水 制软材，12-14目筛制粒，40-50°C干燥，过筛整粒，装入空|父囊，即得。
[0053] 用法和用量：根据患者的病情及个体差异，建议每天服用量为3~6粒，相当于 0. 075-0. 15g双苯并咪唑胺化合物III/60kg体重/天，分3次于饭后服用，服用时饮一满杯 水；或遵医嘱。
[0054] 实施例7 :气雾剂的制备
[0055] 处方：双苯并咪唑胺化合物V 2. 5g，Span20 3g，滑石粉（100目）4g，三氯一氟甲烷 加至适量。
[0056] 制法：将双苯并咪唑胺化合物V、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小 时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内， 加入三氯一氟甲烷至规定量。
[0057] 用法和用量：根据患者的病情及个体差异，建议每天使用3-4次。
[0058] 实施例8 :软膏的制备
[0059] 处方：双苯并咪唑胺化合物II 2g，硬脂酸12g，凡士林3g，单甘油酯3g，尼泊金乙 酯〇. 5g，蒸馏水60mL，硼砂lg，氢氧化钾0. 5g，山梨酸钾0. 3g，甘油0. 5g，液体石錯0. 5g，共 制成85g。
[0060] 制法：取处方量的硬脂酸、凡士林、单甘脂和尼泊金乙酯，加热融化，过100目筛， 保温80°C，作为油相，备用；取处方量的蒸馏水、硼砂、氢氧化钾、山梨酸钾、甘油和液体石 蜡，加热煮沸，作为水相；将水相降温至85°C，在不断搅拌下加入油相，乳化后，再加入处方 量的双苯并咪唑胺化合物II，冷却搅拌，即得。
[0061] 用法和用量：涂于患处，反复摩擦至皮肤发热，每日2次。
[0062] 显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对 于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或 变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或 变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
【主权项】
1. 一种双苯并咪唑胺类化合物或其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的用 途，其特征在于，所述双苯并咪唑胺类化合物具有如式（I)所示的结构：其中，所述&为(^~(：6烃基或R3取代的苯基，所述1?3选自氢、2-氟、3-氟、4-氟、2， 3-二氟、2,4-二氟、2,5-二氟、2,6-二氟、3,4-二氟、3,5-二氟、2-氯、3-氯、4-氯、2,3-二 氣、2,4_二氣、2,5_二氣、2,6_二氣、3,4_二氣、3,5_二氣、2_甲基、3_甲基、4_甲基、2,3_二 甲基、2,4_二甲基、2,5_二甲基、3,4_二甲基、3,5_二甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧 基、2,3-二甲氧基、2,4_二甲氧基、2,5-二甲氧基、3,4_二甲氧基、3,5-二甲氧基、4-碘、 4- 硝基、3-三氟甲基或3, 5-二（三氟甲基）； 所述私为-(CH2)n-或R4单取代的对二苄基，所述R4选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟 甲基或硝基，所述η为2~9的正整数。2. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，式（I)中，所述RCC4烷基或R3取 代的苯基，所述R；5选自氛、4-氣、2,4_二氣、3, 5_二氣、4_氣、2,4_二氣、3, 5_二氣、4_甲基、 2,4_二甲基、3, 5-二甲基、4-甲氧基、2,4_二甲氧基、3, 5-二甲氧基或3-三氟甲基。3. 根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，式（I)中，所述R2为-(CH2) 2_、- (CH2) 5- 、-(ch2)9-、Sr4单取代的对二苄基，所述R4选自氢、氟、甲基、三氟甲基或硝基。4. 根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，所述双苯并咪唑胺类化合物具 有式（II)~（V)所示结构中的任意一种：5. 根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述双苯并咪唑胺类化合物的 制备方法包括，在50~70°C的极性有机溶剂中，在无机碱的催化作用下，摩尔比为（2. 0~ 2. 5) : 1的仲胺化合物VI与二溴化合物VII发生反应，制得所述双苯并咪唑胺类化合物 I; 反应方程式如下所示：6. 根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述极性有机溶剂为甲醇、乙醇或乙腈中 的一种或多种；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠中的一种或多种。7. 根据权利要求5或6所述的用途，其特征在于，所述二溴化合物VII与所述无机碱的 摩尔比为1 : (2. 2~2. 4)。8. 根据权利要求5-7任一项所述的用途，其特征在于，向所述极性有机溶剂中加入仲 胺化合物VI和无机碱，搅拌下发生反应形成反应液，再向所述反应液中加入所述二溴化合 物VII进行反应。9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐 甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、藤黄微球菌、大肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌或伤 寒沙门菌中的一种或多种；所述真菌为产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠 菌或假丝酵母菌中的一种或多种。
【专利摘要】本发明提供了一种双苯并咪唑胺化合物在制备抗微生物药物中的用途，所述双苯并咪唑胺类化合物具有如式(I)所示的结构，该类化合物的结构简单，具有较强的体外抗微生物活性，尤其是对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、藤黄微球菌等革兰阳性菌、大肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、伤寒沙门菌等革兰阴性菌、以及产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌、假丝酵母菌等真菌都表现出很高的抑制活性，能够用于制备抗细菌和/或抗真菌药物。
【IPC分类】A61P31/04, A61P31/10, A61K31/4184
【公开号】CN105287522
【申请号】CN201510835522
【发明人】张慧珍, 王慧, 刘凤志
【申请人】临沂大学
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年11月25日