一种基于离子液体的咪唑-4-甲酸甲酯的合成方法
【技术领域】：
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种基于离子液体的咪唑-4-甲酸甲酯的合 成方法。
【背景技术】：
[0002] 随着杂环化学的发展，咪唑及其衍生物的合成及应用研究越来越受到化学研究者 的关注。咪唑是分子结构中含有两个间位氮原子的五元芳杂化合物，氮原子上有未成键的 sp2孤对电子和五元还的结构，因此它具有芳香性、酸碱两性、络合配位性。含咪唑环的化合 物在医药合成上起着举足轻重的作用，可用于生产治疗心脏病、贫血、风湿、关节炎和消化 道溃疡等药物，因而一直备受重视。而且咪唑还是重要的精细化工原料，咪唑及其衍生物在 分化试剂、表面活性剂、合成材料领域都有广泛的应用。
[0003] 近年来，对咪唑衍生物的合成和应用的研究十分活跃，如取代的咪唑甲酸甲酯可 以肌氨酸和甘氨酸联合作为原料通过酯化、N-甲酰化、关环、选择性去硫得到N-甲基咪唑甲 酸甲酯，或者以溴乙酸甲酯作为原料合成N-取代的咪唑甲酸甲酯。咪唑羧酸酯是合成组氨 酸的前体，在有机合成中有很重要的实用价值，但是基于该方面的报道却十分少见。
[0004] 中国文献"4-咪唑甲酸乙酯的制备，马济美等，苏州大学学报（自然科学版），第21 卷第1期，第58-61页，公开日2005年1月"公开的4-咪唑甲酸甲酯的制备方法为:采用甘氨酸 为原料，通过酰化、酯化，在NaH作用下与甲酸乙酯缩合，再与KSCN关环，氧化脱去疏基，得到 产物。该设计路线较为简单，原料经济易得，操作方便，但是产率比较低，难以用于实际生 产。
[0005] 离子液体是在室温或室温附近呈液态的、完全由离子构成的物质，离子液体并不 等同于电解质溶液，在这种溶液中没有电中性的分子，完全由阴离子和阳离子构成，大大的 扩展了经典熔盐的应用范围。离子液体不仅绿色环保，而且在功能材料、能源、资源环境、生 命科学等新领域都有很大的应用价值。
[0006] 本发明是在现有技术的基础上，在咪唑羧酸酯制备工艺中添加离子液体，利用离 子液体的特殊性能，优化制备工艺，采用一步法合成咪唑-4-甲酸甲酯，并提高产率。
【发明内容】
：
[0007] 本发明要解本的技术问题是提供一种基于离子液体的咪唑-4-甲酸甲酯的合成方 法，选用疏水离子液体作为反应体系，一步法合成咪唑-4-甲酸甲酯，工艺简单，收率高，且 绿色无污染，离子液体可回收利用，降低生产成本，有利于工业化生产。
[0008] 为解本上述技术问题，本发明的技术方案是：
[0009] -种基于离子液体的咪唑-4-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于:包括以下步骤：
[0010] (1)
[0011]在带有搅拌和回流装置的三口烧瓶中，加入离子液体和乙酰甲酸甲酯，恒温搅拌， 在冷凝回流条件下缓慢滴加乙醇钠，恒温搅拌，再加入甲酰胺和硫酸，加热搅拌至反应完 成，冷却至室温，得到中间产物；
[0012] (2)将步骤(1)制备的中间产物中加入乙醇溶液，混合均匀，滴加过氧化氢溶液，搅 拌反应，静置，减压蒸馏分离出离子液体，然后将剩余物质抽滤、水洗至中性、洗涤烘干，得 到基于离子液体的咪唑-4-甲酸甲酯。
[0013] 作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中，离子液体为疏水型离子液体。
[0014] 作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中，离子液体为烷基季铵阳离子或者N-烷 基取代的吡啶阳离子。
[0015] 作为上述技术方案的优选，所述步骤（1)中，恒温搅拌的温度为6-10°C，时间为30-90min〇
[0016] 作为上述技术方案的优选，所述步骤（1)中，加热搅拌的温度为100-110°C，时间为 2-4h〇
[0017] 作为上述技术方案的优选，所述步骤（1)中，离子液体、乙酰甲酸甲酯、乙醇钠、甲 酰胺和硫酸的体积比为5-8:2-4:1-2:2-3:1-3。
[0018] 作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，中间产物、乙醇、过氧化氢溶液的体积 比为 1:3-6:2-4。
[0019]作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，过氧化氢溶液的浓度为30-50 %。
[0020] 作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，搅拌反应的温度为45-50°C。
[0021] 与现有技术与比，本发明具有以下有益效果：
[0022] 本发明公开的合成方法与传统的合成方法与比，选用疏水离子液体作为反应体 系，离子液体与寻常的溶剂与比，性能稳定，与传统的溶剂与比更加温和，更加促进反应，而 且反应效率更高，可回收利用，绿色环保，低能高效，基于离子液体，可以一步合成咪唑-4-甲酸甲酯，工艺简单，降低了工艺难度，收率高，降低生产成本，有利于工业化生产。
【具体实施方式】：
[0023] 下面将结合具体实施例来详细说明本发明，在此本发明的示意性实施例以及说明 用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
[0024] 实施例1:
[0025] (1)
[0026]按体积份计，在带有搅拌和回流装置的三口烧瓶中，加入5份的疏水型烷基季铵阳 离子液体和2份的乙酰甲酸甲酯，6°C恒温搅拌30min，在冷凝回流条件下缓慢滴加1份的乙 醇钠，6°C恒温搅拌30min，再加入2份的甲酰胺和1份的硫酸，100°C加热搅拌2h，至反应完 成，冷却至室温，得到中间产物。
[0027] (2)按体积份计，将步骤（1)制备的1份的中间产物中加入3份的乙醇溶液，混合均 匀，滴加2份的30- %的过氧化氢溶液，45 °C搅拌反应，静置，减压蒸馏分离出离子液体，然后 将剩余物质抽滤、水洗至中性、洗涤烘干，得到基于离子液体的咪唑-4-甲酸甲酯。
[0028] 实施例2:
[0029] (1)
[0030] 按体积份计，在带有搅拌和回流装置的三口烧瓶中，加入8份的疏水型N-烷基取代 的吡啶阳离子液体和4份的乙酰甲酸甲酯，10°C恒温搅拌90min，在冷凝回流条件下缓慢滴 加2份的乙醇钠，10°C恒温搅拌90min，再加入3份的甲酰胺和3份的硫酸，110°C加热搅拌4h， 至反应完成，冷却至室温，得到中间产物。
[0031] (2)按体积份计，将步骤（1)制备的1份的中间产物中加入6份的乙醇溶液，混合均 匀，滴加4份的50 %的过氧化氢溶液，50 °C搅拌反应，静置，减压蒸馏分离出离子液体，然后 将剩余物质抽滤、水洗至中性、洗涤烘干，得到基于离子液体的咪唑-4-甲酸甲酯。
[0032] 实施例3:
[0033] (1)
[0034]按体积份计，在带有搅拌和回流装置的三口烧瓶中，加入6份的疏水型烷基季铵阳 离子液体和2-4份的乙酰甲酸甲酯，7°C恒温搅拌60min，在冷凝回流条件下缓慢滴加1.5份 的乙醇钠，8°C恒温搅拌60min，再加入2.5份的甲酰胺和2份的硫酸，105°(：加热搅拌31 1，至反 应完成，冷却至室温，得到中间产物。
[0035] (2)按体积份计，将步骤（1)制备的1份的中间产物中加入4份的乙醇溶液，混合均 匀，滴加3份的40 %的过氧化氢溶液