咪唑衍生物的可放大合成的制作方法

专利名称：咪唑衍生物的可放大合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及咪唑衍生物、其合成与用途，还涉及这类衍生物的区域选择性的放大(scale-up)合成方法。
背景技术：
组胺[2-(咪唑-4-基)乙胺]是一种递质物质。组胺通过多种独特的G-蛋白偶联受体发挥生理作用。它在速发型超敏反应中发挥作用，并在抗原IgE抗体相互作用之后从肥大细胞释出。释放出的组胺对脉管系统和平滑肌系统的作用产生变态反应症状。这些作用出现于H1受体(Ash，A.S.F.和Schild，H.O.，Br.J.Pharmacol.1966，27，427-439)并被传统的抗组胺药(例如，苯海拉明)阻断。通过其对壁细胞的作用，组胺也是胃酸分泌的重要调节剂。组胺的这些作用经H2受体诱发(Black，J.W.等，Nature 1972，236，385-390)并被H2受体拮抗剂(例如，西咪替丁)阻断。第三种组胺受体-H3-首先被描述为控制组胺合成与释放的中枢神经系统(CNS)中的突触前自身受体(Arrang，J.-M.等，Nature 1983，302，832-837)。近来显现的证据表明，所述H3受体被确定为定位于血清素的、去甲肾上腺素能的、多巴胺能的、胆碱能的和γ-氨基丁酸能的(含γ-氨基丁酸)神经元上的突触前杂受体。最近在外周组织例如血管平滑肌中也确认这些H3受体。从而，组胺H3激动剂、拮抗剂和反向激动剂有许多潜在的治疗用途。(参见TheHistamine H3Receptor-A Target for New Drugs；Leurs，R.，Timmerman，H.编辑；Elsevier，1998；Morisset等，Nature 2000，408，860-864)。最近Oda等描述了第四种组胺受体-H4-(J.Biol.Chem.2000，275(47)、36781-36786)。
根据动物研究，提出组胺H3激动剂在睡眠/觉醒障碍和觉醒/失眠症方面的潜在用途(Lin等，Brain Res.1990，523，325-330；Monti等，Eur.J.Pharmacol.1991，205(3)、283-287)。根据其抑制神经性炎症的能力，已经提出它们在治疗偏头痛方面的用途(McLeod等，Soc.Neurosci.Abstr.1996，22，2010)。其它应用可为在心肌缺血和高血压中的保护作用，其中阻滞去甲肾上腺素释放是有益的(Imamura等，J.Pharmacol.Expt.Ther.1994，271(3)、1259-1266)。已经提出，由于它能在气管中减少非肾上腺素能的非胆碱能的(NANC)神经传递并减少微脉管渗漏，组胺H3激动剂也许对哮喘有益(lchinose等，Eur.J.Pharmacol.1989，174(1)，49-55)。
根据用已知的组胺H3拮抗剂(例如，噻普酰胺)对动物药理学实验，已经类似地提出组胺H3拮抗剂和反向激动剂的几种适应证。这些适应证包括痴呆、早老性痴呆(Panula等，Soc.Neurosci.Abstr.1995，21，1977)、癫痫(Yokoyama等，Eur.J. Pharmacol.1993，234，129-133)、发作性睡眠、进食障碍(Machidori等，Brain Res.1992，590，180)、晕动病、眩晕、注意缺陷多动症(ADHD)、学习和记忆障碍(Barnes等，Soc.Neurosci.Abstr.1993，19，1813)、精神分裂症(Schlicker等，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.1996，353，290-294)；(还参见Stark等，Drugs Future 1996，21(5)、507-520和Leurs等，Prog.Drug Res.1995，45，107-165和本文所引用的参考文献)。据报道，单独或与组胺H1拮抗剂联合的组胺H3拮抗剂可用于治疗上气道过敏反应(美国专利号5,217,986、5,352,707和5,869,479)。最近，为治疗CNS疾病，Gliatech，Inc.已经鉴别并正在开发一种组胺H3拮抗剂(GT-2331)(Gliatech，Inc.，Press Release Nov.5，1998；Bioworld Today，1999年3月2日)。
已经评价关于组胺H3配体的背景原料(Leurs，R.，Timmerman，H.，1998)。在该文献中，评估了组胺H3激动剂和拮抗剂的医药化学(分别参见Krause等和Phillips等)。4-位只含有单一取代基的咪唑部分的重要性和额外取代基对活性的不利影响一起被关注。据报道，咪唑环的残存未取代的任何位置上的显著甲基化极大地降低了活性。
更近期的几种出版物已经描述不含咪唑部分的组胺H3配体。例如，Ganellin等，Arch.Pharm.(Weinheim，Ger.)1998，331，395-404；Walczynski等，Arch.Pharm.(Weinheim，Ger.)1999，332，389-398；Walczynski等，Farmaco 1999，684-694；Linney等，J. Med. Chem.2000，43(12)、2362-2370；Tozer和Kalindjian，Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10(7)、1045-1055；美国专利号5,352,707；PCT申请WO99/42458，1999年8月26日；和欧洲专利申请0978512，2000年2月9日。
据报道，咪唑衍生物，例如酰基咪唑衍生物用于药物载体系统的制备。例如，右旋糖酐已经被用作氟比洛芬(CAS登记号51543-38-5)，一种非类固醇抗炎前列腺素合成抑制剂，更具体说来，一种具有前列腺素H合酶(PGHS)的环氧合酶活性的非选择性抑制剂的载体。为制备用于氟比洛芬的聚合药物载体，据报道，通过制备与各种摩尔量的右旋糖酐原位缩合的它们的酰基咪唑衍生物，合成所述药物的复合物(conjugates)。据报道，所结合的整体表现出的致溃疡性比母体氟比洛芬显著减少。S.K.Shrivastava等，Pharmazie 2003，58(6)，389-391。本发明上下文中所研究的合成方法的实施方案用于酰基咪唑衍生物的制备。
据报道，包括季铵部分的其它酰基咪唑衍生物是速激肽，包括NKA(神经激肽A)、NKB(神经激肽B)和P物质的拮抗剂，其作用于人神经激肽-1(NK1)、神经激肽-2(NK2)和神经激肽-3(NK3)受体。据报道，这类化合物用于治疗炎性疾病、中枢神经系统(CNS)疾病、胃肠(Gl)疾病、生殖泌尿道疾病、肺病、变态反应、过敏症、增殖性疾病、血管痉挛症、纤维组织形成障碍或胶原疾病、反射交感性营养不良、成瘾症、与压力有关的躯体疾病、末梢神经病、神经病理学疾病、与免疫增强或抑制有关的疾病、风湿性疾病和眼病。参见美国专利号6,207,678 B1和6,380,396 B1。本发明上下文中所研究的合成方法的实施方案用于包含季铵部分的酰基咪唑衍生物的制备。
几种出版物已经描述官能化咪唑化合物的合成。实施例包括美国专利号6,207,678B1(cols.5-12和其中实施例所提及的制备)和6,380,396B1(cols.5-12和其中实施例所提及的制备)及Imbach，J.L.等的出版物(J.Heterocyl.Chem.1967，4，451-454)。2-氯代咪唑可以是官能化咪唑衍生物制备中的有用的中间体，它们的制备已经报道于该文献(Imbach，J.L.等，1967)。由于某些这类产物具有药理学活性，咪唑衍生物是重要产物。
然而，如下所概述，常规方法具有涉及如下特性中一个或多个合成缺点得率、可多克规模的合成、区域选择性、高反应性的副产物形成、杂质形成、合成步骤数多、反应条件和纯化。例如，某些常规方法依赖多达8个合成步骤，和/或在危险反应条件下进行，和/或包括不适于大规模操作的试剂，和/或生成高反应性的副产物，和/或需要层析纯化。
例如，N-烷基咪唑的直接氯化不具备区域选择性。制备2-氯代衍生物的常规方法依赖2-咪唑锂或Grignard试剂和阳性氯来源之间的金属-卤素交换。已经报道采用这种方案的两个程序。在这类程序之一中，(Boga，C，Del Vecchio，E.，Forlani，L，Milanesi，L和Todesco，P.E.，J. Organomet Chem.1999，588，155-159)，根据下列流程，用正BuLi处理1-甲基咪唑，生成2-咪唑锂，再用三氯乙酰氯处理 然而，根据所述方法的反应生成高反应性的副产物二氯乙烯酮，它在反应条件下分解。这种分解不利于产物回收，所述反应特征在于得率太低以至不能在放大工艺中实施。
在这样的程序的另一个(Boga，C，Del Vecchio，E.，Forlani，L.和Todesco，P.E.，J. Organomet.Chem.2000，601，233-236)中，根据下列流程，用四氯化碳作为代替三氯乙酰氯的卤素来源
所述反应流程表明，所述方法也导致反应期间高反应性的副产物生成。反应期间所生成的二氯卡宾导致聚合物杂质形成，这不利于大规模反应，例如多于10g产物的生成反应中对感兴趣产物的分离。
已经报道，采用试剂例如三氯乙酰氯或四氯化碳的这些常规方法的所述2-氯代衍生物的得率约为20％-40％。当用Cl2代替三氯乙酰氯和四氯化碳时，相同衍生物的得率低于10％。
认为高反应性的中间体，例如二氯乙烯酮和二氯卡宾，参与副反应，并经过分解，使得大规模处理中有效转化和产物分离难以实现。然而，对于合成所述咪唑衍生物，包括具有药理学活性的衍生物例如表现出组胺H3受体调节作用的化合物，包括组胺H3受体拮抗剂，需要大规模处理。
与常规方法相比，本发明实施方案提供的合成方法的特征在于至少一个下列特点高得率，具有生成至少约90％得率的本发明的中间体咪唑衍生物的实施方案；区域选择性；合成步骤数量少，具有少至两个合成步骤的实施方案，例如采用C-2位封端剂(同时作为这类C-2位的后续取代的反应性离去基团)在咪唑环C-5位的区域选择性取代；采用易于得到的不昂贵试剂，例如全卤代烷和N-F亲电子氟化剂作为卤素来源；在合成反应条件下生成稳定副产物；轻松且可靠除去副产物，例如经蒸馏除去全卤代烯；经简单程序，例如结晶纯化；和对多克数量级的本发明产物的制备的适宜性。
本文叙述能调节所述组胺受体，尤其是所述H3受体的活性的一系列杂环衍生物。还叙述这些杂环衍生物和其它咪唑衍生物的适于大规模程序的制备方法。本文所述的合成方法用于这类H3受体调节剂的制备；如上所述，除这类H3受体调节剂之外，本发明上下文中所研究的合成方法的实施方案还用于多种咪唑化合物的制备。
发明概述本发明提供式(I)化合物或它们的药学上可接受的酯、醚、N-氧化物、酰胺、盐、水合物、溶剂合物或同位素标记形式及其制备方法 其中Q1选自C1-7烷基和C2-7链烯基；其中Q1可被选自下列的一个或多个取代基取代卤代基、氰基、羟基、OR11、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C2-5链烯基、硝基、氨基(H2N-)、R11HN-、R11R12N-、酰氨基(H2NC(O))、R11HNC(O)、R11R12NC(O)和R11OC(O)，和其中R11和R12独立为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C2-6链烯基；M是式-CH2RM、-CHOHRM、-C(＝O)RM或-C(＝N-OH)RM的部分，其中RM选自H、羟基、C1-7烷基、RM1HN-、RM1RM2N-、环烷基、芳基、联芳基和杂环基，其中当M是-CHOHRM时，则RM不是RM1HN-或RM1RM2N-，其中RM可被独立选自下列的一个或多种取代基取代卤代基、氰基、羟基、ORM1、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、硝基、氨基(H2N-)、RM1HN-、RM1RM2N-、酰氨基(H2NC(O))、RM1HNC(O)和RM1RM2NC(O)，和其中RM1和RM2独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C2-5链烯基或RM1和RM2结合在一起形成C4-7亚烷基；或M是氢；A3是NH、NR3、硫、亚砜、砜或氧，其中R3是C1-6烷基；L3是C1-7烷基或C2-7链烯基；其中L3可被选自下列的一个或多个取代基取代卤代基、羟基、甲氧基和氨基(H2N-)；
或L3不存在；和Q3选自C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、4-7元杂环基、(C3-7环烷基)-(4-7元杂环基)、(4-7元杂环基)-(C3-7环烷基)和二-(4-7元杂环基)，和当L3不存在时，则Q3还选自R31HN-、R31R32N-、连氮基(R31HN+(O-)或R31R32N+(O-))、C3-7环烷基氨基、4-7元杂环基氨基、芳基C1-6烷基氨基、C3-7环烷基硫基、4-7元杂环基硫基和4-7元杂环氧基；其中Q3可被选自下列的一个或多个取代基取代卤代基、氰基、羟基、OR31、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C2-5链烯基、硝基、氨基(H2N-)、R31HN-、R31R32N-、酰氨基(H2NC(O))、R31HNC(O)、R31R32NC(O)、R31OC(O)、C3-7环烷基、单环4-7元杂环基和(单环4-7元杂环基)-(C1-6烷基)和其中R31和R32独立为C1-5烷基、C1-5卤代烷基或C2-5链烯基。
除以上列出的Q1的含义及其等价物外，本发明的实施方案还包括其中Q1是-Lnk1-C(RR1)(AR)-Lnk2-N+(QS1)(QS2)(QS3)的含义，其中Lnk1是键或被至少一个下列基团任选取代的C2-4亚烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基；RR1是H或被至少一个下列基团任选取代的C1-6烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基；AR是苯基、萘基、苄基、噻吩基、苯并[b]噻吩基或吲哚基，它们中的每一个任选被1-3个取代基取代，所述取代基中的每一个独立选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基，或AR是1，3-苯并二氧戊环-4或5-基或1，4-苯并二氧六环-5或6-基；Lnk2是键或被至少一个下列基团任选取代的C2-4亚烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基；和QS1、QS2和QS3各自独立选自H、被至少一个下列基团任选取代的C1-6烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基，或QS1、QS2和QS3中的任两个结合在一起，与所连接的季氮成员形成杂环，而第三个选自C1-6烷基，被至少一个下列基团任选取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基，或三个QS1、QS2和QS3结合在一起，与所连接的季氮成员形成任选取代的奎宁环(quinuclidinium)( )其中QNCS是H或C1-6烷基、苯基、萘基、苄基、吡啶基、噻吩基、C3-7环烷基之一，它们各自被至少一个下列基团任选取代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基。
应该理解，只要本文给定的任何化合物中的取代基例如Q1包含季氮部分，则包含明确提及正电荷部分和不必明确提及的可接受的阴离子的由结构式给定的相应化合物。所述可接受的阴离子优选药学上可接受的阴离子。这类药学上可接受的阴离子选自描述药学上可接受的盐及其等价物的上下文中于此提供的阴离子形式。
除对-A3-L3-Q3部分的上述含义及其等价物之外，本发明实施方案还包括其中所述部分是-C(O)-Lnk3-ACS的含义，其中Lnk3是键或被至少一个下列基团任选取代的C2-4亚烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基；和ACS是以下基团之一H；被至少一个下列基团任选取代的C1-6烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基；和ACSl，其中ACSl选自苯基、C3-7环烷基和杂芳基，所述ACSl中的每一个任选被苯并-或C3-7环烷基-稠合和任选被1-3个取代基取代，包括任何苯并-和C3-7环烷基-稠合部分，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代、氰基、苯氧基、C2-4烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C3-7环烷基、-S(O)m(C1-4烷基)、-NRM1RM2、-S(O)mNRM1RM2、-N(RM3)C1-4烷酰基和-C(O)NRM1RM2，或ACS是2，3-二氢苯并[b]呋喃基或苯并二氢吡喃基，其中RM3是H或被至少一个下列基团任选取代的C1-6烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基，其中m＝0、1或2。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐、酯和酰胺的同分异构形式同样包含在本发明内，本文所提及的一种这类同分异构形式打算涉及至少一种这类同分异构形式。本领域的普通技术人员会认可根据本发明的化合物可以以例如，单一同分异构形式存在，而其它化合物可以区域异构体的混合物形式存在。
本发明的特征还在于含有这类化合物的药用组合物和用这类组合物治疗或预防由组胺H3受体活性介导的疾病的方法。
本发明还描述包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药用组合物；和制备或配制这类组合物的方法。本发明的组合物还可包括多于一种本发明的化合物或治疗剂组合(组合制剂或不同配制的活性剂组合)。
单独或与组胺H1受体拮抗剂或组胺H2受体拮抗剂组合的根据本发明的化合物，可用于在有需要的患者中治疗或预防神经病学疾病，包括睡眠/觉醒障碍和觉醒/不眠症(例如，失眠症和飞行时差感(jetlag))、注意缺陷多动症(ADHD)、学习和记忆障碍、认知功能障碍、偏头痛、神经性炎症、痴呆、轻微认知损伤(前痴呆)、早老性痴呆、癫痫、与猝倒有关或无关发作性睡眠、猝倒、睡眠/觉醒自稳态障碍、自发性somnolescense、日间过度嗜睡(EDS)、昼夜节律障碍、睡眠/疲劳病、疲劳、与睡眠性呼吸暂停相关的嗜睡、sleep impairment due toperimeopausal hormonal shifts、与帕金森氏病相关的疲劳、与多发性硬化(MS)有关的疲劳、与抑郁症有关的疲劳、化疗引发的疲劳、进食障碍、肥胖症、晕动病、眩晕、精神分裂症、精神活性物质滥用、双相性精神障碍、躁狂症和抑郁症及组胺H3受体介导的其它疾病，例如，上气道过敏反应、哮喘、痒病、鼻充血和过敏性鼻炎。例如，本发明的特征在于预防、抑制上气道过敏反应、哮喘、痒病、鼻充血和过敏性鼻炎的发展或治疗上述疾病的方法。
在又一实施方案中，为治疗过敏性鼻炎、鼻充血和过敏性充血，本发明的化合物可用于联合治疗方法，它包括给予联合有效剂量的H3拮抗剂和给予联合有效剂量的组胺H1拮抗剂，例如氯雷他定(loratidine)(CLARITINTM)、地氯雷他定(desloratidine)(CLARINEXTM)、非索非那定(ALLEGRATM)和西替利嗪(ZYRTECTM)。
在又一实施方案中，为治疗抑郁症、心境障碍或精神分裂症，本发明的化合物可用于联合治疗方法，它包括给予联合有效剂量的H3拮抗剂和给予联合有效剂量的神经递质再摄取阻断药，例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素能的再摄取抑制剂或非选择性5-羟色胺、多巴胺或去甲肾上腺素再摄取抑制剂，包括氟西汀(PROZACTM)、舍曲林(ZOLOFTTM)、帕罗西汀(PAXILTM)和阿米替林(amitryptyline)。在供选择的实施方案中，例如，为治疗发作性睡眠、日间过度嗜睡(EDS)、早老性痴呆、抑郁症、注意缺陷症、与MS有关的疲劳、麻醉后摇晃(grogginess)、认知损伤、精神分裂症、与脑瘫痪有关的痉挛、与年龄有关的记忆衰退、特发性嗜睡或飞行时差感，本发明的化合物可用于联合治疗方法，它包括给予联合有效剂量的H3拮抗剂和给予联合有效剂量的莫达非尼。
本发明还提供用于制备式(I)化合物的过程中间体。本发明的一个优选实施方案是式(II)中间体化合物或其带有一个或多个保护基的衍生物 其中Q1选自C1-7烷基和C2-7链烯基；其中Q1可被选自下列的一个或多个取代基取代卤代基、氰基、羟基、OR11、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C2-5链烯基、硝基、氨基(H2N-)、R11HN-、R11R12N-、酰氨基(H2NC(O))、R11HNC(O)、R11R12NC(O)和R11OC(O)，和其中R11和R12独立为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C2-6链烯基；RM选自H、羟基、甲基、RM1HN-、RM1RM2N-、C4-7环烷基(例如，环戊基或环己基)、芳基、联芳基(例如，萘基或4-联苯基)和含有1-2个杂原子的4-7元杂环基，其中RM可被独立选自下列的一个或多个取代基取代卤代基、氰基、羟基、ORM1、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、硝基、氨基(H2N-)、RM1HN-、RM1RM2N-、酰氨基(H2NC(O))、RM1HNC(O)和RM1RM2NC(O)，和其中RM1和RM2独立为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C2-5链烯基；L3是C1-7烷基、C2-7链烯基或苯基；其中L3可被选自下列的一个或多个取代基取代卤代基、羟基、甲氧基和氨基(H2N-)；和Q4是氢。
本发明的特征还在于制备式(I)化合物、其药学上可接受的盐、酯、醚、N-氧化物、酰胺、水合物、溶剂合物或同位素标记形式的方法，该方法包括根据流程I.1，使式(A)咪唑化合物与碱和至少一种全卤代烷(PHA)和N-F亲电子氟化剂(EFA)反应，生成式(B)的2-卤代咪唑化合物流程I.1 其中Hal是F或Cl，且Q1如本文所述定义。
本发明的特征还在于制备式(I)化合物、其药学上可接受的盐、酯、醚、N-氧化物、酰胺、水合物、溶剂合物或同位素标记形式的方法，即根据流程I.1，通过使式(A)咪唑化合物与碱和至少一种全卤代烷(PHA)和N-F亲电子氟化剂(EFA)反应，生成式(B)的2-卤代咪唑化合物，还包括根据流程1.2，使式(B)化合物与碱反应，并再与亲电试剂(D)加成，生成C-5位取代的式(C)咪唑化合物流程1.2 其中Hal是F或Cl，Q1和RM如本文所述定义，其中(D)、a、X、O′和R的组合是下列含义的组合(i)-(iv)之一(i)亲电试剂(D)是O＝C(X)R，a是单键，X是H，O′是OH，和R是RM；(ii)亲电试剂(D)是O＝C(X)R，a是双键，X是-N(OMe)Me或-N(Me)2，O′是O，和R是RM；(iii)亲电试剂(D)是CO2，a是双键和O′是O；R是羟基；和(iv)亲电试剂(D)是O＝C(X)R，a是双键，O′是O，R是RM和X是氟代、氯代、溴代或碘代。
本发明的特征还在于式(I)化合物及其药学上可接受的盐、酯、醚、N-氧化物、酰胺、水合物、溶剂合物或同位素标记形式的制备方法，它包括通过用Hal取代所述C-2位封闭C-2位，生成式(B)化合物，其中Hal是氟代或氯代；使所述式化合物(B)与碱反应，并与亲电试剂(D)加成，生成C-5位取代的式(C)咪唑化合物；和对所述式(C)化合物的所述C-2位的所述卤代基进行亲核取代，其中所述封闭C-2位的所述卤代基与在所述亲核取代中被置换为离去基团的所述卤代基相同，和所述卤代基对金属交换条件稳定。
本文所提及的咪唑位置的编号符合下列常规编号所给出的图示咪唑 术语例如″C-2位″、″C-4位″和″C-5位″简明表示咪唑环中相应的碳成员，其中的碳和氮环成员的编号如本文所给出的常规编号。用于本文的这些术语不仅描述咪唑本身中的各个位置，而且还以不同于系统化合物命名法的术语描述作为咪唑衍生物一部分的咪唑环部分中的取代。例如，″C-2位″是用于本文的简明形式，指咪唑环的C-2位的碳成员。类似描述适用于术语″C-4位″和″C-5位″。如上所述，通过提及按本文给出的常规编号方式编号的咪唑环中的位置，描述咪唑环中的取代。情况是这样，即使具有所述取代环的标准名称的化合物，也会具有对某一位置指定的不同的编号。例如，根据系统命名法，所述咪唑衍生物 具有下列标准名称(2-氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮。在本上下文中，咪唑环部分中的取代被称为例如，在N-1位具有甲基，即使根据系统命名法，相同位置被称为标准名称化合物的3位。同样地，卤代苯甲酰基被称为在咪唑环的C-5位中引入的取代基，即使根据系统命名法，该位置被指定为相同化合物的标准名称的4号。因为如上确定咪唑本身中的位置编号，所以在关于反应的上下文中描述取代时，本文采用所述咪唑位的称谓方式，而当根据系统命名法确定标准名称时，所述咪唑部分的编号取决于连在所述咪唑部分上的各种基团的性质，如上面给出的实例所说明的那样。
用于本文的术语例如″咪唑化合物″和″咪唑衍生物″，指其结构包括咪唑环，无论这类环被取代或未被取代的化合物。
应该理解本发明的实施方案包括采用在4位有取代基的咪唑和/或咪唑衍生物的合成方法，它与本文所述反应在化学上一致。本文没有明确给出额外流程，因为按照本发明所提供的公开和本领域的普通技术可用这类化合物实现本发明方法。此外，本发明实施方案包括采用在1和/或5位无取代基或有取代基、不同于本文所述的那些的咪唑和/或咪唑衍生物的合成方法，它与本文所述反应在化学上一致。本文没有明确给出额外流程，因为按照本发明所提供的公开和本领域的普通技术可用这类化合物实现本发明方法。类似地，对于会导致在任何1、4和5位的加入或去除的步骤，未提供额外流程，按照本文所提供的公开和本领域的普通技术可实现这些步骤。
术语全卤代烷(PHA)指至少两个碳成员和所有这类成员被卤素成员例如氟代和氯代完全取代的烷。在本文所述条件下，为合成咪唑衍生物，根据作为有效亲电试剂的特定PHA的适宜性，确定这类烷的长度和特性的限制。术语全卤代C2-6烷指具有至少两个碳成员、这类碳成员的总数介于2-6间和每个碳成员完全被卤素成员例如氟代和氯代所取代的烷。在某些实施方案中，只要PHA是如本文所述的有效的亲电试剂，所述取代基卤素成员就相同；在其它实施方案中，多个不同的卤素成员提供所述取代基。当所述取代基包括至少一个不是氯代的卤素成员，则至少两个取代基是氯代。本发明的某些实施方案中的PHA是直链取代烷。在其它实施方案中，PHA是支链取代烷。用以举例但不作为限制，PHA的实例包括下列1，2-二氯六氟丙烷；全氯代丙烷；全氯代戊烷；1，2-二氯十氟戊烷；全氯代乙烷(或六氯乙烷)；和1，1，1，2，4，4，4-七氯-3-氟-2-三氯甲基丁烷。
除非另有说明，无论在说明书和权利要求书中的任何部分是否明确指出，应该理解，本发明的上下文中，各成员和取代基含义(assignments)的确定独立于其它任何成员和取代基含义。作为取代基术语的第一个实例，如果取代基S1实例是S1和S2之一，和取代基S2实例是S3和S4之一，那么，根据选择S1实例是S1和S2实例是S3；S1实例是S1和S2实例是S4；S1实例是S2和S2实例是S3；S1实例是S2和S2实例是S4；和各种这类选择的对等选择，这些排布指本发明所给出的实施方案。
因此，为了简明，本文采用短术语″S1实例是S1和S2之一，和S2实例是S3和S4之一″，而不是作为限制。用上位术语(generic terms)陈述的前述取代基命名的第一个实例，打算举例说明本文所述的各种取代基R的含义。当应用时，本文对取代基所给出的前述约定可延伸至其它化合物成员，例如连接基和指数(indices)。
此外，当对任何成员或取代基所给出的含义不止一种时，本发明的实施方案包括由所列出的含义组成的、独立采用的各种分组及其等价物。作为取代基命名的第二个实例，如果本文描述，取代基S实例是S1、S2和S3之一，则该列表指本发明的实施方案，因为S实例是S1；S实例是S2；S实例是S3；S实例是S1和S2之一；S实例是S1和S3之一；S实例是S2和S3之一；S实例是S1、S2和S3之一；和S实例是这些选择中的每一种的任何等价选择。因此，为了简明，而不是作为限制，本文采用较短的命名″S实例是S1、S2和S3之一″。用上位术语陈述的前述取代基名称的第二个实例，打算举例说明本文所述的各种取代基R的含义。当应用时，本文对取代基所给出的前述约定可延伸至其它化合物成员，例如连接基和母体如果适当，本文所给出的前述约定可延伸至其它化合物成员，例如连接基和指数。
术语″Ci-j″其中j＞i，当本文中用于一类取代基时，意指本发明的实施方案，因为碳成员的每一个数字，从i到j并包括i和j，被独立实现。举例说明，术语C1-3独立表示有一个碳成员(C1)的实施方案、有两个碳成员(C2)的实施方案和有三个碳成员(C3)的实施方案。
当涉及取代基、化合物成员或指数的任何变量发生多于一次时，在每次出现时，全部范围的含义打算独立应用于这样的变量的任何其它出现时的具体含义。
根据前述对含义和术语的解释性描述，应该理解，本文对一个集合的明确涉及，当在化学上有意义时并且除非另有说明，独立于涉对这样的集合的实施方案的涉及，并且涉及明确提及的该集合的子集的可能实施方案中的每一个。
发明详述本发明涉及本文所定义的式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、水合物、溶剂合物、其药学上可接受的盐、酰胺和酯和这类化合物的制备方法。
下文并通过遍及本公开的使用定义下列术语。
除非另有说明，用于本文的″卤代″或″卤素″将表示氯、溴、氟或碘。
除非另有说明，用于本文的术语″烷基″，无论单独使用还是作为取代基的一部分，将包括非支链和支链碳链，优选1-7个碳原子，更优选1-5个碳原子或1-3个碳原子，它们是一或二价的。例如，当烷基有一个碳原子，则采用术语″甲基″，这意味着官能团(-CH3)或(-CH2-)对于给定的取代在化学上是合适的。烷基包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。
除非另有说明，用于本文的术语″卤代烷基″将表示，被一个或多个″卤代″原子，优选1-5个″卤代″原子，更优选1-3个″卤代″原子取代的非支链或支链的一或二价″烷基″。″卤代烷基″将包括部分或完全卤化的基团和带混合卤素的基团，例如-CHCl-CH2Cl、-CF3、-CFCl2、-CH(CH2Br)-(CH2)3-CH2l和-CCl2-CH(CHCl2)-CHCl-。
除非另有说明，用于本文的术语″链烯基″，无论单独使用还是作为取代基的一部分，将包括非支链或支链碳链，优选2-7个碳原子，更优选2-5个碳原子，它们是一或二价的。例如，链烯基包括乙烯基、亚乙基(例如，乙烷-1-亚基和乙烷-1-基-2-亚基)、烯丙基、戊-3-烯基、pen[3]teno、3-甲基己-4-烯基等。
除非另有说明，除非另外指明，用于本文的″烷氧基″将表示官能团(R-O-)，其中R是如上所述的一价直链或支链″烷基″。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
除非另有说明，除非另外指明，用于本文的″环烷基″将表示3-8元的、饱和单环碳环结构。合适的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
除非另有表明，用于本文的″环烯基″将表示3-8元的、部分未饱和的、单环的碳环结构(优选5-8元、部分未饱和的单环碳环结构)，其中的环结构含有至少一个双键。合适的实例包括环己烯基、环戊烯基、环庚烯基、环辛烯基、环己-1，3-二烯基等。
除非另有表明，用于本文的″芳基″将表示碳环芳基，例如苯基、萘基、(4-苯基)苯基等。
除非另有表明，用于本文的″芳烷基″将指被芳基例如苯基、萘基等取代的任何″烷基″，其中的芳烷基经烷基部分连接。芳烷基的实例有苄基、苯乙基和萘甲基。
除非另有说明，用于本文的术语″杂环″、″杂环基″和″杂环基团″将表示含有至少一个(例如，1-2或1-3之间)选自N、O和S的杂原子，任选含有1-4个(例如，1-2或1-3之间)其它杂原子的任何3-8元(优选4-7元和更优选4-6元)单环的、7-11元(优选8-10元)双环的或11-14元三环的环结构，其中的环结构是饱和的、部分饱和的、芳香的或部分芳香的。经所述杂环基的任何杂原子或碳原子的连接而形成的稳定结构包括在所述术语中。
典型单环杂环基可包括氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、吡咯烷基、吡咯基、咪唑啉基、咪唑基、三唑基(例如1H-[1，2，4]三唑基和5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)、四唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、吡啶基、二脱氢哌啶基、N-氧代-吡啶基、哌嗪基、嘧啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂基、二氮杂环庚烷基等。
典型双环杂环基可包括噻吩并呋喃基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢吲哚基、吲哚基、中氮茚基、吲唑基、四氢吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基、奎宁环基、3，4-二氢-4-氧代喹唑啉基等。
典型三环杂环基可包括carbozolyl、吖啶基、吩嗪基(phenazyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、噻蒽基等。
除非另有表明，用于本文的″杂环烷基″将指被杂环基例如哌啶基或吡啶基等取代的任何″烷基″，其中的杂环烷基经所述烷基部分连结到所述分子的其它部分。
除非另有说明，用于本文的术语″环烷基-杂环基″、″杂环基-环烷基″、″二杂环基″和″联芳基″将表示经独立选择、经单键相互直接连接的成对环系统。
除非另有说明，用于本文的术语″环烷基氨基″、″杂环基氨基″和″芳烷基氨基″将表示分别被环烷基、杂环基和芳烷基取代的仲氨基，其中的环烷基氨基、杂环基氨基和芳烷基氨基取代基经氨基氮原子相连。这类取代基的合适的实例包括，但不限于，环己基氨基、哌啶-4-基氨基、苄基氨基等。
当特定基团被“取代”时(例如，取代烷基、链烯基、环烷基、芳基、杂环基或杂环基-烷基)，所述基团可具有所允许的一价或多价取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基，所述取代基独立选自取代基列表。除非另有说明，所述取代基独立选自卤代基、氰基、C1-6烷基、三氟代甲基、羟基、羟基烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、芳基、芳烷基等。
分子特定位置的任何取代基或变量的定义打算独立于它在所述分子的其它位置上的定义。应该理解，本领域的技术人员可选择对本发明化合物的取代基和取代方式，以提供化学稳定的并可易于通过本领域已知技术和本文所提出的这些方法合成的化合物。
根据本公开始终采用的标准命名法，先描述指定侧链的末端部分，再描述朝向连接点的邻位官能团。因此，例如，″苯基(烷基)酰氨基(烷基)″取代基指下式的基团 为提供更简明的描述，本文所给出的某些定量表述不限于术语″约″。应该理解，无论术语″约″是否明确使用，本文所给出的数量打算指实际给定值，它还打算指基于本领域普通技术人员合理推断出的这类给定值的近似值，包括由于针对这类给定值的实验和/或测量条件的等价值和近似值。无论何时得率以百分比给出，这类得率就指实体的质量，因为给出的得率涉及在特定化学计量条件下可得到的相同实体的最大质量。除非另有说明，以百分比给出的浓度指质量比率。
应该理解，无论是否明确指出，本文所述的取代和取代组合指与被取代成员的化合价相一致的取代。术语例如″所允许的价位置″、″所允许的价成员″及其形态学变化被用于这种意义。例如，当应用于碳成员时，″所允许的价″指四价C；当应用于氮成员时，它指三价N；和它指通常以带正电荷为特征的或呈季氮形式的氮成员的连接。本发明还包括具有至少一个化合价允许的氮成员的本文所述的化合物及其等价物，包括，但不限于，各自可根据已知方法制备的季氮成员和氮氧化物(参见，J.March，Advanced Organic Chemistry，第四版，1991，第411-412、1200-1201页；R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，1989，第397-400、421-425页；和其中所引用的参考文献)。
本发明提供于以上概述部分描述的式(I)化合物 和式(II)化合物 本发明包括所述化合物或其药学上可接受的酯、醚、N-氧化物、酰胺盐、水合物、溶剂合物或同位素标记形式。
本发明的一个优选实施方案是式(I)化合物，其中Q1是未取代或取代C1-7烷基，更优选未取代或取代C1-5烷基，最优选未取代C1-3烷基。优选取代基是具有碱性胺的那些。
本发明的一个优选实施方案是式(I)化合物，其中Q1是甲基.
本发明的另一个优选实施方案是式(I)化合物，其中M是下式部分-CH2RM、-CHOHRM、-C(＝O)RM或-C(＝N-OH)RM和更优选-CHOHRM、-C(＝O)RM或-C(＝N-OH)RM。
本发明的另一个优选实施方案是式(I)化合物，其中RM是未取代或取代C3-7环烷基、芳基或4-7元杂环基。
本发明的另一个优选实施方案是式(I)化合物，其中RM是芳基，更优选未取代或被卤代基、氰基、羟基、甲氧基、C1-3烷基、全卤代甲基、硝基或氨基取代，优选被F、Cl、Br、氰基、甲氧基、C1-3烷基、羟基、CF3或硝基取代的苯基。
本发明的另一个优选实施方案是式(I)化合物， 其中A3是氧、硫或NH，更优选氧或硫，最优选氧。
本发明的另一个优选实施方案是式(I)化合物，其中L3是未取代或取代C1-5烷基或C2-5链烯基。
本发明的另一个优选实施方案是式(I)化合物，其中L3选自(a)C1-3烷基，它可未被取代或被取代，独立为不带支链或带支链，和(b)C4-5烷基，它可带支链或被取代，或二者。优选L3实例包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基(异丙基)、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基和2-乙基丙基。
本发明的另一个优选实施方案是式(I)化合物，其中L3不存在。
本发明的另一个优选实施方案是式(I)化合物，其中Q3是R31HN-或R31R32N-，或未取代的或取代的含氮5-6元杂环基、(C3-6环烷基)-(5-6元杂环基)、(5-6元杂环基)-(C3-6环烷基)或二杂环基，更优选R31R32N-或未取代的或取代的含氮5-6元杂环基。
本发明的另一个优选实施方案是式(I)化合物，其中Q1是甲基；M是下式部分-CH2RM、-CHOHRM、-C(＝O)RM或-C(＝N-OH)RM；RM是苯基或吡啶基，其中RM未被取代或被F、Cl、Br、氰基、甲氧基、C1-3烷基、CF3或硝基取代；A3是氧或硫；L3选自(a)C1-3烷基，它可未被取代或被取代，和可独立是非支链的或支链的，和(b)C4-5烷基，它为支链的或被取代的，或者为支链的且被取代的；和Q3是R31R32N-。
本发明的另一个优选实施方案是式(I)化合物，其中Q1是甲基；M是下式部分-CH2RM、-CHOHRM或-C(＝O)RM；RM是未被取代或被F、Cl、Br、氰基、甲氧基、C1-3烷基、CF3或硝基取代的苯基；A3是氧或硫；L3是未取代的或取代的C1-5烷基或C2-5链烯基，或L3不存在；和Q3是未取代的或取代的含氮5-6元杂环基(例如，哌啶子基、哌嗪子基或N-取代的4-哌啶基)。
本发明的另一个优选实施方案是式(I)化合物或其药学上可接受的酯、醚、N-氧化物、酰胺、盐、水合物、溶剂合物或同位素标记形式。其中Q1是C1-3烷基；
其中Q1可被选自氨基、R11HN-、R11R12N-、酰胺基、R11HNC(O)、R11R12NC(O)和R11OC(O)的一个取代基取代，和其中R11和R12独立为C1-5烷基、C1-5卤代烷基或C2-5链烯基；M是式-CH2RM、-CHOHRM或-C(＝O)RM的部分，其中RM选自C1-3烷基、RM1HN-、RM1RM2N-、C5-7环烷基、芳基、联芳基和含有1-2个杂原子的4-7元杂环，其中当M是-CHOHRM时，则RM不是RM1HN-或RM1RM2N-，其中RM可被独立选自卤代基、氰基、羟基、ORM1、C1-5烷基、硝基和氨基的一个或多个取代基取代；和A3是硫或氧；L3是C1-7烷基或C2-7链烯基；其中L3可被选自卤代基、羟基、甲氧基和氨基(H2N-)的一个或多个取代基取代；或L3不存在；和Q3选自C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、4-7元杂环基、(C3-7环烷基)-(4-7元杂环基)、(4-7元杂环基)-(C3-7环烷基)、二(4-7元杂环基)，且当L3存在时，则Q3进一步选自R31HN-、R31R32N-、连氮基(azinoyl)、C3-7环烷基氨基、4-7元杂环基、氨基、芳基C1-6烷基氨基、C3-7环烷基硫基、4-7元杂环基硫基和4-7元杂环氧基；其中Q3可被选自卤代基、氰基、羟基、OR31、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C2-5链烯基、硝基、氨基、R31HN-、R31R32N-、酰氨基、R31HNC(O)、R31R32NC(O)、R31OC(O)、C3-7环烷基、单环4-7元杂环基和(单环4-7元杂环基)-烷基的一个或多个取代基取代，和其中R31和R32独立为C1-5烷基、C1-5卤代烷基或C2-5链烯基。
本发明优选的化合物是如在实施例I至V和XI至XXIV至所述的化合物。
本发明的更优选化合物是 (2-氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮； (4-溴代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮； (4-氯代苯基)-{3-甲基-2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙基硫基]-3H-咪唑-4-基}-甲酮； (4-氟代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮； (3-氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；
(4-氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮； (4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮； (4-氯代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮肟； (4-氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮； [2-(3-二甲基氨基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-苯基-甲酮； (3，5-二氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮； [2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-三氟代甲基-苯基)-甲酮； [2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-硝基苯基)-甲酮； (4-溴代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮； (4-溴代苯基)-[2-(1-乙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮； (4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮； (4-溴代苯基)-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙基硫基)-3H-咪唑-4-基甲酮； 4-{羟基-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲基}-苄腈；和
(4-溴代苯基)-[2-(1-仲丁基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮。
根据流程I.1，本发明另外的实施方案提供式(I)化合物、它的药学上可接受的盐、酯、醚、N-氧化物、酰胺、水合物、溶剂合物或同位素标记形式的制备方法，其中以下至少一项得到满足-所述至少一种PHA和EFA是全卤代烷；-所述至少一种PHA和EFA是全卤代C2-6烷烃；-所述至少一种PHA和EFA是全卤代C2-4烷烃；-所述至少一种PHA和EFA是全氯代C2-6烷烃；-所述至少一种PHA和EFA是全氯代C2-4烷烃；-所述至少一种PHA和EFA是六氯乙烷；-所述至少一种PHA和EFA是1-氯代甲基-4-氟-1，4-重氮(diazonia)双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)；N-氟代苯磺酰胺；N-氟代吡啶三氟甲磺酸盐；N-氟代奎宁环(quiniclidinium)三氟甲磺酸盐及其混合物的至少一个；-所述碱是有机锂化合物；-所述碱是LDA、LiHMDS、叔丁基锂、仲丁基锂、正丁基锂及其混合物之一；-所述碱是正丁基锂；-Q1选自C1-7烷基、C1-7卤代烷基和C2-7链烯基；其中Q1可被选自卤代基、氰基、羟基、OR11、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C2-5链烯基、硝基、氨基(H2N-)、R11HN-、R11R12N-、酰氨基(H2NC(O))、R11HNC(O)、R11R12NC(O)和R11OC(O)中的一个或多个取代基取代，其中R11和R12独立为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C2-6链烯基；
-Q1是-Lnk1-C(RR1)(AR)-Lnk2-N+(QS1)(QS2)(QS3)，其中Lnk1是键或任选被C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基中的至少一个取代的C2-4亚烷基；RR1是H或任选被C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基中的至少一个取代的C1-6烷基；AR是苯基、萘基、苄基、噻吩基、苯并[b]噻吩基或吲哚基，它们中的每一个任选被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基，或AR是1，3-苯并二氧戊环-4或5-基或1，4-苯并二氧六环-5或6-基；Lnk2是键或任选被C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基中的至少一个取代的C2-4亚烷基；和QS1、QS2和QS3各自独立选自H、任选被C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基中的至少一个取代的C1-6烷基，或QS1、QS2和QS3中的任何两个结合在一起，与所连接的季氮成员一起形成杂环，而第三个选自任选被C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基中的至少一个取代的C1-6烷基，或这三个QS1、QS2和QS3结合在一起，与所连接的季氮成员一起形成任选取代的奎宁环(quinuclidinium)( )，其中QNCS是H或C1-6烷基、苯基、萘基、苄基、吡啶基、噻吩基、C3-7环烷基之一，它们各任选被C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基中的至少一个取代；
-Q1是甲基；-Hal是氯代；-式(A)化合物与碱的所述反应在约0℃至约-100℃温度下进行；-式(A)化合物与碱的所述反应在约-20℃至约-90℃温度下进行；-式(A)化合物与碱的所述反应在约-78℃温度下进行。
根据流程I.2，本发明另外的实施方案提供式(I)化合物、它的药学上可接受的盐、酯、醚、N-氧化物、酰胺、水合物、溶剂合物或同位素标记形式的制备方法，其中以下至少一项得到满足-式(I)化合物是式(11)化合物 其中RM、Q1、A3、L3和Q3如同对式(I)的定义；-Q1选自C1-7烷基和C2-7链烯基；其中Q1可被选自卤代基、氰基、羟基、OR11、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C2-5链烯基、硝基、氨基(H2N-)、R11HN-、R11R12N-、酰氨基(H2NC(O))、R11HNC(O)、R11R12NC(O)和R11OC(O)的一个或多个取代基取代，和其中R11和R12独立为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C2-6链烯基；-Q1是-Lnk1-C(RR1)(AR)-Lnk2-N+(QS1)(QS2)(QS3)，其中Lnk1是键或任选被C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基中的至少一个取代的C2-4亚烷基；RR1是H或任选被C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基中的至少一个取代的C1-6烷基；AR是苯基、萘基、苄基、噻吩基、苯并[b]噻吩基或吲哚基，它们各任选被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基，或AR是1，3-苯并二氧戊环-4或5-基或1，4-苯并二氧六环-5或6-基；Lnk2是键或任选被C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基中的至少一个取代的C2-4亚烷基；和QS1、QS2和QS3各自独立选自H、任选被C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基中的至少一个取代的C1-6烷基；或QS1、QS2和QS3中的任两个结合在一起，与所连接的季氮成员一起形成杂环，而第三个选自任选被C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基中的至少一个取代的C1-6烷基，或这三个QS1、QS2和QS3结合在一起，与所连接的季氮成员一起形成任选取代的奎宁环( )，其中QNCS是H或C1-6烷基、苯基、萘基、苄基、吡啶基、噻吩基、C3-7环烷基之一，它们各任选被C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基中的至少一个取代；Q1是甲基；-所选择的流程I.2中的Hal与流程I.1中所选择的相同；-Hal是氯代；-a是双键；-O′是O；-a是单键；-a是单键和O′是OH；-所述碱是有机锂化合物；-所述碱是LDA、LiHMDS、叔丁基锂、仲丁基锂、正丁基锂之一，及其混合物；-所述碱是正丁基锂；-所述亲电试剂(D)是下列之一
(D)是带有一个单键的O＝C(X)R，X是H，O′是OH，和R是RM；(D)是带有一个双键的O＝C(X)R，X是-N(OMe)Me或N(Me)2，O′是O和R是RM；(D)是带有一个双键的CO2，O′是O，R是羟基；和(D)是带有一个双键的O＝C(X)R，O′是O，R是RM，X是氟代、氯代、溴代或碘代；和RM如本文所述的定义；-式(B)化合物与碱的所述反应在约O℃至约-100℃温度下进行；-式(B)化合物与碱的所述反应在约-20℃至约-90℃温度下进行；-式(B)化合物与碱的所述反应在约-78℃温度下进行；-流程I.2中的所述碱与流程I.1中的碱相同；-R是苯基或卤代苯基之一；-R是被氰基、硝基和三氟代甲基之一取代的苄基；-R是被至少两个卤代基取代的苯基；-a是双键和O′是N-OH；-对化合物(C)的亲核取代还包括至少一个下列特征o使化合物(41)与脱质子化亲核试剂反应，其中O′是O，a是双键，R是RM和所述亲核试剂是H-A3-L3-Q3；o使化合物(41)与脱质子化的氧或硫亲核试剂反应，其中O′是O，a是双键，R是RM，和所述亲核试剂是H-A3-L3-Q3，其中A3是O或S；o使化合物(41)与脱质子化的氧或硫亲核试剂反应，其中O′是O，a是双键，R是RM，所述亲核试剂是H-A3-L3-Q3，其中A3-L3-Q3是1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基、3-二甲基氨基-丙基硫基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙基硫基、1-异丙基-哌啶-4-基硫基、3-哌啶-1-基-丙基硫基、3-二甲基氨基-丙基硫基、1-乙基-哌啶-4-基甲氧基、1-甲基-哌啶-4-基硫基和1-仲丁基-哌啶-4-基甲氧基之一；
o在碱的存在下，用亲核的伯胺H2N-L3-Q3处理化合物(41)，其中O′是O，a是双键和R是RM；o在碱的存在下，用亲核的仲胺HR3N-L3-Q3处理化合物(41)，其中O′是O，a是双键和R是RM；o进行羟基保护，其中O′是OH和a是单键，形成羟基保护化合物，使所述羟基保护化合物与脱质子化亲核试剂反应，其中R是RM和所述亲核试剂是H-A3-L3-Q3，且任选进行羟基去保护；o进行羟基保护，其中O′是OH，a是单键，形成羟基保护化合物，使所述羟基保护化合物与脱质子化氧或硫亲核试剂反应，其中R是RM和所述亲核试剂是H-A3-L3-Q3，其中A3是O或S，和任选进行羟基去保护；o在碱的存在下，用亲核的伯胺H2N-L3-Q3处理化合物(41)，其中O′是OH，a是单键和R是RM，且任选还包括羟基保护和羟基保护伴随后续羟基去保护中的至少一个步骤；o在碱的存在下，用亲核的仲胺HR3N-L3-Q3处理化合物(41)，其中O′是OH，a是单键和R是RM，任选还包括羟基保护和羟基保护伴随后续羟基去保护中的至少一个步骤；o用脱质子化的硫亲核试剂试剂H-A3-L3-Q4处理化合物(41)，其中A3是S，Q4是氢，O′是O和a是双键，形成化合物(5b)，任选还包括用氧化剂处理化合物(5b)，生成中间体化合物(10)，和任选进一步包括在碱的存在下用亲核试剂试剂H-A3-L3-Q3处理中间体化合物(10)，其中所述试剂H-A3-L3-Q3的L3独立于式(5b)和式(10)的L3，生成所述式(11)化合物。
本发明另外的实施方案提供式(I)化合物、它的药学上可接受的盐、酯、醚、N-氧化物、酰胺、水合物、溶剂合物或同位素标记形式的制备方法，对金属交换条件稳定的基团Hal如本文中所述，其中以下至少一项得到满足
-根据涉及本文所给出的式(I)化合物的制备方法的其它实施方案中的流程I.1的任何特点中的至少一个，封闭所述C-2位；-根据涉及本文所给出的式(I)化合物的制备方法的其它实施方案中的流程I.2的任何特点中的至少一个，使所述式(B)化合物与碱反应，进行所述加成；和-根据涉及对化合物(C)的所述亲核取代的任何特点中的至少一个，进行所述亲核取代。
根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，因此，它们可作为对映异构体存在。当所述化合物拥有两个或更多个手性中心，它们又可能作为非对映异构体存在。当根据本发明的化合物具有至少一个双键，因此，它们可能作为几何异构体，例如，E-和Z-异构体存在。应该理解所有这类异构体及其混合物包括在本发明范围内。应该理解某些本发明化合物的结构排列允许所述结构作为互变异构体存在，如此则这些互变异构体打算包括在本发明内。此外，所述化合物的某些晶体形式可以作为多晶型物存在，这类多晶型物打算包括在本发明内。另外，本文所涉及的某些化合物可以溶剂化形式和非溶剂化形式存在。应该理解本发明包括具有表现本发明化合物特征的活性的所有这类溶剂化形式和非溶剂化形式。
已经被修饰得可被某些分析技术检测的本发明的化合物也在本发明范围内。这类化合物的一个实例是同位素标记的化合物，例如11C、13N、15O或18F同位素标记的化合物，它们可用作探测和/或成像技术例如正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机化断层显像(SPECT)的探头。特别感兴趣的是18F-标记的化合物，其采用[18F]氟化物离子，由被亲核芳族取代的硝基取代的缺电子苯基母体制备。通常在相转移试剂例如，Kryptofix 2.2.2或碳酸氢四-N-丁基铵(Ding，Y.-S.等J.Med.Chem.，1991，34，767-771)存在下，在无水条件下，在惰性气氛中，在非水解溶剂中进行亲核氟化作用。这类化合物的另一实例是同位素标记的化合物，例如可用于反应动力学研究的氘和/或氚标记的化合物。在本发明中，经适当标记的化合物为研究中枢神经系统(CNS)疾病提供有用的分子探头和诊断工具。
本发明还提供本发明化合物的前药。用于本文的″前药″指易于在体内转变为式(I)化合物的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语″给药″将包括，至少一种根据本发明的化合物的任何一种给药和在给予患者后，至少一种在体内转化为根据本发明的一种或多种化合物的化合物的给药。选择和制备适用前药衍生物的常规方法描述于，例如，″Design of prodrugs″，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中。
本文的化合物的含义表示下列任何含义之一(a)实际列举出形式的这类化合物，(b)介质中的任何形式的这类化合物，命名时考虑其中的化合物。例如，本文所涉及的化合物，例如R-COOH，包括下列任一种含义，例如，R-COOH(S)、R-COOH(sol)和R-COO-(SOl)。在该实例中，R-COOH(S)指固体化合物，由于它在片剂或其它固体药用组合物或制剂中例如为固体；R-COOH(SOl)指溶剂例如水中的化合物的未离解形式；而R-COO-(sol)指溶剂中的化合物的离解形式，例如在含水环境中的化合物的离解形式，无论这类离解形式衍生自R-COOH，还是衍生自它的盐或其它任何实体，它们一经离解于被考虑的介质中就生成R-COO-。在另一实例中，短语例如″使实体暴露于式R-COOH化合物″指，使这类实体暴露于化合物R-COOH在所述介质中的某种或多种存在形式，这类暴露发生在介质中。在这点上，如果这类实体例如处于含水环境中，应该理解所述化合物R-COOH处于这类相同介质中，因此，根据化学和生物化学中它的常规含义，所述实体暴露于物质例如R-COOH(aq)和/或R-COO-(aq)，其中下标″(aq)″表示″含水的″。在这些术语实例中，已经选择羧酸官能团；然而所述选择不打算作为限制，而只作为说明。应该理解，可在其它官能团，包括，但不限于羟基、碱性氮成员，例如胺中的那些，和在含有所述化合物的介质中根据已知方式相互作用或转化的其它任何基团方面，提供类似实例。这类相互作用和转化包括，但不限于离解、缔合、互变异构、溶剂解包括水解、溶剂化包括水合、质子化和脱质子化作用。在这点上，本文没有提供更多的实例，因为在给定介质中的这些相互作用和转化为任何本领域的普通技术人员所知。
首字母拼缩词和缩写词表
可根据本领域技术内的方法和/或根据本发明方法，例如流程中所述的那些和随后的实施例，和通过基本方法或组合方法，制备本发明化合物。为得到本文的各种化合物，可采用带最终所需取代基的起始原料，无论所述反应流程带有或不带有适当的保护。可从商业来源或经本领域的技术人员所知的方法合成获得起始原料。作为选择，为代替最终所需取代基，也许必须采用适当基团，它在整个反应流程中被携带，并在合适时用所需取代基替代。本领域的普通技术人员能修饰或改进本文所提供的指导，以制备根据本发明的化合物。
本文所述的方法的实施方案从化学意义上说包括一个或多个步骤，例如水解、卤化、保护和去保护。可按照本文所提供的教导和本领域的普通技术实现这些步骤。
在制备本发明化合物的任何过程中，可必须和/或需要保护任何有关分子上的敏感或反应基团。另外，可采用保护基修饰本发明的化合物；这类化合物、母体或前药也在本发明范围内。可通过常规保护基，例如在″Protective Groups in Organic Chemistry″，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic合成″，第三版，John Wiley & Sons，1999.中所述的那些，实现所述修饰。可采用本领域已知的方法，在适当后继步骤中除去所述保护基。
羟基保护基团对羟基的保护包括甲基醚、取代的甲基醚、取代的乙基醚、取代的苄基醚和甲硅烷基醚。
取代的甲基醚。取代的甲基醚的实例包括，甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对-甲氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯代乙氧基甲基、二(2-氯代乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、S，S-二氧化4-甲氧基四氢噻喃基、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二氧六环-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-桥亚甲基(methano)苯并呋喃-2-基。
取代的乙基醚。取代的乙基醚的实例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯代乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟代乙基、2，2，2-三氯代乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯代苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基和苄基。
取代苄基醚。取代苄基醚的实例包括对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯代苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-和4-吡啶甲基、N-氧化3-甲基-2-吡啶甲基、二苯基甲基、对，对′-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴代苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯代苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酸基(levulinoyl)苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酸基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)二(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基和S，S-二氧化苯并异噻唑基。
甲硅烷基醚。甲硅烷基醚的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
酯。除醚之外，羟基还可被保护为酯。酯的实例包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯代乙酸酯、二氯代乙酸酯、三氯代乙酸酯、三氟代乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯代苯氧基乙酸酯、乙酸对-p-苯酯、丙酸3-苯基酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯、金刚烷酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、苯甲酸对苯酯、苯甲酸2，4，6-三甲基酯(mesitoate)。
碳酸酯。碳酸酯的实例包括甲酯、9-芴基甲酯、乙酯、2，2，2-三氯代乙酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙酯、2-(苯基磺酰基)乙酯、2-(三苯基磷基(phosphonio))乙酯、异丁基酯、乙烯基酯、烯丙基酯、对硝基苯基酯、苄基酯、对甲氧基苄基酯、3，4-二甲氧基苄基酯、邻硝基苄基酯、对硝基苄基酯、硫代碳酸S-苄酯、4-乙氧基-1-萘基和二硫代碳酸甲酯。
助裂解剂(Assisted Cleavage)。助裂解剂的实例包括2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴代甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、碳酸2-(甲硫基甲氧基)乙酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯和2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。
其它酯。其它酯的实例包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、乙酸氯代二苯基酯、异丁酸酯、一琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)、邻(甲氧基羰基)苯甲酸酯、对-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基二氨基磷酸酯(phosphorodiamidate)、氨基甲酸N-苯基酯、硼酸酯、二甲基硫膦基和次磺酸2，4-二硝基苯基酯。
磺酸酯。磺酸酯的实例包括硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、磺酸苄酯和甲苯磺酸酯。
1，2-和1，3-二醇的保护环状缩醛和缩酮。环状缩醛和缩酮的实例包括亚甲基、亚乙基、1-叔丁基亚乙基、1-苯基亚乙基、(4-甲氧基苯基)亚乙基、2，2，2-三氯代亚乙基、丙酮化合物(acetonide)(亚异丙基)、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、2，4-二甲氧基亚苄基、3，4-二甲氧基亚苄基和2-硝基亚苄基。
环状原酸酯。环状原酸酯的实例包括甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、二甲氧基亚甲基、1-甲氧基亚乙基、1-乙氧基次乙基、1，2-二甲氧基亚乙基、α-甲氧基亚苄基、1-(N，N-二甲基氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N-二甲基氨基)亚苄基衍生物和2-氧代亚环戊基。
甲硅烷基衍生物。甲硅烷基衍生物的实例包括二-叔丁基亚甲硅基和1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)衍生物。
氨基保护基团对氨基(或烷基氨基)的保护包括氨基甲酸酯、酰胺和特殊的-NH保护基。氨基甲酸酯的实例包括氨基甲酸甲基酯和乙基酯、取代氨基甲酸乙基酯、助裂解氨基甲酸酯、光解氨基甲酸酯、脲型衍生物和其它氨基甲酸酯.
氨基甲酸酯。氨基甲酸甲基酯和乙基酯的实例包括甲基和乙基酯、9-芴基甲基酯、9-(2-硫代)芴基甲基酯、9-(2，7-二溴代)芴基甲基酯、2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基)]甲基酯和4-甲氧基苯甲酰甲基酯。
取代的乙基。取代的氨基甲酸乙基酯的实例包括2，2，2-三氯代乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-卤代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴代乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯代乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基、2-(N，N-二环己基酰氨基)乙基、叔丁基、1-金刚烷基、乙烯基、烯丙基、1-异丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、烷基二硫代(alkyldithio)、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、对溴代苄基、对氯代苄基、2，4-二氯代苄基、4-甲基亚硫酰基苄基、9-蒽基甲基和二苯基甲基。
助裂解剂。助裂解剂的实例包括2-甲硫基乙基、2-甲基磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲硫基苯基、2，4-二甲硫基苯基、2-磷基乙基、2-三苯基磷基异丙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、间氯-对乙酸基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、5-苯并异唑基甲基和2-(三氟代甲基)-6-色酮基甲基。
光解。光解的实例包括间硝基苯基、3，5-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基和苯基(邻硝基苯基)甲基。
脲型衍生物。脲型衍生物的实例包括吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N1-对甲苯磺酰基氨基羰基和N′-苯基氨基硫代羰基。
其它氨基甲酸酯。其它氨基甲酸酯的实例包括叔戊基、硫代氨基甲酸S-苄基酯、对氰基苄基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基甲基、对癸氧基苄基、二异丙基甲基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基、邻(N，N-二甲基氨基)苄基、1，1-二甲基-3-(N，N--二甲基酰氨基)丙基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘代乙基、异冰片基、异丁基、异烟碱基、对(对′-甲氧基苯偶氮基)苄基、1-甲基环丁基、1-甲基环己基、1-甲基-1-环丙基甲基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、对(苯偶氮基)苄基、2，4，6-三叔丁基苯基、4-(三甲铵)苄基和2，4，6-三甲基苄基。
酰胺的实例包括酰胺。N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯代乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟代乙酰基、N-苯乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-皮考啉基(picolinoyl)、N-3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰衍生物、N-苯甲酰基、N-对苯基苯甲酰基。
助裂解剂。N-邻硝基苯乙酰基、N-邻硝基苯氧乙酰基、N-乙酰乙酰基、(N′-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰基、N-3-(对羟基苯基)丙酰基、N-3-(邻硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、N-4-氯代丁酰基、N-3-甲基-3-硝基丁酰基、N-邻硝基肉桂酰基、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、N-邻硝基苯甲酰基、N-邻(苯甲酸基甲基)苯甲酰基和4，5-二苯基-3-唑啉-2-酮。
环状二酰亚胺衍生物。N-苯邻二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰基、N-2，3-二苯基马来酰基、N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮和1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基。
特殊的NH保护基特殊的NH保护基的实例包括N-烷基和N-芳基胺。N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酸基丙基、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)、季铵盐、N-苄基、N-4-甲氧基苄基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并环庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基、N-二茂铁基甲基和N-2-吡啶甲基胺N′-氧化物。
亚胺衍生物。N-1，1-二甲硫基亚甲基、N-亚苄基、N-对甲氧基亚苄基、N-二苯基亚甲基、N-[(2-吡啶基)基]亚甲基和N-(N′，N′-二甲基氨基亚甲基)。
可用来保护氨基或烷基氨基的酰基的实例包括烷酰基例如乙酰基，烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基和芳酰基例如苯甲酰基。如常规进行这些保护反应中所知的，去保护条件随着保护基而变化。例如，经合适的碱例如碱金属氢氧化物水解，可除去基团例如烷酰基、烷氧基羰基或芳酰基。经酸例如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸处理，可除去其它基团，例如叔丁氧基羰基。经在催化剂例如披钯碳的存在下氢化，或用Lewis酸例如三(三氟代乙酸酯)硼烷(borontris(trifluoroacetate))处理，可除去芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基。例如，用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用肼处理，可除去保护伯氨基的邻苯二甲酰基。
羰基的保护无环缩醛和缩酮。无环缩醛和缩酮的实例包括二甲基、二(2，2，2-三氯代乙基)、二苄基、二(2-硝基苄基)和二乙酰基。
环状缩醛和缩酮。环状缩醛和缩酮的实例包括1，3-二氧六环、5-亚甲基-1，3-二氧六环、5，5-二溴代-1，3-二氧六环、5-(2-吡啶基)-1，3-二氧六环、1，3-二氧戊环、4-溴代甲基-1，3-二氧戊环、4-(3-丁烯基)-1，3-二氧戊环、4-苯基-1，3-二氧戊环、4-(2-硝基苯基)-1，3-二氧戊环、4，5-二甲氧基甲基-1，3-二氧六环、O，O′-亚苯基二氧基和1，5-二氢-3H-2，4-苯并二氧庚英(dioxepin)。
无环二硫缩醛和缩酮。无环二硫缩醛和缩酮的实例包括S，S′-二甲基、S，S′-二乙基、S，S′-二丙基、S，S′-二丁基、S，S′-二戊基、S，S-二苯基、S，S′-二苄基和S，S′-二乙酰基。
环状二硫缩醛和缩酮。环状二硫缩醛和缩酮的实例包括1，3-二噻烷、1，3-二硫戊环和1，5-二氢-3H-2，4-苯并二硫庚英(dithiepin)。
无环一硫缩醛和缩酮。无环一硫缩醛和缩酮的实例包括O-三甲基甲硅烷基-S-烷基、O-甲基-S-烷基或-S-苯基和O-甲基-S-2-(甲硫基)乙基。
环状一硫缩醛和缩酮。环状一硫缩醛和缩酮的实例包括1，3-氧硫杂戊环(oxathiolanes)。
其它衍生物O-取代的氰醇。O-取代的氰醇的实例包括O-乙酰基、O-三甲基甲硅烷基、O-1-乙氧基乙基和O-四氢吡喃基。
取代的腙。取代的腙的实例包括N，N-二甲基和2，4-二硝基苯基。
肟衍生物。肟衍生物实施例包括O-甲基、O-苄基和O-苯硫基甲基。
亚胺取代的亚甲基衍生物，环状衍生物。取代的亚甲基和环状衍生物的实例包括唑烷、1-甲基-2-(1′-羟基烷基)咪唑、N，N′-二甲基咪唑烷、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、二乙胺加合物和甲基铝二(2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚盐)(MAD)络合物。
二羰基化合物的单一保护α-和β-二酮的选择性保护。α-和β-二酮选择性保护的实例包括烯胺、烯醇乙酸酯、烯醇醚、甲基、乙基、异丁基、哌啶基、吗啉基、4-甲基-1，3-二氧戊环基、吡咯烷基、苄基、S-丁基和三甲基甲硅烷基。
环状缩酮、一硫和二硫缩酮。环状缩酮、一硫和二硫缩酮的实例包括二亚甲二氧基衍生物和四甲基二亚甲二氧基衍生物。
羧基的保护酯取代的甲基酯。取代的甲基酯的实例包括9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、苯甲酰甲基、对溴代苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、酰氨基甲基和N-苯二甲酰亚氨基甲基。
2-取代的乙酯。2-取代的乙酯的实例包括2，2，2-三氯代乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2-(对硝基苯基亚磺酰)乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(2′-吡啶基)乙基、2-(二苯膦基(phosphino))乙基、1-甲基-1-苯基乙基、叔丁基、环戊基、环己基、烯丙基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、苯基、对(甲硫基)苯基和苄基。
取代的苄基酯。取代苄基酯的实例包括三苯基甲基、二苯基甲基、二(邻硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并环庚基、1-芘基甲基、2-(三氟代甲基)-6-铬酰甲基、2，4，6-三甲基苄基、对溴代苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、4-(甲基亚硫酰基)苄基、4-硫代(sulfo)苄基、胡椒基、4-吡啶甲基和对-P-苄基。
甲硅烷基酯。甲硅烷基酯的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基和二叔丁基甲基甲硅烷基。
活化酯。活化酯的实例包括硫醇。
其它衍生物。其它衍生物的实例包括唑、2-烷基-1，3-唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-唑烷、5-烷基-4-氧的-1，3-二氧戊环、原酸酯、苯基和五氨基钴(III)络合物。
甲锡烷基酯。甲锡烷基酯的实例包括三乙基甲锡烷基和三正丁基甲锡烷基。
酰胺和酰肼酰胺。酰胺的实例包括N，N-二甲基、吡咯烷基、哌啶基、5，6-二氢菲啶基、邻硝基苯胺、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉基和对-p-苯磺酰胺。
酰肼。酰肼的实例包括N-苯基和N，N′-二异丙基。
流程本公开包括下列流程流程1 按照以上流程I，制备本发明的式(I)化合物，其中M是-C(＝O)RM，A3是硫，Q1、RM、L3和Q3任选变化的。
在流程I中，首先在低温梯度(优选从-78℃至0℃)下，在溶剂例如Et2O、苯、DME或优选THF中，用碱，优选有机金属碱(例如，正丁基锂、LTMP、LDA、LHMDS或更优选叔丁基锂)，处理任选取代的化合物1，然后于低温下(优选-78℃)用醛RMCHO处理，生成化合物2。再于碱(例如，NaH、KOH或优选丙酮中的K2CO3)的存在下，用卤化物X-L3-Q3处理化合物2，其中X优选为氯，得到化合物3。用氧化剂(例如，KMnO4、PCC、PDC、″Swern″氧化剂例如(COCl)2/DMSO/Et3N，或优选CH2Cl2中的MnO2)处理化合物3，生成本发明所需的化合物5。作为选择，可在碱(例如，NaH、KOH或优选丙酮中的K2CO3)的存在下，用Br-L3-Cl处理化合物2，得到化合物4。可用氧化剂，优选MnO2在CH2Cl2中处理化合物4，生成化合物6，再于碱(例如，K2CO3/丙酮)的存在下，将其用伯或仲胺Q3-H处理，生成本发明所需的化合物5。作为选择，可在碱(例如，K2CO3/丙酮)的存在下，用伯或仲胺Q3-H处理化合物4，得到化合物3，它再经氧化剂，优选MnO2在CH2Cl2中处理，再次生成本发明所需的化合物5。
流程II 根据以上流程II，制备本发明的式(I)化合物，其中Q1是甲基，M是-C(＝O)RM、A3是硫，RM、L3和Q3是任选变化的。
在流程II中，用Et2O中的甲胺，接着用甲酰基乙酐(预先又乙酐与甲酸的反应来制备)溶液处理α-溴代酮7，得到化合物8。用甲酸乙酯和醇盐(例如，甲醇钠、叔丁醇钠或优选乙醇钠)在溶剂例如苯或优选THF中处理化合物8，再冷却并用盐酸(10％)和硫氰酸钾处理，生成化合物9(参见R.G.Jones，J.Am.Chem.Soc.1949，71644.)。然后在碱(例如，NaH、KOH或优选Cs2CO3)的存在下，用卤化物X-L3-Q3处理化合物9，其中X优选为氯，生成本发明所需的化合物5a。
流程III 按照以上流程III，制备本发明的式(I)化合物，其中M是-C(＝O)RM、A3是NH、NR3、氧或硫，Q1、RM、L3和Q3是任选变化样的。采用流程I或流程XIV制备所述起始原料(5b)。试剂H-A3-L3-Q3的L3独立于式5b和式10(二者在流程III中)的L3。
在流程III中，用氧化剂，优选乙酸中的过氧化氢或CH2Cl2或Et2O中的3-氯代过苯甲酸处理化合物5b(其中Q4是氢)，得到化合物10。在溶剂例如DMF、苯、DME或优选THF中的碱(例如，KH或优选NaH)存在下，一经H-A3-L3-Q3处理化合物10，就得到本发明所需的化合物11。
流程VII 根据以上流程VII，制备本发明的式(I)化合物，其中M是-CH2RM，Q1是甲基，A3是硫或氧，RM、L3和Q3是任选变化的。可采用流程I、III、IX、X或XIV制备所述起始原料(25)。
在″Wolff-Kishner″条件下，即在升高的温度(例如，100℃)下，在溶剂例如乙二醇或优选丁醇中，在碱(例如，KOH、NaOH或优选KOt-Bu)存在下，用肼处理，还原化合物25，得到本发明所需的化合物26。
流程VIII 根据以上流程VIII，制备本发明的式(I)化合物，其中M是-C(＝N-OH)RM，Q1是甲基，A3是硫或氧，L3、Q3和RM是任选变化的。可采用流程I、III、IX、X或XIV制备所述起始原料(25)。
在升高的温度(例如，80℃)下，在含醇溶剂(例如，甲醇或优选乙醇)中，在NaOAc或优选吡啶存在下，用羟胺盐酸化物处理化合物25，得到本发明所需的肟化合物27。
流程IX 根据以上流程IX，制备本发明的式(I)化合物，其中M是-C(＝O)RM，Q1是甲基，A3、L3、Q3和RM是任选变化的。
在低温(优选-78℃)下，在溶剂例如DME、Et2O或优选THF中，用有机锂碱(例如，LDA、叔丁基锂或优选正丁基锂)处理化合物20，接着用有机二硫化物，优选二苯基二硫化物处理，得到化合物28。低温(优选-78℃)下，在溶剂例如THF中，用碱(例如，LHMDS、LDA或优选LTMP)，再用醛RMCHO处理化合物28，得到化合物29。用氧化剂(例如，KMnO4、PCC、PDC、″Swern″氧化剂例如(COCl)2/DMSO/Et3N或优选CH2Cl2中的MnO2)处理化合物29，生成化合物30，将其用氧化剂(例如，乙酸中的过氧化氢、CH2Cl2中的3-氯代过苯甲酸或优选Et2O中的3-氯代过苯甲酸)处理，得到化合物31。在溶剂例如DMF、苯、DME或优选THF中，在碱(例如，KH或优选NaH)的存在下，用H-A3-L3-Q3处理化合物31，得到本发明所需的化合物25。
流程X 根据以上流程X，制备本发明的式(I)化合物，其中M是-C(＝O)RM，Q1是甲基，A3、L3、Q3和RM是任选变化的。所述起始原料是来自流程IX的化合物28。
用氧化剂(例如，乙酸中的过氧化氢或优选Et2O中的3-氯代过苯甲酸)处理化合物28，得到化合物32。在溶剂例如DMF、苯、DME或优选THF中，在碱(例如，KH或优选NaH)的存在下，用H-A3-L3-Q3处理化合物32，得到化合物33。通过在低温(优选-78℃)下，在溶剂例如THF中，用碱(例如，LHMDS、LDA或优选LTMP)，再用醛RMCHO处理化合物33，得到化合物34。用氧化剂(例如，KMnO4、PCC、PDC、″Swern″氧化剂例如(COCl)2/DMSO/Et3N，或优选CH2Cl2中的MnO2)处理化合物34，生成本发明所需的化合物25。
流程XI 根据以上流程XI，制备本发明的式(I)化合物，其中M是-C(＝O)RM，Q1是甲基，A3是硫、亚砜或砜，L3是正丙基，Q3是二甲基氨基或二甲基连氮基，RM是任选变化的。通常采用流程X制备所述起始原料(35)，以提供适当取代的25(即化合物35)。当RM是氢时，通过用1)LTMP和2)DMF处理后者，直接从流程X中的33得到化合物35。也可采用流程I、III或XIV制备起始原料。
用乙酸中的过氧化氢处理化合物35，得到呈所需氧化状态的混合物的本发明所需化合物36。经层析(例如，硅胶的快速层析)分离所述产物混合物。
流程XII 根据以上流程XII，制备本发明的式(I)化合物，其中M是CH2RM，RM是任选取代的-NR′R″(其中R′和R″独立为C1-7烷基或与它们所连接的氮结合在一起，形成4-7元氮杂环)，Q1是甲基，A3是氧，L3是正丙基和Q3是N-哌啶基。采用流程X制备所述起始原料化合物37，得到适当取代的33(即A3是氧，L3是正丙基和Q3是N-哌啶基)。再通过用1)LTMP和2)DMF处理后者，直接从流程X中的33得到化合物37。
在溶剂例如甲醇、乙醇、CF3CH2OH或优选1，2-二氯代乙烷中的还原剂例如NaBH3CN或优选NaBH(OAc)3的存在下，用胺处理化合物37，得到本发明所需的化合物38。
流程XIIIa 流程XIIIb 前述流程I.1和实体(A)和(B)的特点和特征至少包括这里所述的流程XIIIa和实体(39)和(40)的特点和特征。根据以上流程XIIIa，用合适的碱，优选有机锂化合物处理咪唑39。本发明的实施方案采用下列任何碱及其化学上相容的混合物LDA、LiHMDS(或LHMDS)、叔丁基锂、仲丁基锂、正丁基锂。优选的碱为正丁基锂。在所需有机锂物质形成和稳定的该温度下，进行碱处理。本发明的实施方案包括在约0℃至约-100℃的温度范围进行所述碱处理。在其它实施方案中，温度范围从约-20℃至约-90℃。这类处理的优选温度是约-78℃。用碱处理在不破坏所生成的有机锂物质的稳定性的溶剂中进行。用于本发明实施方案的溶剂的实例有DME、Et2O、THF及其化学上相容的混合物。溶剂优选THF。从一般市售产品制备咪唑衍生物(39)属于本领域的普通技术。
所生成的有机锂物质与PHA，一种N-F亲电氟化试剂(EFA)，或它的化学上相容的混合物反应，生成2-卤代咪唑40，其中Hal是氟代或氯代。用全氯代烷进行本发明的某些实施方案中的这类反应，生成2-氯代咪唑。全氯代C2-6烷用于本发明的某些实施方案中。优选的PHA是六氯乙烷。与用于碱处理的溶剂化学相容的PHA优选加入溶剂中。本发明的某些实施方案采用碱处理和引入PHA的相同溶剂。本发明的某些实施方案采用引入无溶剂的作为纯固体的PHA。本发明的其它实施方案采用落在本文所给出的术语定义范围内的PHA。
如果发生氯取代，用全氯代C2-6烷作为亲电试剂。对于氟取代，可用N-F亲电氟化剂(EFA)。EFAs的实例有1-氯代甲基-4-氟-1，4-重氮双环[2.2.2]辛烷二-(四氟硼酸盐)，也被称为Selectfluor；N-氟代苯磺酰胺，也被称为NSFI；N-氟代吡啶三氟甲磺酸盐；N-氟代奎宁环三氟甲磺酸盐。亲电子氟化试剂的更多实例参见Taylor，S.D.；Kotoris，C.C.；HuM、G.，tetrahedron 1999，55，12431-12477。
前述流程I.2和实体(B)、(C)和(D)的特点和特征至少包括这里所述的流程XIIIb和实体(40)、(41)和D的特点和特征。如流程XIIIb中所述，再用合适的碱例如有机锂化合物处理化合物40。这类碱的实例有LDA、LiHMDS、叔丁基锂、仲丁基锂、正丁基锂及其化学相容的混合物。碱优选正丁基锂。在本发明的某些实施方案中，流程XIIIa中所选择的碱与流程XIIIb中所选择的碱相同。在其它实施方案中，流程XIIIa中所选择的碱不同于流程XIIIb中的。本发明的实施方案包括在从约0℃至约-100℃的温度范围内用碱进行所述处理。在其它实施方案中，温度范围为约-20℃至约-90℃。这类处理的优选温度是约-78℃。在溶剂中进行碱处理，所述反应期间所产生的有机锂物质是稳定的。用于本发明的实施方案的溶剂的实例有DME、Et2O、THF及其化学相容的混合物。溶剂优选THF。
用合适的亲电试剂(D)处理，得到化合物41。适用的亲电试剂(D)包括那些，其中亲电试剂(D)是O＝C(X)R，a是单键，X是H，O′是OH，R是RM；亲电试剂(D)是O＝C(X)R，a是双键，X是-N(OMe)Me，O′是O，R是RM；亲电试剂(D)是CO2，a是双键，和O′是O；R是羟基；或亲电试剂(D)是O＝C(X)R，a是双键，X是氟代、氯代、溴代或碘代，O′是O，R是RM。
在前述亲电试剂(D)的描述中，RM如本文所述的定义。
在C-5位金属化期间，本发明的某些实施方案用封闭基团封闭C-2位，以区域选择性地在这类C-5位引入取代基。此外，本发明的某些实施方案采用，在C-2位引入取代基的亲核取代中可为有效反应的离去基团作为这类封闭基团。此外，在本发明的上下文中发现，可以在本文所述条件下，通过未经明显程度(交换少于约5％)的卤素-金属交换的基团具体表达这类封闭基团。这些条件包括C-5位的金属化，以在该C-5位区域选择性地引入所需取代基。本文把这类基团的特征称为是对金属交换条件稳定的。
流程XIV 根据以上流程XIV，化合物41′(其中O′是＝O，a是双键)可被转化为式(I)化合物，其中M是-C(＝O)RM，A3是O或S。在降低的温度下(对NaH优选0℃，对正丁基锂优选-78℃)，适当的氧或硫亲核试剂被合适的碱，优选NaH或n-BuL在溶剂例如THF中脱质子化，并在升高的温度优选60℃下，用化合物41′处理，得到化合物42。作为选择，化合物41′可被转化为式(I)化合物，其中A3是NH或NR3。在所述实例中，在升高的温度下(优选60℃)，可用亲核的伯或仲胺和适用的碱，优选三烷基胺碱，例如二异丙基乙胺，在溶剂例如THF中处理化合物41′，得到类似物43。
流程XIVa 根据以上流程XIVa，在碱存在下，化合物41′(其中a是双键)与HA3L3Q4(其中A3是S，Q4是H)反应，生成硫醚5b。根据流程III和IX中所述的方法，首先经氧化步骤，生成式10化合物，再于碱存在下，经置换步骤，化合物5b可被转化为化合物11。作为选择，在碱存在下，使化合物41′(其中a是双键)与HA3L3Q3(其中A3是S、O、NH或NR3)反应，直接得到如流程XIV所述的化合物11。
流程XV 根据以上流程XV，化合物41′(其中O′是-OH，a是单键)可被转化为式(I)化合物，其中M是-CHOHRM，A3是O或S。可采用本领域技术人员所知的常规方法，用合适的保护基，例如四氢吡喃基或叔丁基二甲基甲硅烷基，保护化合物41′中的游离羟基(流程XV中用化合物44的″OP″表示)，形成化合物44。本领域普通技术人员会知道，保护和任选的后续去保护，也适用于需要这类保护的其它OH基，如果除在O′位的一个之外还有的话。适用于任何一个需要保护的OH基的这些保护/去保护步骤，本文中全部统称为″羟基保护″和″羟基去保护″。在降低的温度(对NaH优选0℃，而对正丁基锂为-78℃)下，适当的氧或硫亲核试剂被合适的碱，优选NaH或正丁基锂在溶剂例如THF中脱质子化，再于升高的温度优选60℃下，用化合物44处理，得到化合物45。在所述步骤整理期间，或在分离步骤中，可采用标准条件除去所述保护基，形成化合物46。
作为选择，化合物41′可被转化为式(I)化合物，其中M是-CHOHRM，A3是NH或NR3。在所述实例中，在升高的温度(优选60℃)下，用亲核的伯或仲胺和适用的碱，优选三烷基胺碱例如溶剂例如THF中的二异丙基乙胺，处理带或不带羟基保护的化合物41′，得到类似物46。
衍生自流程XIII、XIV和XV的产物随后可被转化为如在前流程中所述的其它优选实施方案，它们包括a)式(I)化合物，其中A3是显示于流程XI中的亚砜或砜；b)式(I)化合物，其中M是显示于流程VII和流程XII中的-CH2RM；和c)式(I)化合物，其中M是显示于流程VIII中的-C(＝N-OH)RM。
在其中取代基RM、L3和Q3与所述反应条件不相容的化合物中，采用适用的保护基。如果特定基团不接受保护，可采用在流程XIII、XIV和XV所示步骤后进行的合成步骤，引入特定基团。本文未明确描述的适于这类基团引入的合成步骤为本领域普通技术人员已知的。
根据本发明，所述化合物的制备方法生成立体异构体混合物，可用常规技术，例如拆分，例如通过形成非对映异构体的盐；动力学拆分包括它们的变化，例如动态拆分；优先结晶；生物转化；酶转化和制备型层析，分离这些异构体。可通过对映体特异性的合成或拆分，制备呈外消旋形式的化合物，或制备各对映异构体。例如，可通过标准技术，例如通过用旋光性酸例如(-)-二-对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰-L-酒石酸形成盐，形成非对映异构体对，随后分级结晶和游离碱再生，将所述化合物拆分成它们组成的对映异构体。也可通过形成非对映异构的酯或酰胺，随后层析分离并除去手性辅剂，拆分所述化合物。作为选择，可采用手性HPLC柱分离所述化合物。也可通过常规技术，将区域异构混合物分离成它们组成的区域异构体。
对于治疗用途，本发明化合物的盐是药学上可接受的那些。然而，例如，在药学上可接受的化合物的制备或纯化中，非药学上可接受的酸和碱的盐也可找到用途。所有盐，无论是否药学上可接受的，都包括在本发明的范围内。
根据本发明的化合物的药学上可接受的盐、酯和酰胺指对药学上的药剂师是显而易见的本发明化合物的那些盐、酰胺和酯形式，即，无毒的和有利地影响本发明所述化合物的药理学性质的那些。具有有利的药理学性质的这些化合物对于制药学的药剂师是显而易见的，即，无毒和具有这类药理学性质的那些提供充分的适口性、吸收性、分布性、代谢和分泌性。选择中也重要的、实际上更实用的其它因素有原料成本、容易结晶、得率、稳定性、吸湿性和所生成的原料药物的流动性。
可用于药学上可接受的盐的制备的酸的实例包括下列乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、脂肪酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基-乙烷磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖质酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一烯酸。
经适当的有机和无机碱处理，含有酸性质子的本发明化合物可被转化为它们的有治疗活性的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括，例如，铵盐；碱和碱土金属盐(例如，锂、钠、钾、镁、钙盐，它们经，例如，氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠处理制备)；和用有机碱制成的胺盐(例如，伯、仲和叔的脂族和芳族胺，例如L-精氨酸、苯乙胺(benethamine)、苯乍生、胆碱、丹醇(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟基乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙烷二醇和氨丁三醇)。参见，例如，S.M.Berge等，″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.，1977，661-19，它通过引用结合到本文中。
″盐″还包括本发明化合物可形成的水合物和溶剂加合物形式。这类形式的实例是水合物、醇化物，且通常是溶剂合物。
适用酯的实例包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯基、取代的苯基和苯基C1-6烷基-酯。优选的酯包括甲基酯。此外，合适的酯的实例包括其中一个或多个羧基取代基被下列基团取代的这类酯对甲氧基苄氧基-羰基、2，4，6-三甲基苄氧基羰基、9-蒽基氧基羰基、CH3SCH2COO-、四氢呋喃-2-基氧基羰基、四氢吡喃-2-基氧基-羰基、呋喃-2-基氧基羰基、苯甲酰基甲氧基羰基、对硝基苄氧基-羰基、4-吡啶基甲氧基羰基、2，2，2-三氯代乙氧基羰基、2，2，2-三溴代乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、三苯基甲氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、2-苄氧基苯氧基羰基、4-甲硫基苯氧基羰基或四氢吡喃-2-基氧基羰基。
无论本文是否明确提及，各个术语″药学上可接受的盐″、″药学上可接受的酯″和″药学上可接受的酰胺″，分别包括没有改变所述活性成分固有性质的那些盐、酯和酰胺。参见，例如，Remington，TheScience and Practice of Pharmacy，704(第20版，2000)。
″患者″或″受治疗者″包括，针对相关疾病或病症状，需要观察、实验、治疗或预防的哺乳动物例如人和动物(例如，狗、猫、马、大鼠、兔子、小鼠、非人类灵长类动物)。所述患者优选人。
用于本文的术语″组合物″打算包括，含有特定量的特定成分的产物，和直接或间接由特定量的特定成分的组合产生的任何产物。
用于本文的术语″治疗有效量″指，根据本文的特定方面，单独或与另一药物组合的活性化合物或药剂的量，这个量在组织系统、动物或人中引起研究者、兽医、内科医生或其它临床医所寻求的生物学或医学响应，其中的医学响应包括，但不限于，要治疗的疾病或紊乱的症状的缓解。例如，涉及所公开化合物和在权利要求书中指定的另一化合物的治疗方法可包括(a)所公开化合物的独立治疗有效量和指定化合物的独立治疗有效量；(b)所公开化合物的独立亚治疗有效量和指定化合物的独立亚治疗有效量；或(c)一种化合物的独立治疗有效量和其它化合物的独立亚治疗有效量。本发明的特征还在于以上的组合，这类联合给药步骤、联合给药量或所述步骤和量一起提供所需药学效果。这类联合给药的优点可包括在联合给予的一种或多种药物的副作用方面有改进。
根据本发明的化合物是组胺H3受体的调节剂，因此，所述化合物用于治疗组胺H3-介导的疾病状况。为治疗受组胺受体，更具体为H3受体调节的疾病和病症，本发明提供药用组合物，它包含药学上可接受的载体和一种或多种根据本发明的化合物。本发明还提供药用组合物制备方法，它包括配制药学上可接受的载体和一种或多种根据本发明的化合物。本发明还提供药用组合物(及其制备方法)，它包含与药学上可接受的载体和一种或多种其它药物例如H1受体拮抗剂、H2受体拮抗剂、SSRIs(例如PROZACTM)、选择性去甲肾上腺素摄取抑制剂或莫达非尼组合的一种或多种本发明的化合物。
本发明还提供与组胺活性，更具体为组胺H3拮抗剂活性有关的各种疾病的处理方法，它包括向需要这种治疗的受治疗者给予治疗有效量的一种或多种根据本发明的化合物。本发明还提供治疗与组胺活性，更具体为组胺H3拮抗剂活性有关的各种疾病的方法，它包括向需要这种治疗的受治疗者给予治疗有效量的根据本发明的药用组合物。本发明还提供治疗受组胺受体，更具体为H3受体调节的疾病和病症的方法，它包括向需要这种治疗的受治疗者给予与一种或多种其它药剂例如H1受体拮抗剂、H2受体拮抗剂、SSRIs(例如PROZACTM)、选择性去甲肾上腺素摄取抑制剂或莫达非尼组合的治疗有效量的一种或多种本发明的化合物。还包括于本发明的有联合给药的方法，它包括给予至少一种所公开化合物和给予选自组胺H1受体调节化合物、组胺H2受体调节化合物、SSRl(例如PROZACTM)、选择性去甲肾上腺素摄取抑制化合物和莫达非尼的至少一种药物；及其联合药物的组合物。联合给药基本上包括，同时给予配制在一起的联合药物或单独的制剂，和在不同的时间给予单独的制剂。
本发明的化合物单独或联合(与，例如，组胺H1受体拮抗剂)用于药用组合物和治疗或预防有需要的受治疗者的组胺H3受体介导的疾病的方法中，所述疾病为例如神经病学疾病，包括睡眠觉醒障碍和觉醒不眠症(例如，失眠症和飞行时差感)、注意缺陷多动症(ADHD)、学习和记忆障碍、认知功能障碍、偏头痛、神经性炎症、痴呆、轻微认知损伤(前痴呆)、早老性痴呆、癫痫、与猝倒有关或无关的发作性睡眠、猝倒、睡眠/觉醒自稳态障碍、先天性嗜睡、日间过度嗜睡(EDS)、昼夜节律障碍、睡眠/疲劳病、疲劳、与睡眠性呼吸暂停相关的嗜睡、绝经期间(perimenopausal)激素变化引起的睡眠不足、与帕金森病有关的疲劳、与MS有关的疲劳、与抑郁症有关的疲劳、化学疗法诱发的疲劳、进食障碍、肥胖症、晕动病、眩晕、精神分裂症、精神活性物质滥用、双相性精神障碍、躁狂症和抑郁症，及组胺H3受体介导的其它疾病，例如，上气道过敏反应、哮喘、痒病、鼻充血和过敏性鼻炎。日间过度嗜睡(EDS)的发生可与睡眠性呼吸暂停、倒班、纤维肌痛综合征、MS等有关或无关。
本发明提供具有调节组胺受体，尤其是H3受体的活性的能力的一系列杂环衍生物。这些杂环包括含有2-和5-取代基的N(1)-取代的咪唑。
已经发现，在所述咪唑环的N(1)位被甲基化的大量本发明化合物具有异常的活性。
本发明向需要这种治疗的受治疗者提供H3受体介导的疾病和病症的治疗方法，尤其是注意缺陷多动症(ADHD)的治疗方法(即，改善注意力和/或记忆力)，它包括给予治疗有效量的一种或多种根据本发明的化合物。可经任何常规给药途径，包括但不限于，静脉内、经口、皮下、肌内、皮内和胃肠道外，向受治疗者给予所述化合物。有效治疗ADHD的化合物的量介于每kg受治疗者体重0.01-20mg之间。
本发明提供痴呆和/或早老性痴呆的治疗方法，其中根据本发明的化合物用作组胺H3拮抗剂(Panula等，1995)。
根据(Yokoyama等，1993)，本发明提供癫痫的治疗方法，其中本发明化合物用作组胺H3拮抗剂。
根据Machidori等于1992年的文献，本发明提供发作性睡眠和/或进食障碍的治疗方法，其中本发明化合物用作组胺H3拮抗剂。
根据Barnes等1993年的文献，本发明提供治疗选自晕动病、眩晕、注意缺陷多动症(ADHD)和学习和记忆障碍的一种或多种疾病或病症的方法，其中本发明化合物用作组胺H3拮抗剂。
根据Schlicker等1996年的文献，本发明提供精神分裂症的治疗方法，其中本发明化合物用作组胺H3拮抗剂。
通过单独或与组胺H1拮抗剂联合本发明的化合物，本发明提供上气道过敏反应的治疗方法。这类应用报道于美国专利号5,217,986；5,352,707；和5,869,479中。
可采用常规药用赋形剂和化合技术制备所述药用组合物。对于经口、胃肠道外、鼻内、舌下或直肠给药或对于吸入或吹入给药，这些组合物优选呈单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、粒剂、灭菌注射溶液或悬液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射器装置或栓剂。作为选择，所述组合物可呈适于每周或每月给药一次的形式；对于肌内注射例如，所述活性化合物的不溶性盐，例如癸酸盐，可适于提供贮库制剂。为制备固体组合物例如片剂，将所述主要活性成分与药用载体，例如，常规压片成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢二钙或树胶，和其它药用稀释剂例如水混合，形成固体的预配制的组合物，它含有本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀的混合物。称这些预配制的组合物为均匀的，是指所述活性成分均匀分散于整个组合物中，以至所述组合物易于再分成为等效的剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将所述预配制的固体组合物再分为含有从1至约1000mg的本发明活性成分的上述类型的单位剂型。所述新组合物的片剂或丸剂可被包衣或另外混合，以提供具有延长的作用的优点的单位剂型。例如，所述片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量组分，后者呈包封前者的形式。所述两种组分可被肠溶层分开，肠溶层用来阻止在胃中崩解，并允许所述内组分完整通过十二指肠或被延缓释放。多种原料可用于这类肠溶层或包衣，这类原料包括带有这类原料例如紫胶、十六醇和纤维素乙酸酯的大量聚合物酸。
用于经口或注射给予的可掺入其中的本发明新组合物的液体形式包括，含水溶液、经适当调味的糖浆剂、水或油悬液和经可食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油调味的乳液，及酏剂和类似药用溶媒。含水悬液的适用分散剂或悬液剂包括合成和天然树胶，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或明胶。对于胃肠道外给药，灭菌悬液和溶液是所需的。当希望静脉内给药时，采用一般含有适当防腐剂的等渗制剂。
有利地，可以单一日剂量给予本发明化合物，或者可以每日两次、三次或四次以分开的剂量给予总日剂量。此外，可经局部采用合适的鼻内溶媒以鼻内形式，或者通过本领域普通技术人员所熟知的透皮贴剂，给予本发明化合物。为了以透皮传递系统的形式给药，所给予的剂量在整个剂量方案中当然应该是连续的，而不是间歇的。
例如，对于以片剂或胶囊形式的经口给药，所述活性药物组分可与口服无毒的、药学上可接受的惰性载体，例如乙醇、甘油、水等混合。此外，如果希望或需要，适用的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可被掺入到所述混合物中。适用的粘合剂包括，但不限于，淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂、天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、彭润土、汉生胶等。
也可以脂质体传递系统的形式，例如小单层脂质体囊泡、大单层脂质体囊泡剂和多层脂质体囊泡，给予本发明化合物。可由多种磷酯，例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成成脂质体。
也可通过采用单克隆抗体作为所述化合物分子所偶合的各个载体，传递本发明化合物。本发明化合物也可与作为可靶向目标的药物载体的可溶解聚合物偶合。这类聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羟基乙基天冬酰胺酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与用于实现药物控制释放的一类可生物降解的聚合物，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物偶合。
无论何时需要治疗由组胺H3受体(例如，ADHD)介导的疾病或病症，都可以前述任何组合物和根据本领域确立的剂量方案给予本发明的化合物。
所述产物的日剂量可在每成人每天1-1,000mg的宽范围变化。对于经口给药，为系统性调节要治疗的受治疗者的剂量，所述组合物优选以片剂形式提供，它含有1.0、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500毫克活性成分。普通提供的药物的有效量的剂量水平从每天每kg体重约0.01mg至约20mg。所述范围优选从从每天每kg体重约0.02mg至约10mg，尤其是从每天每kg体重约0.05mg至约10mg。每天可按照1-4次的剂量方案给予供所述化合物。
本领域的技术人员易于确定要给予的最佳剂量，它随所用的具体化合物、制剂的浓度、给药方式和病况的发展而变化。另外，与要治疗的具体受治疗者有关的因素，包括受治疗者年龄、体重、饮食和给药次数，会产生调整剂量的需要。
也可采用包含本文所定义的任何化合物和药学上可接受的载体的药用组合物，实现本发明所述的治疗方法(例如，ADHD的治疗方法)。所述药用组合物可含有约5mg至1000mg，优选约10至500mg的所述化合物，可组成适于所选择给药方式的任何形式。载体包括必需的和惰性药用物赋形剂，包括，但不限于，粘合剂、悬浮剂、润滑剂、增香剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。适于经口给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、胶囊形片剂、胶囊剂(分别包括即时释放、定时释放和持续释放制剂)、粒剂和散剂，和液体形式，例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。用于胃肠道外给药的形式包括灭菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
整篇说明书引用参考文献。通过引用将这些参考文献全文结合到本文中。
实施例下列实施例打算说明而不是限制本发明。还参见，N.S.Mani等，J.Org.Chem.2004，69，81 15-17。
一般实验方法用Bruker型DPX400(400MHz)或DPX500(500MHz)分光计得到NMR光谱。下列1H NMR数据格式为以四甲基硅烷参照的ppm低场表示化学位移(峰裂数，用Hz表示偶合常数J，整合)。
采用正或负模式的电喷雾电离(ESI)，在Agilent系列1100 MSD得到质谱。分子式的″质量计算值″是所述化合物的单一同位素质量。
经电热装置测定熔点，但未经校正。用FTIR分光光度计记录IR谱。
实施例I；(4-氯代苯基)-[2-(2-二甲基氨基-乙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮的制备 该实施例说明按照以上流程I制备式(I)化合物，其中M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3是乙基；Q3是二甲基氨基；和Q1是甲基。
步骤A(4-氯代苯基)-(2-巯基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇的制备。在-78℃，干燥氮气下，用叔丁基锂(戊烷中1.7M，11.3mL)处理THF(30mL)中的2-巯基-1-甲基咪唑(1.0g)。搅拌15min后，加热所述反应混合物至0℃。30min后，冷却所述反应物至-78℃，逐滴加入THF(20mL)中的4-氯代苯甲醛(1.5g)。1小时后，用盐水(100mL)猝灭反应，缓慢加热至室温(rt)。所述混合物被分配于Et2O(100mL)和水(25mL)之间。分离有机部分，用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。使残余物悬浮于Et2O并滤出，得到白色粉末的式(I)化合物(4.4g，66％)，其中M是-CHOHRM；RM是对氯代苯基；A3是巯基(SH)；L3不存在；Q3不存在；和Q1是甲基；也被称为(4-氯代苯基)-(2-巯基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇。M计算值＝254；M+H实测值＝255.对C11H11N2OSCl的分析计算值C，51.87；H，4.35；N，11.00.实测值C，51.97；H，4.25；N，10.81.
步骤B(4-氯代苯基)-[2-(2-二甲基氨基-乙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇的制备。用K2CO3(0.5g)，再用二甲基氨基乙基氯(0.2g)处理丙酮(4mL)中的得自实施例I的步骤A的产物(0.1g)。室温下搅拌混合物16h，再分配至EtOAc(50mL)和盐水(50mL)之间。分离有机层，用盐水(2×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。所述粗产物经采用2％MeOH/CH2Cl2作为洗脱液的硅胶层析法纯化，得到0.08g(69％得率)的式(I)化合物，其中M是-CHOHRM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3是乙基；Q3是二甲基氨基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[2-(2-二甲基氨基-乙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇。M计算值＝325；M+H实测值＝326。
步骤C(4-氯代苯基)-[2-(2-二甲基氨基-乙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]甲酮的制备。用MnO2(0.05g)处理CH2Cl2(2mL)中的实施例I，步骤B的产物(0.07g)。室温下搅拌所述反应混合物1小时。经硅藻土垫(5g)过滤所述混合物，浓缩得到(4-氯代苯基)-[2-(2-二甲基氨基-乙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮(0.06g，87％)，M计算值323，M+H实测值＝324；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.66(dm，J＝8.5Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.41-7.36(dm，J＝8.7Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.38(t，J＝6.7Hz，2H)，2.64(t，J＝6.7Hz，2H)，2.25(s，6H)。当用[3H]-N-甲基组胺结合试验作评估(参见实施例XXV中的表)时，所述化合物表现出有用的生物学活性。
步骤D按照流程I和实施例I的步骤A、B和C制备的其它化合物。
按照流程I和实施例I的步骤A、B和C，需要取代取代试剂并调整反应条件，制备下列式(I)化合物。根据得自[3H]-N-甲基组胺结合试验的Ki(nM)值，发现所述化合物具有有用的生物学活性。
式(I)化合物，其中M是-CHOHRM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3是正丙基；Q3是二甲基氨基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇；M计算值＝339；M+H实测值＝340；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7-7.20(m，4H)，6.44(s，1H)，5.67(s，1H)，3.43(s，3H)，2.91(t，J＝7.2Hz，2H)，2.25-2.21(t，J＝7.4Hz，2H)，2.05(s，6H)，1.71-1.60(m，2H)；M是-CHOHRM；RM是对溴代苯基；A3是巯基(SH)；L3不存在；Q3不存在；和Q1是甲基；也被称作(4-溴代苯基)-(2-巯基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇；M计算值＝298；M-实测值＝298；M是-CHOHRM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3不存在；Q3是4-甲基戊基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(4-甲基戊基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇；M计算值＝338；M+H实测值＝339；M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3不存在；Q3是4-甲基戊基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(4-甲基戊基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝336；M+H实测值＝337；M是-CHOHRM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3是正丙基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇；M计算值＝379；M+H实测值＝380；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(s，4H)，6.55(s，1H)，5.77(s，1H)，3.57(S，3H)，3.00(t，J＝7.1Hz，2H)，2.34(m，6)，1.80(m，2H)，1.55(m，4H)，1.26(br m，2H)；M是-CHOHRM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3是乙基；Q3是四氢吡喃-2-基氧基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-{3-甲基-2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基硫基]-3H-咪唑-4-基}-甲醇；M计算值＝382；M+H实测值＝383；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.29(m，4H)，6.52(s，1H)，5.78(s，1H)，4.59-4.54(m，1H)，3.93-3.77(m，2H)，3.65-3.56(m，1H)，3.49-3.40(m，1H)，3.49(s，3H)，3.22(t，J＝6.6Hz，2H)，1.85-1.72(m，1H)，1.72-1.61(m，1H)，1.60-1.45(m，4H)；M是-CHOHRM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3不存在；Q3是2-羟基乙基；和Q1是甲基；也被称作2-{5-[(4-氯代苯基)-羟基-甲基]-1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基}-乙醇；M计算值＝298；M+H实测值＝299；M是-CHOHRM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3是乙基；Q3是环己基硫基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[2-(2-环己基硫基-乙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇；M计算值＝396；M+H实测值＝397；M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3是乙基；Q3是四氢吡喃-2-基氧基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-{3-甲基-2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基硫基]-3H-咪唑-4-基}-甲酮；M计算值＝380；M+H实测值＝381；M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3不存在；Q3是2-羟基乙基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[2-(2-羟基乙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝296；M+H实测值＝297；M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3是乙基；Q3是环己基硫基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[2-(2-环己基硫基-乙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(dm)，7.39(dm)，3.82(s)，3.41-3.38(m)，2.90-2.81(m)；和M是氢；A3是硫；L3是正丙基；Q3是二甲基氨基；和Q1是甲基；也被称作二甲基-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-丙基]-胺；M计算值＝199；M+H实测值＝200。
实施例II；(4-氯代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮的制备 该实施例表明了按照流程I制备式(I)化合物，其中M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3是正丙基Q3是二甲基氨基；和Q1是甲基。作为选择，按照流程II、IX、X和XIV，制备该化合物。
步骤A(4-氯代苯基)-[2-(3-氯-丙基硫基)-3-甲基]-3H-咪唑-4-基]-甲醇的制备。用K2CO3(0.2g)再用1-溴代-3-氯代丙烷(0.11g)处理丙酮(2mL)和DMF(2mL)中的实施例I的步骤A的产物(0.09g)。室温下搅拌所述混合物16h，再分配至EtOAc(50mL)和盐水(50mL)之间。分离有机层并用盐水(2×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。所述粗产物经采用2-5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱液的硅胶层析法纯化，得到(4-氯代苯基)-[2-(3-氯-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇(0.08g，69％)；M计算值＝330；M+H实测值＝331。
步骤B(4-氯代苯基)-[2-(3-氯-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮的制备。使实施例II的步骤A的产物(2.1g)经受与实施例I的步骤C(MnO2，0.3g)所述的相同条件，得到(4-氯代苯基)-[2-(3-氯-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮(1.7g，81％)。
步骤C(4-氯代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]甲酮的制备。用K2CO3，再用二甲胺盐酸盐(0.42g)处理丙酮(25mL)中的实施例II的步骤B的产物(0.42g)。60℃下，彻夜搅拌所述混合物。冷却所述反应混合物至室温并用EtOAc(75mL)稀释，再用盐水(2×70mL)洗涤。有机部分经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。经硅胶层析法(MeOH/CH2Cl2中的1-10％2 M NH3)纯化所述粗产物，得到(4-氯代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮(25mg，6％)，M计算值＝337，M+H实测值＝338；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81-7.73(dm，J＝8.5Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.48-7.44(dm，J＝8.6Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.33(t，J＝7.1Hz，2H)，2.45(t，J＝7.1Hz，2H)，2.27(s，6H)，2.0-1.91(m，2H)。当用[3H]-N-甲基组胺结合试验(参见实施例XXV中的表)评估时，所述化合物表现出有用的生物学活性。
步骤D按照流程I和实施例II的步骤A、B和C制备的其它化合物。按照流程I和实施例II的步骤A、B和C，需要取代试剂和调整反应条件，制备下列式(I)化合物。根据得自[3H]-N-甲基组胺结合试验的Ki(nM)值，发现所述化合物具有有用的生物学活性。
式(I)化合物，其中M是-CHOHRM；RM是对溴代苯基；A3是硫；L3不存在；Q3是3-氯代丙基；和Q1是甲基；也被称作(4-溴代苯基)-[2-(3-氯-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇；M计算值＝374；M+H实测值＝375；M是-CHOHRM；RM是对溴代苯基；A3是硫；L3是正丙基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基；也被称作(4-溴代苯基)-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇；M计算值＝423；M+H实测值＝424；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(dd，J＝8.6，2.0Hz，2H)，7.2(d，J＝8.3Hz，2H)，6.5(s，1H)，5.69(s，1H)，3.39(s，3H)，2.94(t，J＝7.1Hz，2H)，2.26(m，6H)，1.72(m，2H)，1.47(m，4H)，1.34(br m，2H)；M是-CHOHRM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3是正丙基；Q3是4-吗啉基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇；M计算值＝381；M+H实测值＝382；M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3是正丙基；Q3是4-吗啉基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝379；M+H实测值＝380；M是-C(＝O)RM；RM是对溴代苯基；A3是硫；L3是正丙基；Q3是环己基氨基；和Q1是甲基；也被称作(4-溴代苯基)-[2-(3-环己基氨基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝435；M+H实测值＝436；M是-C(＝O)RM；RM是对溴代苯基；A3是硫；L3是正丙基；Q3是苄基氨基；和Q1是甲基；也被称作[2-(3-苄基氨基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-溴代-苯基)-甲酮；M计算值＝443；M+H实测值＝444；M是-C(＝O)RM；RM是对溴代苯基；A3是硫；L3是正丙基；Q3是4-硫吗啉基；和Q1是甲基；也被称作(4-溴代苯基)-[3-甲基-2-(3-硫吗啉-4-基-丙基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝439；M+H实测值＝440；和M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3是正丙基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝377；M+H实测值＝378；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(dd，J＝9.0，2.3Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.39(dd，J＝9.0，2.3Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.25(t，J＝7.1Hz，2H)，2.41(br m，4H)，1.95(br m，2H)，1.55(br m，4H)，1.36(br m，2H).
实施例III；(4-溴代苯基)-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙基硫基)-3H-咪唑-4-基甲酮的制备 该实施例表示按照流程I制备的式(I)化合物，其中M是-C(＝O)RM；RM是对溴代苯基；A3是硫；L3是正丙基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基。
步骤A(4-溴代苯基)-(2-巯基-3-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇的制备。采用2-巯基-1-甲基咪唑(5.0g)和4-溴代苯甲醛(9.7g)进行实施例I的步骤A的制备，得到上面确定的呈白色固体的化合物(3.0g，23％)。M计算值＝298；M+H实测值＝299。
步骤B(4-溴代苯基)-[2-(3-氯-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇。采用1-溴代-3-氯代丙烷(3.1g)，使实施例III的步骤A的产物(3.0g)经受实施例II的步骤A中所述的同样条件，得到无色油的目标化合物(2.9g，77％)。M计算值＝374；M+H实测值＝375。
步骤C(4-溴代苯基)-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇。用哌啶(0.22g)和K2CO3(1.8g)处理丙酮(5mL)和DMF(5mL)中的实施例III的步骤B的产物(0.11g)。搅拌所述反应混合物16h，再分配至EtOAc(75mL)和含水(aq.)饱和(satd.)NaHCO3(50mL)之间。用盐水(50mL)洗涤有机部分，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。经采用2-5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱液的硅胶柱层析法纯化所述残余物，得到目标化合物(0.27g，55％)。M计算值＝423；M+H实测值＝424。
步骤D(4-溴代苯基)-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮。使实施例III的步骤C的产物(0.05g)经受实施例I的步骤C中所述的相同条件(MnO2，0.05g)，得到目标化合物(0.01g，20％)。M计算值＝421；M+H实测值＝422。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(dd，J＝8.6，2.0Hz，2H)，7.55(dd，J＝8.6，2.0Hz，2H)，7.46(s，1H)，3.86(s，3H)，3.28(t，J＝7.1Hz，2H)，2.36(tm，J＝7.0Hz，6H)，1.91(m，2H)，1.55(m，4H)，1.40(br m，2H)。当用[3H]-N-甲基组胺结合试验(参见实施例XXV中的表)评估时，所述化合物表现出有用的生物学活性。
步骤E按照流程I和实施例III的步骤A、B、C和D制备的其它化合物。按照流程I和实施例III的步骤A、B、C和D，需要取代试剂和调整反应条件，制备下列式(I)化合物。根据得自[3H]-N-甲基组胺结合试验的Ki(nM)值，发现所述化合物具有有用的生物学活性。
式(I)化合物，其中M是-CHOHRM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3不存在；Q3是3-氯代丙基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[2-(3-氯-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇；M计算值＝330；M+H实测值＝331；M是-C(＝O)RM；RM是对溴代苯基；A3是硫；L3是正丙基；Q3是二甲基氨基；和Q1是甲基；也被称作(4-溴代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝381；M+H实测值＝382；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(dd，J＝25.8，8.7Hz，4H)，7.42(s，1H)，3.82(s，3H)，3.25(t，J＝14.3Hz，2H)，2.43(t，J＝17.1Hz，2H)，2.24(s，6H)，1.91(m，2H)；M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3是正丙基；Q3是1-(3，4-二脱氢哌啶基)；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-{2-[3-(3，4-二脱氢哌啶-1-基)-丙基硫基]-3-甲基-3H-咪唑-4-基}-甲酮；M计算值＝375；M+H实测值＝376；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.5(d，J＝8.1Hz，2H)，6.19(s，1H)，5.67(s，1H)，4.22(s，7H)，3.50(s，3H)；M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3是正丙基；Q3是4-硫吗啉基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(3-硫吗啉-4-基-丙基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝395；M+H实测值＝396；M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3是正丙基；Q3是1-[1，4′]联哌啶基；和Q1是甲基；也被称作[2-(3-[1，4′]联哌啶-l′-基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-氯代苯基)-甲酮；M计算值＝460；M+H实测值＝461；和M是-C(＝O)RM；RM是对溴代苯基；A3是硫；L3不存在；Q3是3-氯代丙基；和Q1是甲基；也被称作(4-溴代苯基)-[2-(3-氯-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝372；M+H实测值＝373。
实施例IV；(4-氯代苯基)-{3-甲基-2-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基硫基]-3H-咪唑-4-基}-甲酮的制备。
该实施例说明按照流程II制备的式(I)化合物，其中M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3是乙基；Q3是2-(1-甲基-吡咯烷基)；和Q1是甲基。
步骤A(4-氯代苯基)-(2-巯基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮。向-5℃的单甲胺(186g，6mol)的2L Et2O溶液中加入对氯代苯甲酰甲基溴(466g，2mol)的6L Et2O溶液。加入期间温度维持在0℃，连续搅拌2h。真空蒸馏Et2O和过量胺，留下浆状物(3L)。将所述浆状物加至通过加热乙酐(816mL)和甲酸(98％，354mL)溶液制得的冷甲酰基乙酐中。将所述混合物于冰箱中贮存过夜。再过滤出固体并用苯萃取。真空蒸馏所述醚，使残余物溶解于苯中，用水和盐水彻底洗涤。经MgSO4和活性碳干燥该溶液。过滤和蒸发溶剂后，使油溶解于Et2O并种晶。沉淀出产物并经过滤，用Et2O洗涤，生成加合物8(155g)。未对该化合物进一步纯化。向干燥苯(25mL)溶液中加入NaH(54.4％ 1.06g)，接着加入纯EtOH(1.15g)。在停止产生H2后，加入甲酸乙酯(5.92g)再加入加合物8(4.23g)。搅拌所述混合物72h。再蒸发所述溶剂，用水和苯/Et2O(1∶1)处理残余物。酸化含水层，用1N NaOH萃取有机层两次。酸化合并的含水萃取物，边加热边加入EtOH(95％)，直到所述溶液均匀。加入硫氰酸钾(4.0g)，在用蒸气浴加热2.5h后，收集晶体，得到咪唑9(4-氯代苯基)-(2-巯基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮(0.7g)。M计算值＝252；M+H实测值＝253。
步骤B(4-氯代苯基)-{3-甲基-2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙基硫基]-3H-咪唑-4-基}-甲酮的制备。采用2-(2-氯代乙基-1-甲基-吡咯烷盐酸盐(0.16g)，使得自实施例IV的步骤A的产物(0.15g)经受与实施例II的步骤C所述的相同条件，得到(4-氯代苯基)-{3-甲基-2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙基硫基]-3H-咪唑-4-基}-甲酮(0.025g，11％)。M计算值＝363；M+H实测值364.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(dd，J＝8.9，2.2Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.38(dd，J＝9.0，2.3Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.28(m，1H)，3.15(m，1H)，3.04(m，1H)，2.28(s，3H)，2.15(br m，1H)，2.05(br m，1H)，1.95(br m，1H)，1.65(br m，3H)，1.48(br m，1H)。当用[3H]-N-甲基组胺结合试验(参见实施例XXV中的表)评估时，所述化合物表现出有用的生物学活性。
步骤C按照以上流程II和实施例IV的步骤A和B制备的其它化合物。按照流程II和实施例IV的步骤A和B，需要取代试剂和调整反应条件，制备下列式(I)化合物。根据得自[3H]-N-甲基组胺结合试验的Ki(nM)值，发现所述化合物具有有用的生物学活性。
式(I)化合物，其中M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3是2-甲基丙基；Q3是二甲基氨基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-2-甲基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝351；M+H实测值＝352；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(dd，J＝9.1，2.5Hz，2H)，7.42(s，lH)，7.39(dd，J＝9.1，2.3Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.46(dd，J＝12.9，5.3Hz，lH)，3.05(m，1H)，2.20(br m，9H)，1.0(d，J＝7.1Hz，3H)；M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3不存在；Q3是4-(1-甲基-哌啶基)；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝349；M+H实测值＝350；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(dd，J＝8.9，2.3Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.41(dd，J＝9.0，2.3Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.75(br s，1H)，2.77(br m，2H)，2.28(s，3H)，2.15(br m，2H)，1.90(br m，2H)；M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3是正丙基；Q3是1-(4-甲基-哌嗪基)；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-{3-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基硫基]-3H-咪唑-4-基}-甲酮；M计算值＝392；M+H实测值393；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77-7.72(dm，J＝8.5Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.46-7.42(dm，J＝8.5Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.30(t，J＝7.1Hz，2H)，2.63-2.32(m，8H)，2.28(s，3H)，1.97-1.89(m，2H)；和M是-C(＝O)RM；RM是苯基；A3是硫；L3是正丙基；Q3是二甲基氨基；和Q1是甲基；也被称作[2-(3-二甲基氨基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-苯基-甲酮；M计算值＝303；M+H实测值＝304；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝7.7Hz，2H)，7.41(m，1H)，7.30(m，3H)，3.73(s，3H)，3.15(t，J＝7.14Hz，2H)，2.1(br m，6H)，1.85(br m，2H)，1.1(br m，2H).
实施例V；(4-氯代苯基)-[2-(1-异丙基哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮的制备 该实施例说明按照流程III制备的式(I)化合物，其中M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是氧；L3是甲基，Q3是4-(1-异丙基-哌啶基)；和Q1是甲基。
步骤A(4-氯代苯基)-(3-甲基-2-丙基硫基-3H-咪唑-4-基)-甲醇的制备。使实施例I的步骤A的产物(3.35g)经受与实施例I的步骤B所述的相同条件，但用溴代丙烷(1.4mL)用作烷基化剂，得到(4-氯代苯基)-(3-甲基-2-丙基硫基-3H-咪唑-4-基)-甲醇(2.69g，71％)。M计算值＝296；M+H实测值＝297。对C14H17N2OSCl的计算值C 56.65，H 5.77，9.44；发现C 55.88，H 5.88，N 9.84。
步骤B(4-氯代苯基)-(3-甲基-2-丙基硫基-3H-咪唑-4-基)-甲酮的制备。使实施例V的步骤A的产物(2.69g)经受与实施例I的步骤C(MnO2，3.39g)中所述的相同条件，得到(4-氯代苯基)-(3-甲基-2-丙基硫基-3H-咪唑-4-基)-甲酮(2.67g，85％)。M计算值＝294；M+H实测值＝295.对C14H15N2OSCl的分析计算值C，57.04；H，5.13；N，9.50.实测值C，57.23；H，4.99；N，9.43.
步骤C(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮的制备。于0℃，用m CPBA(57％，2.58g)处理CH2Cl2(300mL)中的实施例V的步骤B的产物(2.26g)。2h后，加热反应混合物至室温。彻夜搅拌后，加入额外的mCPBA(57％，1.6g)。4h后，所述混合物被分配至CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间。分离有机部分，用饱和NaHCO3水溶液洗涤三次，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮(2.3g，93％)。M计算值＝326；M+H实测值＝327。对C14H15N2O3SCl的分析计算值C，51.45；H，4.63；N，8.57.实测值C，51.73；H，4.55；N，8.56.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，2H)，7.68(d，2H)，7.44(s，1H)，4.46(s，3H)，3.76-3.70(m，2H)，1.95-1.83(m，2H)，1.29(t，3H)。
步骤D(4-氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮的制备。用NaH(60％在矿物油中，0.02g)处理THF(10mL)中的(1-异丙基-哌啶-4-基)-甲醇(0.08g)。30min后，冷却反应混合物至0℃，加入THF(5mL)中的实施例V的步骤C的产物(0.125g)。彻夜搅拌后，将所述反应混合物分配至盐水和EtOAc之间。分离有机部分，用盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。经采用CH2Cl2中的1-4％MeOH的梯度洗脱的硅胶柱层析法纯化所述残余物，得到白色固体的(4-氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮(0.07，51％)。M计算值＝375；M+H实测值＝376.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)7.13(s，1H)4.24(d，J＝6.1Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.88(br d，J＝11.0Hz，2H)，2.69(m，1H)，2.12(br dd，J＝12.6，9.6Hz，2H)，1.88-1.69(br m，1H)，1.37(br dd(J＝23.2，9.3Hz，2H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)。用[3H]-N-甲基组胺结合试验(参见实施例XXV中的表)评估，所述化合物表现出有用的生物学活性。
步骤E按照流程III和实施例V的步骤A、B、C和D制备的其它化合物。按照流程III和实施例V的步骤A、B、C和D，需要取代试剂和调整反应条件，制备下列式(I)化合物。根据得自[3H]-N-甲基组胺结合试验的Ki(nM)值，发现所述化合物具有有用的生物学活性。
式(I)化合物，其中M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是亚砜(S＝O)；L3不存在；Q3是甲基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-(2-甲烷亚硫酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮；M计算值＝282；M+H实测值＝283；M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是氧；L3是乙基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝347；M+H实测值＝348；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(dm，J＝8.6Hz，2H)，7.37(dm，J＝8.6Hz，2H)，7.14(s，1H)，4.52(t，J＝5.8Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.74(t，J＝5.8Hz，2H)，2.49-2.40(m，4H)，1.57-1.48(m，4H)，1.42-1.32(m，2H)；M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是氧；L3是正丙基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝361；M+H实测值＝362；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H)，7.14(s，1H)，4.44(t，J＝7.0Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.40(t，J＝7.3Hz，2H)，2.37-2.29(br m，2H)，2.00-1.91(m，2H)，1.57-1.48(m，4H)，1.41-1.33(m，2H)；M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是NH；L3是正丙基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙基氨基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21(s，1H)，4.51(t，J＝6.3Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.47-2.32(tm，J＝6.8Hz，6H)，2.10-1.95(m，2H)，1.66-1.53(m，4H)，1.49-1.37(m，2H)；M是-C(＝O)RM；RM是对溴代苯基；A3是氧；L3是正丙基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基；也被称作(4-溴代苯基)-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝405；M+H实测值＝406；M是-C(＝O)RM；RM是对溴代苯基；A3是氧；L3不存在；Q3是4-(1-异丙基-哌啶基)；和Q1是甲基；也被称作(4-溴代-苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝405；M+H实测值＝406；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(dd，J＝8.3，2.0Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.6，2.0Hz，2H)，7.14(s，1H)，4.93(m，1H)，3.68(s，3H)，2.78-2.62(m，3H)，2.38(br t，J＝8.6Hz，2H)，2.13-1.99(m，2H)，1.88-1.75(m，2H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)；M是-C(＝O)RM；RM是对溴代苯基；A3是氧；L3是甲基；Q3是4-(1-异丙基-哌啶基)；和Q1是甲基；也被称作(4-溴代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝419；M+H实测值＝420；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(dd，J＝8.1，2.0Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.6，1.8Hz，2H)，7.13(s，1H)，4.24(d，J＝6.0Hz，2H)，3.68(s，3H)，2.88(br d，J＝11.9Hz，2H)，2.74-2.62(m，1H)，2.11(td，J＝11.9，2.5Hz，2H)，1.85-1.71(br m，3H)，1.37(br dd，J＝12.4，3.5Hz，2H)，0.99(d，J＝6.8Hz，6H)；M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是氧；L3是正丙基；Q3是二甲基氨基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝321；M+H实测值＝322；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78-7.72(dm，J＝8.4Hz，2H)，7.48-7.43(dm，J＝6.7Hz，2H)，7.22(s，1H)，4.53(t，J＝6.2Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.46(t，J＝7.1Hz，2H)，2.27(s，6H)，2.08-1.73(m，2H)；M是-C(＝O)RM；RM是对溴代苯基；A3是氧；L3是甲基；Q3是1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基；和Q1是甲基；也被称作4-[5[(4-溴代苯甲酰基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基氧基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯；M计算值＝477；M+H实测值＝478；M是-C(＝O)RM；RM是对溴代苯基；A3是氧；L3是乙基；Q3是1-(4-异丙基哌嗪基)；和Q1是甲基；也被称作(4-溴代苯基)-{2-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-3-甲基-3H-咪唑-4-基}-甲酮；M计算值＝434；M+H实测值＝435；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.57(dm，J＝8.4Hz，2H)，7.57-7.52(dm，J＝8.3Hz，2H)，7.14(s，1H)，4.52(t，J＝5.7Hz，2H)，3.68(s，3H)，2.77(t，J＝5.7Hz，2H)，2.64-2.40(m，8H)，1.85(br s，1H)，0.98(d，J＝6.5Hz，6H)；M是-C(＝O)RM；RM是苯基；A3是氧；L3是正丙基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基；也被称作[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-苯基-甲酮；M计算值＝327；M+H实测值＝328；和M是-C(＝O)RM；RM是对溴代苯基；A3是氧；L3是乙烷-1-基-2-亚基；Q3是4-(1-异丙基-哌啶基)；和Q1是甲基；也被称作(4-溴代苯基)-{2-[2-(1-异丙基-哌啶-4-亚基)-乙氧基]-3-甲基-3H-咪唑-4-基}-甲酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(dd，J＝22.4，8.4Hz，4H)，7.14(s，1H)，5.43(t，J＝7.2Hz，1H)，4.90(d，J＝7.1Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.74-2.65(m，1H)，2.46(ddd，J＝11.2，5.5，5.5Hz，4H)，2.32(t，J＝5.5Hz，2H)，2.23(t，J＝5.5Hz，2H)，0.97(d，J＝6.6Hz，6H)。
步骤F可按照流程III和实施例V的步骤A、B、C、D和E制备的其它化合物。首先按照制备4-[5[(4-溴代苯甲酰基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基氧基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯的流程III和实施例V的步骤A，B，C，D和E(参见上面的步骤E)，制备出下列式(I)化合物。再于标准的叔丁氧基羰基去除条件下，用CH2Cl2中的三氟代乙酸处理该中间体，生成式(I)化合物，其中M是-C(＝O)RM；RM是对溴代苯基；A3是氧；L3是甲基；Q3是4-哌啶基；和Q1是甲基；也被称作(4-溴代苯基)-[3-甲基-2-(哌啶-4-基甲氧基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD(约1∶1))δ7.57(m，4H)，7.13(s，1H)，4.27(d，2H)，3.69(s，3H)，3.40(m，2H)，2.86(m，2H)，2.10(br s，1H)，1.96(m，2H)，1.59(m，2H)。
步骤G按照流程III和实施例V的步骤A、B、C、D、E和F可制备的其它化合物。先按照制备(4-溴代苯基)-[3-甲基-2-(哌啶-4-基甲氧基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮的流程III和实施例V的步骤A、B、C、D、E和F(参见上述步骤F)，制备以下式(I)化合物。然后，采用适当的醛，使该中间体经受实施例XV中所述的还原胺化程序，生成式(I)化合物，其中M是-C(＝O)RM；RM是对溴代苯基；A3是氧；L3是乙基；Q3是4-(1-异丙基哌啶基)；和Q1是甲基；也被称作(4-溴代苯基)-{2-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基)-乙氧基]-3-甲基-3H-咪唑-4-基}-甲酮；M计算值＝433；M+H实测值＝434；1H，(500MHz，CDCl3)δ7.62-7.57(dm，J＝8.5Hz，2H)，7.56-7.53(dm，J＝8.5Hz，2H)，7.12(s，1H)，4.44(t，J＝6.6Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.12-2.72(m，3H)，2.36-2.10(m，2H)，1.88-1.64(m，3H)，1.18-0.97(m，6H)；M是-C(＝O)RM；RM是对溴代苯基；A3是氧；L3是甲基；Q3是4-(1-乙基-哌啶基)；和Q1是甲基；也被称作(4-溴代苯基)-[2-(1-乙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.35(s，4H)，6.69(s，1H)，5.83(s，1H)，3.49(s，3H)，3.08(m，2H)，1.65(m，3H)，1.53(m，2H)，1.27(m，3H)，0.86(d，J＝6.6Hz，6H)；M是-C(＝O)RM；RM是对溴代苯基；A3是氧；L3是甲基；Q3是4-(1-仲丁基-哌啶基)；和Q1是甲基；也被称作(4-溴代苯基)-[2-(1-仲丁基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(dd，J＝8.3，2.3Hz，2H)，7.65(dd，J＝8.6，2.0Hz，2H)，7.30(s，1H)，435(d，J＝6.3Hz，2H)，3.8(s，3H)，2.9(br m，lH)，2.85(brm，2H)，0.9(m，3H)，0.8(m，3H)；M是-C(＝O)RM；RM是对溴代苯基；A3是氧；L3是甲基；Q3是4-(1-甲基-哌啶基)；和Q1是甲基；也被称作(4-溴代苯基)-[3-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(dd，J＝20.9，8.8Hz，4H)，7.14(s，1H)，4.26(d，J＝6.1Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.85(d，J＝11.4Hz，2H)，1.58(br s，5H)，1.40(m，3H)；M是-C(＝O)RM，RM是对溴代苯基；A3是氧；L3是甲基；Q3是4-[1-(3-甲基丁基)-哌啶基]；和Q1是甲基；也被称作(4-溴代苯基)-{3-甲基-2-[1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基甲氧基]-3H-咪唑-4-基}-甲酮；M计算值＝447；M+H实测值＝448；M是-C(＝O)RM；RM是对溴代苯基；A3是氧；L3是甲基；Q3是4-(1′-异丙基-[1，4′]联哌啶基)；和Q1是甲基；也被称作(4-溴代苯基)-[2-(1′-异丙基-[1，4′]联哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝502；M+H实测值＝503；和M是-C(＝O)RM；RM是对溴代苯基；A3是氧；L3是甲基；Q3是4-(1-环己基-哌啶基)；和Q1是甲基；也被称作(4-溴代苯基)-[2-(1-环己基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝459；M+H实测值＝460；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.57(m，2H)，7.56-7.51(m，2H)，7.14-7.11(m，1H)，4.32-4.21(m，2H)，3.71-3.66(m，3H)，3.20-3.03(m，1H)，3.00-2.87(m，1H)，2.57-2.46(m，1H)，2.46-2.25(m，1H)，2.05-1.88(m，2H)，1.88-1.69(m，4H)，1.69-1.42(m，6H)，1.32-1.13(m，3H)，1.13-1.10(m，1H).
实施例XI；(4-氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮的制备 该实施例说明按照流程IX制备的式(I)化合物，其中M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是氧；L3不存在；Q3是1-异丙基-哌啶-4-基；和Q1是甲基。
步骤A1-甲基-2-苯基硫基-1H-咪唑的制备。向经搅拌的、-78℃的1-甲基-1H-咪唑(3.00mL)的无水THF(120mL)溶液值加入正丁基锂(15.0mL，2.50M在己烷中)。于-78℃，搅拌所述反应溶液20min，加入二苯基二硫化物(8.21g)。-78℃下，搅拌所述反应混合物15min，并经45min加热至室温。加入水(25.0mL)，真空除去溶剂。将残余物溶解于CH2Cl2(500mL)，用水(2×50.0mL)洗涤有机层。经MgSO4干燥有机层，真空除去溶剂。经硅胶(己烷/丙酮)快速层析法纯化残余物，得到目标化合物(5.85g)。
步骤B(4-氯代苯基)-(3-甲基-2-苯基硫基-3H-咪唑-4-基)-甲醇的制备。向经搅拌的、-78℃的2，2，6，6-四甲基哌啶(3.54mL)的无水THF(50.0mL)和1，2-二甲氧基乙烷(DME，20.0mL)溶液加入正丁基锂(8.00mL，2.50M，在己烷中)。-78℃下，搅拌所述溶液15min，于-78℃，加入实施例X1的步骤A的产物(3.81g)的无水THF(5.00mL)溶液。加热反应混合物至室温，并于室温下搅拌12h。加入水(10.0mL)，真空除去溶剂。使残余物溶解于CH2Cl2(650mL)，用水(2×150mL)洗涤有机层。经MgSO4干燥有机层，真空除去溶剂。经硅胶(己烷/丙酮)快速层析法纯化残余物，得到目标化合物(4.60g)。
步骤C(4-氯代苯基)-(3-甲基-2-苯基硫基-3H-咪唑-4-基)-甲酮的制备。室温下，向经搅拌的实施例XI的步骤B的产物(1.00g)的无水CH2Cl2(250.0mL)溶液加入MnO2(3.02g)。室温下，搅拌反应混合物24h，并经硅藻土过滤。真空除去溶剂，经快速层析法(己烷/丙酮)纯化残余物，得到目标化合物(620mg)。

步骤D(2-苯磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-(4-氯代苯基)-甲酮的制备。室温下，向经搅拌的、实施例XI的步骤C的产物(620mg)的Et2O(100mL)溶液加入3-氯代过苯甲酸(57％，2.86g)。室温下搅拌反应溶液6h，加入Et2O(650mL)。用饱和NaHCO3(3×150mL)、水(150mL)和盐水(150mL)洗涤有机层，并经MgSO4干燥。真空除去溶剂，经硅胶(己烷/丙酮)快速层析法纯化残余物，得到含有目标化合物的物质(802mg)，它无须进一步纯化而直接使用。
步骤E(4-氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮的制备。室温下，向经搅拌的、1-异丙基-哌啶-4-醇(301mg)的无水THF(10.0mL)溶液加入NaH(60％，分散于矿物油中，76.0mg)。室温下，搅拌反应混合物30min，加入实施例XI的步骤D的产物(150mg)的无水THF(1.00mL)溶液。室温下搅拌反应混合物18h，加入水(1.00mL)。真空除去溶剂，残余物溶解于CH2Cl2(300mL)。用饱和NaHCO3(2×50.0mL)和水(50.0mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥。真空除去溶剂，使残余物经硅胶(CHCl3/NH3，2 M在MeOH中)快速层析法纯化，得到目标化合物(82.0mg)。M计算值＝361，M+H实测值＝362；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.83-7.76(dm，J＝8.4Hz，2H)，7.57-7.50(dm，J＝9.0Hz，2H)，7.26(s，1H)，4.50-4.92(m，1H)，3.75(s，3H)，2.92-2.70(m，3H)，2.59-2.45(m，2H)，2.20-2.04(m，2H)，2.00-1.80(m，2H)，1.11(d，J＝6.5Hz，6H)。当用[3H]-N-甲基组胺结合试验(参见实施例XXV中的表)评估时，所述化合物表现出有用的生物学活性。
步骤F按照流程IX和实施例XI的步骤A、B、C、D和E制备的其它化合物。按照流程IX和实施例XI的步骤A、B、C、D和E，需要取代试剂并调整反应条件，制备下列式(I)化合物。根据得自[3H]-N-甲基组胺结合试验的Ki(nM)值，发现所述化合物具有有用的生物学活性。
式(I)化合物，其中
M是-C(＝O)RM；RM是甲基；A3是硫；L3是正丙基；Q3是二甲基氨基；和Q1是甲基；也被称作1-[2-(3-二甲基氨基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-乙酮；M计算值＝241；M+H实测值＝242；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，3.83(s，3H)，3.39(t，J＝6.4Hz，2H)，2.43-2.38(m，5H)，2.23(s，6H)，1.95-1.88(m，2H)；M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3是正丙基；Q3是二甲基氨基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝337；M+H实测值＝338；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81-7.73(dm，J＝8.5Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.48-7.44(dm，J＝8.6Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.33(t，J＝7.1Hz，2H)，2.45(t，J＝7.1Hz，2H)，2.27(s，6H)，2.0-1.91(m，2H)；M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是氧；L3不存在；Q3是4-(哌啶-1-基甲基)苯基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝409；M+H实测值＝410；M是-C(＝O)RM；RM是甲基；A3是氧；L3是丙基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基；也被称作1-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-乙酮；M计算值＝265；M+H实测值＝266；和M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3不存在；Q3是4-(1-异丙基-哌啶基)；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝377；M+H实测值＝378；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.85-7.79(dm，J＝8.4Hz，2H)，7.58-7.51(m，3H)，3.94(s，3H)，3.68-3.63(m，1H)，2.97-2.86(m，2H)，2.80-2.72(m，1H)，2.38(t，J＝10.9Hz，2H)，2.17-2.05(m，2H)，1.82-1.68(m，2H)，1.09(d，J＝6.6Hz，6H)。
步骤G按照流程IX知实施例XI的步骤A、B、C、D和E可制备的其它化合物。首先按照流程IX和实施例XI的步骤A、B、C、D和E，制备所述化合物，其中M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3是正丙基；Q3是2-(1，3-二氧戊环基)；和Q1是甲基(即，(4-氯代苯基)-[2-(3-[1，3]二氧戊环-2-基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮)，制备下列式(I)化合物。M计算值＝366；M+H实测值＝367。然后在对甲苯磺酸吡啶(PPTS)的标准温和条件下，除去中间体的二氧戊环。如实施例XV所述的后继还原胺化条件，采用哌啶作为碱性组分，提供式(I)化合物，其中M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3是n-丁基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(4-哌啶-1-基-丁基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝391；M+H实测值＝392；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，3H)，7.54(s，1H)，3.90(s，3H)，3.31-3.25(m，2H)，2.66-2.50(m，4H)，2.48-2.44(m，2H)，1.80-1.68(m，4H)，1.68-1.58(m，4H)，1.54-1.44(m，2H).
实施例XII；[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-萘-1-基-甲酮的制备 该实施例说明按照流程X制备的式(I)化合物，其中M是-C(＝O)RM；RM是1-萘基；A3是氧；L3是丙基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基。
步骤A2-苯磺酰基-1-甲基-1H-咪唑的制备。室温下，向经搅拌的、1-甲基-2-苯基硫基-1H-咪唑(实施例XI中的步骤A的产物)(3.00g)的Et2O(150mL)溶液加入3-氯代过苯甲酸(57％，22.7g)。室温下，搅拌反应溶液18h，再加入Et2O(750mL)。用饱和NaHCO3(3×200mL)、水(200mL)和盐水(200mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥。真空除去溶剂，经硅胶(己烷/丙酮)快速层析法纯化残余物，得到目标化合物(2.21g)。
步骤B1-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基氧基)-丙基]-哌啶的制备。室温下，向经搅拌的、3-哌啶-1-基-丙-1-醇(3.19g)的无水THF(50.0mL)溶液加入NaH(60％，分散于矿物油中，800mg)。室温下搅拌反应混合物30min，加入实施例XII的步骤A的产物(990mg)的无水THF(20.0mL)溶液。回流加热反应混合物20h，再冷却至室温。加入水(10.0mL)，真空除去溶剂。使残余物溶解于CH2Cl2(400mL)，用水(2×100mL)洗涤有机层。所述有机层经MgSO4干燥，真空除去溶剂。经硅胶(CHCl3/NH3，2M在MeOH中)快速层析法纯化残余物，得到778mg式(1)化合物，其中M是氢；A3是氧；L3是正丙基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基；也被称作1-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基氧基)-丙基]-哌啶。M计算值＝223；M+H实测值＝224。
步骤C[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-萘-1-基-甲醇的制备。于-78℃，向经搅拌的、2，2，6，6-四甲基哌啶(140mg)的无水THF(5.00mL)和1，2-二甲氧基乙烷(DME，2.50mL)溶液加入正丁基锂(467μL，1.92M在己烷中)。于-78℃搅拌所述溶液15min，于-78℃加入实施例XII的步骤B的产物(100mg)的无水THF(1.00mL)溶液。-78℃下，搅拌所述反应混合物45min，并于-78℃加入1-萘甲醛(106mg)的无水THF(1.00mL)溶液。加热所述反应混合物至室温，室温下搅拌18h。加入水(1.00mL)，真空除去溶剂。使残余物溶解于CH2Cl2(20.0mL)，利用Varian chem elute 1005筒，用水洗涤有机层。所述有机层经MgSO4干燥，真空除去溶剂。经硅胶(CHCl3/NH3，2M在MeOH中)快速层析法纯化残余物，得到含有目标化合物的物质(35.0mg)，它无须进一步纯化而直接使用。
步骤D[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-萘-1-基-甲酮的制备。室温下，向经搅拌的、实施例XII的-步骤C的产物(35.0mg)的无水CH2Cl2(5.00mL)溶液加入MnO2(85％，活化的，47.0mg)。室温下，搅拌所述反应混合物18h，经硅藻土过滤。真空除去溶剂，经快速层析法(CHCl3/NH3，2M在MeOH中)纯化残余物，得到目标化合物(8.00mg)。M计算值＝377，M+H实测值＝378。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.09-8.04(m，2H)，7.98-7.95(m，1H)，7.69-7.67(m，1H)，7.57-7.50(m，3H)，6.98(s，1H)，4.48(t，J＝6.3Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.56-2.45(m，6H)，2.09-2.02(m，2H)，1.66-1.60(m，4H)，1.51-1.48(m，2H)。当用[3H]-N-甲基组胺结合试验(参见实施例XXV中的表)评估时，所述化合物表现出有用的生物学活性。
步骤E按照流程X和实施例XII的步骤A、B、C和D制备的其它化合物。按照流程X和实施例XII的步骤A、B、C和D，需要取代试剂并调整反应条件，制备下列式(I)化合物。根据得自[3H]-N-甲基组胺结合试验的Ki(nM)值，发现所述化合物具有有用的生物学活性。
式(I)化合物，其中M是-C(＝O)RM；RM是甲基；A3是氧；L3是丙基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基；也被称作1-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-乙酮；M计算值＝265；M+H实测值＝266；M是-CHOHRM；RM是甲基；A3是氧；L3是丙基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基；也被称作1-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-乙醇；M计算值＝267；M+H实测值＝268；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.47(s，1H)，4.73(m，1H)，4.34(m，2H)，3.43(s，3H)，2.48-2.36(m，6H)，2.02-1.94(m，2H)，1.63-1.54(m，7H)，1.47-1.41(m，2H)；M是-C(＝O)RM；RM是4-甲氧基苯基；A3是氧；L3是正丙基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基；也被称作(4-甲氧基苯基)-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝357；M+H实测值＝358；M是-C(＝O)RM；RM是4-吡啶基；A3是氧；L3是正丙基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基；也被称作[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶-4-基-甲酮；M计算值＝328；M+H实测值＝329；M是-C(＝O)RM；RM是3-吡啶基；A3是氧；L3是正丙基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基；也被称作[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶-3-基-甲酮；M计算值＝328；M+H实测值＝329；M是-C(＝O)RM；RM是2-吡啶基；A3是氧；L3是正丙基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基；也被称作[3-甲基-2-(3\-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基-甲酮；M计算值＝328；M+H实测值＝329；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.69-8.68(m，1H)，8.02-7.97(m，3H)，7.62-7.56(m，1H)，4.50(t，J＝6.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.60-2.48(m，6H)，2.12-2.04(m，2H)，1.67-1.61(m，4H)，1.54-1.46(m，2H)；M是-C(＝O)RM；RM是环己基；A3是氧；L3是正丙基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基；也被称作环己基-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝333；M+H实测值＝334；M是-C(＝O)RM；RM是4-联苯基；A3是氧；L3是正丙基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基；也被称作联苯基-4-基-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝403；M+H实测值＝404；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.90-7.86(m，2H)，7.80-7.77(m，2H)，7.72-7.70(m，2H)，7.53-747(m，2H)，7.42-7.38(m，1H)，7.31(s，1H)，4.50(t，J＝6.2 Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.59-2.48(m，6H)，2.11-2.05(m，2H)，1.67-1.61(m，4H)，1.54-1.48(m，2H)；M是-C(＝O)RM；RM是氢；A3是氧；L3是正丙基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基；也被称作3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基-甲醛；M计算值＝251；M+H实测值＝252；M是-CHOHRM；RM是3，5-二氯代苯基；A3是氧；L3是甲基；Q3是4-(1-异丙基哌啶基)；和Q1是甲基；也被称作(3，5-二氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇；M计算值＝411；M+H实测值＝412；M是-CHOHRM；RM是4-氰基苯基；A3是氧；L3是甲基；Q3是4-(1-异丙基哌啶基)；和Q1是甲基；也被称作4-{羟基-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲基}-苄腈；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(d)，7.48(d)，6.20(s)，5.72(s)，3.13(s)，0.96(d)；M是-C(＝O)RM；RM是3，5-二氯代苯基；A3是氧；L3是甲基；Q3是4-(1-异丙基哌啶基)；和Q1是甲基；也被称作(3，5-二氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝409；M+H实测值＝410；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝1.9Hz，2H)，7.54(t，J＝1.9Hz，1H)，7.25(s，1H)，4.33(d，J＝6.2Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.00-2.85(m，2H)，2.80-2.69(m，1H)，2.22-2.21(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.49-1.39(m，2H)，1.07(d，J＝6.6Hz，6H)。
M是-C(＝O)RM；RM是2-氯代苯基；A3是氧；L3是甲基；Q3是4-(1-异丙基哌啶基)；知Q1是甲基；也被称作(2-氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝375；M+H实测值＝376；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.29(m，2H)，7.28-7.22(m，2H)，6.89(s，1H)，4.24(d，J＝6.2Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.91(br d，J＝11.3Hz，2H)，2.75-2.70(m，1H)，2.24-2.09(m，2H)，1.78(br d，J＝10.9Hz，2H)，1.47-1.38(m，2H)，1.03(d，J＝7.6 Hz，6H)；M是-C(＝O)RM；RM是4-氰基苯基；A3是氧；L3是甲基；Q3是4-(1-异丙基哌啶基)；和Q1是甲基；也被称作4-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-羰基]-苄腈；M计算值＝366；M+H实测值＝367；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81-7.75(dm，J＝8.2Hz，2H)，7.72-7.68(dm，J＝11.1Hz，2H)，7.12(s，1H)，4.25(d，J＝6.2Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.87(d，J＝11.4Hz，2H)，2.73-2.60(m，1H)，2.11(t，J＝11.7Hz，2H)，1.85-1.72(m，3H)，1.44-1.27(m，2H)，0.98(d，J＝8.8Hz，6H)；M是-C(＝O)RM；RM是3-氯代苯基；A3是氧；L3是甲基；Q3是4-(1-异丙基哌啶基)；和Q1是甲基；也被称作(3-氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝375；M+H实测值＝376；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(t，J＝1.7Hz，1H)，7.61-7.51(dm，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.34(t，J＝7.9Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.25(d，J＝6.2Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.94-2.83(m，2H)，2.74-2.64(m，1H)，2.18-2.07(m，1H)，1.84-1.72(m，2H)，1.70-1.32(m，4H)，1.00(d，J＝6.5Hz，6H)；M是-C(＝O)RM；RM是4-三氟代甲基苯基；A3是氧；L3是甲基；Q3是4-(1-异丙基哌啶基)；和Q1是甲基；也被称作[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-三氟代甲基-苯基)-甲酮；M计算值＝409；M+H实测值＝410；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83-7.77(dm，J＝8.0Hz，2H)，7.74(d，J＝7.6Hz，2H)，7.22(s，1H)，4.33(d，J＝6.3Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.98-2.82(m，2H)，2.85-2.66(m，1H)，2.25-2.14(m，2H)，1.90-1.73(m，2H)，1.56-1.41(m，2H)，1.07(d，J＝6.6Hz，6H)；M是-C(＝O)RM；RM是4-硝基苯基；A3是氧；L3是甲基；Q3是4-(1-异丙基哌啶基)；和Q1是甲基；也被称作[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-硝基-苯基)-甲酮；M计算值＝386；M+H实测值＝387；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27-8.23(dm，J＝8.7Hz，2H)，7.88-7.81(dm，J＝8.7Hz，2H)，7.14(s，1H)，4.26(d，J＝6.2Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.91-2.81(d，J＝11.5Hz，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.84-1.72(m，3H)，1.43-1.27(m，2H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)；M是-C(＝O)RM；RM是4-氟代苯基；A3是氧；L3是甲基；Q3是4-(1-异丙基哌啶基)；和Q1是甲基；也被称作(4-氟代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝359；M+H实测值＝360；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.69(m，2H)，7.12(s，1H)，7.11-7.03(m，2H)，4.24(d，J＝6.6Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.93-2.82(m，2H)，2.74-2.61(m，1H)，2.11(t，J＝11.4Hz，2H)，1.77(d，J＝12.6Hz，2H)，1.46-1.29(m，2H)，1.23-1.12(m，1H)，0.99(d，J＝6.4Hz，6H)；和M是-C(＝O)RM；RM是4-异丙基苯基；A3是氧；L3是甲基；Q3是4-(1-异丙基哌啶基)；和Q1是甲基；也被称作(4-异丙基苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝383；M+H实测值＝384；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.55(m，2H)，7.27-7.22(m，2H)，7.17(s，1H)，4.28-4.15(m，2H)，3.69(s，3H)，2.98-2.82(m，2H)，2.81-2.65(m，1H)，2.25-2.05(m，3H)，1.85-1.25(m，5H)，1.23-1.10(m，6H)，1.03(dm，J＝6.2Hz，6H).
实施例XIII；{3-[5-(4-氯代苄基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基]-丙基}-二甲胺的制备 该实施例说明按照流程VII制备的式(I)化合物，其中M是-CH2RM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3是正丙基；Q3是二甲基氨基；和Q1是甲基。
用叔丁醇钾(0.03g)再用肼(0.011mL)处理正丁醇(1mL)中的实施例II的步骤C产物(0.04g)。加热至120℃16h后，使所述混合物冷却至室温，并分配至盐水(75mL)和EtOAc(100mL)之间。分离各层，有机部分用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物。所述粗原料经硅胶层析法(1-5％Me0H/CH2Cl2)纯化，得到目标化合物(0.017g，45％)。M计算值＝323；M+H实测值324；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，J＝8.3Hz，2H)，7.01(d，J＝8.3Hz，2H)，6.78(s，1H)，3.81(s，2H)，3.29(s，3H)，2.98(t，J＝7.3Hz，2H)，2.29(t，J＝7.0Hz，2H)，2.12(s，6H)，1.74(m，2H)。当用[3H]-N-甲基组胺结合试验(参见实施例XXV中的表)评估时，所述化合物表现出有用的生物学活性。
实施例XIV；(4-氯代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮肟的制备 该实施例说明按照流程VIII制备的式(I)化合物，其中M是-C(＝N-OH)RM；RM是对氯代苯基；A3是硫；L3是正丙基；Q3是二甲基氨基；和Q1是甲基。
用羟胺盐酸盐(0.07g)，再用吡啶(0.08mL)处理EtOH(2mL)中的实施例II的步骤C的产物(0.07g)。80℃下搅拌16h后，减压除去溶剂。然后将残余物分配至水(75mL)和EtOAc(100mL)之间。分离各层，用盐水(100mL)洗涤有机部分。用固体NaHCO3处理含水部分，直到溶液pH＝7。用EtOAc(4×50mL)和CH2Cl2(2×50mL)萃取含水部分。所述合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗产物。所述粗物质经硅胶层析法(1-5％2M NH3在MeOH/CH2Cl2中)纯化，得到作为肟异构体混合物的目标化合物(0.01g，14％)。M计算值＝352，M+H实测值＝353；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.37(m，1.4H)，7.32-3.28(m，1.3H)，7.25-7.20(m，1.3H)，6.99(s，0.6H)，6.62(s，0.4H)，3.66(S，1H)，3.26(s，2H)，3.12-3.04(m，2H)，2.47-2.36(m，2H)，2.23(s，6H)，1.94-1.82(m，2H)。当用[3H]-N-甲基组胺结合试验(参见实施例XXV中的表)评估时，所述化合物表现出有用的生物学活性。
实施例XV；[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-基-甲烷的制备 该实施例说明按照流程XII制备的式(I)化合物，其中M是-CH2RM；RM是1-哌啶基；A3是氧；L3是正丙基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基。
室温下，向经搅拌的、3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-甲醛(10.0mg)和哌啶(3.41mg)的1，2-二氯乙烷溶液加入三乙酸基硼氢化钠(12.7mg)。室温下搅拌所述反应混合物18h，加入CH2Cl2(5.00mL)和饱和NaHCO3(2.00mL)。室温下搅拌所述混合物1小时，再加入额外的CH2Cl2(100mL)。用饱和NaHCO3(20.0mL)和水(2×20.0mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥。真空除去溶剂，残余物经硅胶快速层析法(CHCl3/2M NH3在MeOH中)纯化，得到目标化合物(1.00mg)。M计算值＝320；M+H实测值＝321；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.42(s，1H)，4.30(t，J＝6.2Hz，2H)，3.40(s，3H)，3.34(s，2H)，2.57-2.38(m，10H)，2.04-1.96(m，2H)，1.67-1.41(m，12H)。当用[3H]-N-甲基组胺结合试验(参见实施例XXV中的表)评估时，所述化合物表现出有用的生物学活性。
实施例XVI；(4-氯代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-丙烷-1-亚硫酰基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮的制备 该实施例说明按照流程XI制备的式(I)化合物，其中M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是S(O)；L3是正丙基；Q3是二甲基氨基；和Q1是甲基。
步骤A(4-氯代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-丙烷-1-亚硫酰基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮的制备。室温下，向经搅拌的、(4-氯代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮(135mg)的冰乙酸(4.00mL)溶液加入H2O2(82.0μl；30％重量在水中)。室温下搅拌所述反应溶液48h，加入水(10.0mL)。用NaOH(25％在水中)，使所述溶液pH＝12，用CH2Cl2(250mL，2×50.0mL)萃取。用水(3×20.0mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥。真空除去溶剂，残余物经硅胶(CHCl3/2M NH3，在MeoH中)快速层析法纯化，得到目标化合物(121mg)。M计算值＝353；M+H实测值＝354；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.91-7.87(m，2H)，7.70(s，1H)，7.60-7.55(m，2H)，4.21(s，3H)，3.61-3.48(m，2H)，2.54-2.43(m，2H)，2.21(s，6H)，2.04-1.94(m，2H)。当用[3H]-N-甲基组胺结合试验(参见实施例XXV中的表)评估时，所述化合物表现出有用的生物学活性。
步骤B按照流程XI和实施例XVI的步骤A所制备的其它化合物。
按照流程XI和实施例XVI的步骤A，需要取代试剂并调整反应条件，制备下列式(I)化合物。
式(I)化合物，其中M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是S(O2)；L3是正丙基；Q3是二甲基氨基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-丙烷-1-磺酰基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；M计算值＝369；M+H实测值＝370；Ki＝10000；和M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是S(O2)；L3是正丙基；Q3是二甲基连氮基；和Q1是甲基；也被称作(4-氯代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-丙烷-1-磺酰基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮氧化物；M计算值＝385；M+H实测值＝386；Ki＝10000.
实施例XVII；(4-氯-苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮马来酸盐的制备 该实施例说明按照流程XIIIa-b和XIV制备的式(I)化合物，其中M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是氧；L3是甲基，Q3是4-(1-异丙基-哌啶基)；和Q1是甲基。

步骤A2-氯-1-甲基-1H-咪唑的制备。向装有电磁搅拌器和氮气入口的300mL三颈圆底烧瓶中加入N-甲基咪唑(4.1g，0.05mol)和无水THF(25mL)。开动搅拌器，使述溶液冷却至-78℃。经注射器加入正丁基锂(2.5M在己烷中，22mL，0.055mol)，生成金黄色溶液。搅拌该溶液30min，经注射器向其中缓慢加入六氯乙烷(13g，0.055mol)的THF(25mL)溶液。搅拌所述反应混合物1小时，再用饱和NH4Cl水溶液(25mL)猝灭。移去冷却浴，当反应烧瓶达到室温时，转移内容物至500mL分液漏斗中，用EtOAc(150mL)洗涤。分离有机层，用水、盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，生成油状残余物。减压蒸馏所述粗产物，得到2-氯-1-甲基-1H-咪唑(4.75g，80％)的无色液体，bp 54℃/2 Torr.IR(薄膜)1515，1420，1367，1277，1127，912，740，689，665cm-1.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.92(d，J＝1.5Hz，1H)，6.85(d，J＝1.5Hz，1H)，3.55(s，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ132.4，128.0，122.3，33.5.HRMS(EI)m/z对C4H6CIN2[MH]+计算值，117.0223；实测值，117.0220.
步骤B4-氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺的制备。向配有磁搅拌器、氮气入口和加料漏斗的1L三颈圆底烧瓶中装入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(20g，0.20mol)和CH2Cl2(250mL)。冷却所述混合物至0℃，加入三乙胺(24g，0.20mol)，接着加入4-氯代苯甲酰氯(35.8g，0.2mol)的CH2Cl2(100mL)溶液。完成加入后，移去冷却浴，加热反应物至室温，彻夜搅拌。用饱和NH4Cl水溶液(200mL)猝灭所述反应混合物。将所述混合物转移至分液漏斗，分离各层，用CH2Cl2(200mL)萃取含水层。用含水NaHCO3、盐水洗涤合并的有机层，再经无水MgSO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，得到苯甲酰胺(37g，92％)无色油。IR(薄膜)2935，1639，1593，1460，1415，1212，1090，1015，887，838，747，730cm-1.1H MR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝8.6Hz，2H)，7.32(d，J＝8.6Hz，2H)，3.55(s，3H)，3.11(s，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.2，137.3，132.9，130.5，128.8，61.7，34.1.HRMS(EI)m/z对C9H11CINO2[M+H]+的计算值，200.0478；实测值，200.0484.
步骤C(2-氯-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-(4-氯代苯基)-甲酮。向配有磁搅拌器、氮气入口和加料漏斗的1L三颈圆底烧瓶加入2-氯-1-甲基-1H-咪唑(15g，0.128mol)和THF(250mL)。冷却反应混合物至-78℃，加入正丁基锂(2.5M在己烷中，54mL，0.135mol)。搅拌所形成的浅黄色悬液1小时，再逐滴加入4-氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(27g，0.135mol)的THF(50mL)溶液。完成加入后，移去冷却浴，加热所述反应物至室温。所述反应混合物经饱和NH4Cl水溶液(150mL)猝灭，转移至分液漏斗，用EtOAc(1.5L)萃取。用水、盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，得到晶状固体产物。从EtOAc-己烷中再结晶，得到白色晶状固体的所需的酮(31.2g，97％)，mp 173-174℃.IR(薄膜)1639，1589，1517，1395，1377，1253，1186，902，841，756，738，695，676cm-1.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，3.97(s，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ183.3，140.3，139.5，139.2，136.3，131.2，130.4，128.9，33.5.HRMS(EI)m/z对C11H9Cl2N2O[M+H]+的计算值，255.0092；实测值，255.0104.对C11H8Cl2N2O的分析计算值C，51.8；H，3.06；N，10.93.实测值C，52.08；H，3.16；N，10.90。
作为选择，采用4-氯代苯甲酰氯代替4-氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺进行所述步骤。
步骤D(4-氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮。向配有磁搅拌器、氮气入口和加料漏斗的1L三颈圆底烧瓶加入NaH(1.45g，0.061mol)和THF(300mL)。冷却经搅拌的悬液至0℃，加入(1-异丙基-哌啶-4-基)-甲醇(9.5g，0.06mol)。移去冷却浴，加热反应物至室温。2h后，加入(2-氯-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-(4-氯代苯基)-甲酮(15.56g，0.061mol)的无水THF(100mL)溶液。于60℃搅拌所述反应混合物，每4-8h用HPLC监测一次。36h后，完成对所述反应的鉴定。冷却所述反应混合物至室温，倒入冰冷水中，用EtOAc(2×250mL)萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到褐色固体的粗原料。从EtOAc再结晶，得到白色晶状固体的所需产物(17.5g，78％)，mp 126-127℃。IR(薄膜)2963，1615，1585，1529，1481，1362，1287，1213，1173，1104，1020，897，846，727，698cm-1.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13(s，1H)，4.22(d，J＝6.0Hz，2H)，3.68(s，3H)，2.84(m，2H)，2.61(m，1H)，2.09(m，2H)，1.74(m，3H)，1.30(m，2H)，0.97(d，J＝6.5Hz，6H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ183.4，157.0，138.3，138.2，137.3，130.2，128.7，127.1，74.9，54.6，48.4，35.9，30.7，29.1，18.3.HRMS(E1)m/z对C20H27CIN3O2[M+H]+的计算值，376.1792；实测值，376.1801.对C20H26CIN3O2的分析计算值C，63.91；H，6.97；N，11.17.实测值C，63.55；H，6.77；N，11.05.
步骤E(4-氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮马来酸盐。向配有磁搅拌器、氮气入口、回流冷凝器和加料漏斗的500mL 3颈圆底烧瓶装入(4-氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮(15.4g，40.96mol)、EtOH(170mL)和马来酸(4.75g，40.96mol)。在70-75℃用加热套加热所述混合物，直到得到透明溶液。移去加热源，使所述反应混合物冷却到室温。将所述溶液转移至2L烧杯，用25mL EtOH洗涤。边剧烈搅拌边用750mL Et2O稀释所述溶液。滤出所形成的白色沉淀，真空干燥，得到马来酸盐白色粉末。从水中再结晶，得到无色针状马来酸盐(18.8g，93％)，mp 161-162℃。IR(薄膜)2963，1625，1586，1532，1466，1361，1257，1172，1087，1025，956，757，698 cm-1.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(s，1H)，6.27(s，2H)，4.36(d，J＝6.0Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.53(m，3H)，2.74(bt，J＝11.6Hz，2H)，2.24-1.92(m，5H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ183.9，169.7，156.6，138.8，138.2，137.5，136.0，130.6，129.1，127.7，73.2，57.9，48.3，34.4，31.1，26.0，17.0.对C24H30CIN306的分析计算值C，58.21；H，6.07；N，8.35.实测值C，58.6；H，6.07；N，8.35.
实施例XVIII；(4-氯代苯基)-{2-[(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-3-甲基-3H-咪唑-4-基}-甲酮的制备 该实施例说明按照流程XIIIa-b和XIV对式(I)化合物的制备，其中M是-C(＝O)RM；RM是对氯代苯基；A3是NH；L3是甲基，Q3是4-(1-异丙基-哌啶基)；和Q1是甲基。
向(2-氯-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-(4-氯代苯基)-甲酮(1当量)的THF(0.2M)溶液加入C-(1-异丙基-哌啶-4-基)-甲胺(1.5当量)和二异丙基乙胺(1.5当量)。回流加热所述混合物直到HPLC分析表明已消耗所述起始原料。冷却所述反应混合物至室温，用饱和NH4Cl水溶液猝灭，再用EtOAc(2x)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩。经层析法纯化粗物质或再结晶，得到所述产物。
实施例XIX；(4-溴代苯基)-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙基硫基)-3H-咪唑-4-基甲酮的供选择的制备 该实施例说明按照流程XIIIa-b和XIV对式(I)化合物的制备，其中M是-C(＝O)RM；RM是对溴代苯基；A3是硫；L3是正丙基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基。
向0℃的3-哌啶-1-基-丙烷-1-硫醇(1.5当量)的THF(0.2M)溶液加入NaH(60％分散于油中，1.5当量)。30min后，逐滴加入THF(1M)中的(2-氯-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-(4-氯代苯基)-甲酮(1当量)。回流加热所述混合物，直到HPLC分析表明已消耗所述起始原料。冷却所述反应混合物至室温，用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc(2x)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩。粗物质经层析法或再结晶纯化，得到所需产物。接着可氧化所述物质，形成如实施例XVI的流程Xl中所述的相应的亚砜(A3是S(O))，或砜(A3是S(O2))。
实施例XX；(3-氟代-苯基)-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙基氨基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇的制备 该实施例说明按照流程XV对式(I)化合物的制备，其中M是-CHOHRM；RM是间-氟代苯基；A3是NH；L3是正丙基；Q3是1-哌啶基；和Q1是甲基。

步骤A(3-氟代-苯基)-(2-氯-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇。向配有磁搅拌器、氮气入口和加料漏斗的1L三颈圆底烧瓶中加入2-氯-1-甲基-1H-咪唑(1当量)和THF(0.5M)。冷却所述反应混合物至-78℃，加入正丁基锂(2.5M在己烷中，1.05当量)。搅拌所生成的混合物1小时，接着逐滴加入3-氟代苯甲醛(1.05eq)的THF(2.5M)溶液。完成加入后，移去冷却浴，加热所述反应物至室温。用饱和NH4Cl水溶液猝灭所述反应混合物，转移至分液漏斗，用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，生成产物。所述物质经再结晶或柱层析法纯化。
步骤B(3-氟-苯基)-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙基氨基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇。向(3-氟-苯基)-(2-氯-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇(1当量)的THF(0.2M)溶液加入3-哌啶-1-基丙胺(1.5当量)和二异丙基乙胺(1.5当量)。回流加热所述混合物，直到HPLC分析表明已消耗所述起始原料。冷却所述反应混合物至室温，用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc(2x)萃取。用水和盐水洗涤所述合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩。经层析法或再结晶纯化所述粗物质，得到所需产物。
备选的实施方案 步骤A′2-氯-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛。向配有磁搅拌器、氮气入口和加料漏斗的1L三颈圆底烧杯中加入2-氯-1-甲基-1H-咪唑(1当量)和THF(0.5M)。冷却反应混合物至-78℃，加入正丁基锂(2.5M在己烷中，1.05当量)。搅拌所生成的混合物1小时，接着逐滴加入DMF(1.05eq)的THF(2.5M)溶液。完成加入后，移去冷却浴，加热所述反应物至室温。用饱和NH4Cl水溶液猝灭所述反应混合物，转移至分液漏斗，用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，得到所述产物。所述物质经再结晶或柱层析纯化。
步骤B′(3-氟代-苯基)-(2-氯-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇。向-78℃的1-溴代-3-氟代苯(1当量)的THF(0.2M)溶液加入正丁基锂(2.5M在己烷中，1.05当量)。搅拌所生成的混合物1小时，接着逐滴加入2-氯-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(1.05eq)的THF(2.5M)溶液。完成加入后，移去冷却浴，加热所述反应物至室温。用饱和NH4Cl水溶液猝灭所述反应混合物，转移至分液漏斗，用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，生成所述产物。所述物质经再结晶或柱层析纯化。
步骤C′如以上步骤B中所述。
实施例XXI；(3-氟代-苯基)-[3-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇的制备 该实施例说明按照流程XV对式(I)化合物的制备，其中M是-CHOHRM；RM是间氟代苯基；A3是硫；L3不存在；Q3是4-(1-甲基-哌啶基)；和Q1是甲基。
步骤A.5-[(3-氟代-苯基)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-甲基]-2-氯-1-甲基-1H-咪唑。向0℃的(3-氟代-苯基)-(2-氯-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇(1当量)的CH2Cl2(0.1M)溶液中加入三乙胺(1.7当量)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.5当量)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.05当量)。加热所生成的溶液至室温，并彻夜搅拌。用饱和NH4Cl水溶液稀释所述溶液，并用EtOAc萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质经HPLC或快速柱层析法纯化。
步骤B.4-{5-[(3-氟代-苯基)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-甲基]-1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基}-1-甲基-哌啶。向0℃的1-甲基-哌啶-硫醇(1.5当量)的THF(0.2M)溶液中加入NaH(60％分散于油中，1.5当量)。30min后，逐滴加入THF(1M)中的5-[(3-氟代-苯基)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-甲基]-2-氯-1-甲基-1H-咪唑(1当量)。回流加热所述混合物，直到HPLC分析表明已消耗所述起始原料。冷却反应混合物至室温，用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc(2x)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质经HPLC或快速柱层析法纯化，得到所需产物。
步骤C.(3-氟代-苯基)-[3-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇。用氟化四丁铵(1.2当量)处理4-{5-[(3-氟代-苯基)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-甲基]-1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基}-1-甲基-哌啶(1当量)的THF(0.2M)溶液。当所述反应完成时，用饱和NaHCO3水溶液稀释所述溶液，用EtOAc萃取。有机层经无水Na2SO4干燥。粗物质经层析法或纯化。
接着，可氧化所述物质，生成如实施例XVI、流程XI所述的相应的亚砜(A3是S(O))，或砜(A3是S(O2))。
实施例XXII；(3-氟代-苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇的制备 该实施例说明按照流程XV对式(I)化合物的制备，其中M是-CHOHRM；RM是间氟代苯基；A3是氧；L3是甲基；Q3是4-(1-异丙基-哌啶基)；和Q1是甲基。
步骤A.4-{5-[(3-氟代-苯基)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-甲基]-1-甲基-1H-咪唑-2-基氧基甲基}-1-异丙基-哌啶。向0℃的(1-异丙基-哌啶-4-基)-甲醇(1当量)的THF(0.1M)溶液加入NaH(1.01当量)。移去冷却浴，加热所述反应物至室温。2h后，加入5-[(3-氟代-苯基)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-甲基]-2-氯-1-甲基-1H-咪唑(1.01当量)的无水THF(0.6M)溶液。然后，加热所述反应混合物至60℃。反应一完成，就冷却混合物至室温，倒入冰冷水中，用EtOAc萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到粗物质。所述粗物质经层析法或再结晶纯化。
步骤B.(3-氟代-苯基)-[3-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇。用氟化四丁铵(1.2当量)处理4-{5-[(3-氟代-苯基)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-甲基]-1-甲基-1H-咪唑-2-基氧基甲基}-1-异丙基-哌啶(1当量)的THF(0.2M)溶液。当反应完成时，用饱和NaHCO3水溶液稀释所述溶液，用EtOAc萃取。有机层经无水Na2SO4干燥。所述粗物质经层析法或再结晶纯化。
实施例XXIII；带季氮取代基的式(I)化合物的衍生物的制备如本文的流程XIIIa-b、XIV、XV、前述实施例及其当同内容中所述的，制备具有2-和5-取代区域选择性的下式化合物 其中的取代基的符号如本文所定义。如在，例如美国专利6,380,396和6,207,678的流程1-5及其示例性实施例中所述的制备取代基-Lnk1-C(RR1)(AR)-Lnk2-N+(QS1)(QS2)(QS3)和-C(O)-Lnk3-ACS。
实施例XXIV；2-氯-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸的制备 向配有磁搅拌器、氮气入口和加料漏斗的1L三颈圆底烧瓶中加入2-氯-1-甲基-1H-咪唑(1当量)和THF(0.5M)。冷却所述反应混合物至-78℃，加入正丁基锂(2.5M在己烷中，1.05当量)。搅拌所生成的混合物1小时，将CO2溶液鼓泡通入所述溶液。完成加入后，移去冷却浴，加热所述反应物至室温。用饱和NH4Cl水溶液猝灭所述反应混合物，转移至分液漏斗，用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，得到所述产物。所述物质经再结晶或柱层析纯化。
实施例XXV采用人组胺H3受体确定本发明化合物的组胺H3受体结合效果，Lovenberg等，Mol.Pharmacol.1999，1107。为治疗人疾病，对于新治疗的鉴别采用人受体屏蔽特别重要。在先结合试验，例如，依靠大鼠突触体(Garbarg等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1992，263，304)、大鼠皮层膜(West等，Mol.Pharmacol.1990，610)和豚鼠大脑(Korte等，Biochem.Biophys.Res.Commun.1990，978)。比较人H3受体活性与啮齿动物和灵长类动物的H3受体的最近的比较研究，在啮齿动物和灵长类动物受体相对人受体的各自的药理学方面，已经表现出显著的区别。(West等，Eur.J.Pharmacol.1999，233；Lovenberg等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，293，771-778.)体外A.具有人组胺受体的细胞的转染转染前，分离split带有SK-N-MC细胞的融合单细胞层的10cm组织培养皿。采用无菌技术除去培养基，经加入胰蛋白酶使所述细胞从所述皿分离。将五分之一的细胞放置于新的10cm皿上。细胞在37℃、5％CO2的培养箱中，于含有l0％胎牛血清的最少必需培养基(Minimal Essential Media Eagle)中生长。两天后，约80％的细胞融合。用胰蛋白酶将细胞从培养皿中移出，并在临床分析离心机中成丸。接着使所述丸再悬浮于400μL完全培养基中，转移至电极间有0.4cm间隙的电穿孔法试管(Bio-Rad#165-2088)中。将1μg超螺旋化的H3受体cDNA加入所述细胞中并混合。电穿孔法的电压设置在0.25kV，电容设置在960μF。电穿孔法后，所述细胞被稀释至10mL完全培养基中，并接种于四个10cm培养皿上。由于电穿孔法效率的可变性，所接种细胞的四个浓度有所不同。所用比率为1∶20、1∶10、1∶5，所述细胞的残余加至第四个培养皿中。在加入选择培养基(具有600μg/mL G418的完全培养基)之前，使所述细胞复原24h。10天后，分析各皿中的存活的细胞集落。采用有良好分离集落的皿。分离各集落的细胞并测试。采用SK-N-MC细胞，因为它们提供抑制腺苷酸环化酶的有效偶合。对响应组胺的腺苷酸环化酶提供最有力抑制的克隆被用于进一步研究。
B.[3H]-N-甲基组胺结合在20mM TrisHCl/0.5mM EDTA中匀化表达组胺H3受体的SK-N-MC细胞的细胞丸。以800g旋转收集上清液，以30,000g再离心30min。再于50mM Tris/5mM EDTA(pH7.4)中使该细胞丸匀化。25℃下，膜经0.8nM[3H]-N-甲基组胺加/减测试化合物培养45min，再经GF/C玻璃纤维滤器(用0.3％聚乙烯亚胺预处理)快速过滤收获，再用冰冷却的缓冲液洗涤四次。干燥滤器，加入4mL闪烁合剂，再用液体闪烁计数器计数。用10μM组胺确定非特定结合。根据式Ki＝(IC50)/(1+([L]/(KD))，基于800pM的KD和800pM的配体浓度([L])计算PKi值。
Ki值
本说明书中所引用的文献通过引用结合到本文中。已以可实施本发明的、特别详细和举例说明的方式描述本发明，对本领域的技术人员而言，显然可进行涉及基本原理的无数的变化、应用、修饰和延伸，而不脱离其精神和范围。应理解，前述仅仅是示例性的，本发明不应被限制于本文所表述和所表现的部分的特定形式或安排。
权利要求
1.一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、醚、N-氧化物、酰胺、水合物、溶剂合物或同位素标记形式的方法， 其中Q1选自C1-7烷基和C2-7链烯基；其中Q1可被选自下列的一个或多个取代基取代卤代基、氰基、羟基、OR11、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C2-5链烯基、硝基、氨基(H2N-)、R11HN-、R11R12N-、酰氨基(H2NC(O))、R11HNC(O)、R11R12NC(O)和R11OC(O)，和其中R11和R12独立为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C2-6链烯基；或Q1是-Lnk1-C(RR1)(AR)-Lnk2-N+(QS1)(QS2)(QS3)，其中Lnk1是键或被至少一个下列基团任选取代的C2-4亚烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基；RR1是H或被至少一个下列基团任选取代的C1-6烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基；AR是苯基、萘基、苄基、噻吩基、苯并[b]噻吩基或吲哚基，它们中的每一个任选被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基，或AR是1，3-苯并二氧戊环-4或5-基或1，4-苯并二氧六环-5或6-基；Lnk2是键或被至少一个下列基团任选取代的C2-4亚烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基；和QS1、QS2和QS3各自独立选自H、被至少一个下列基团任选取代的C1-6烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基，或QS1、QS2和QS3中的任两个结合在一起，与所连接的季氮成员共同形成杂环，而第三个选自被至少一个下列基团任选取代的C1-6烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基，或所述三个QS1、QS2和QS3结合在一起，与所连接的季氮成员共同形成任选取代的奎宁环( )，其中QNCS是H或C1-6烷基、苯基、萘基、苄基、吡啶基、噻吩基、C3-7环烷基之一，它们各自被至少一个下列基团任选取代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基；M是式-CH2RM、-CHOHRM、-C(＝O)RM或-C(＝N-OH)RM部分，其中RM选自H、羟基、C1-7烷基、RM1HN-、RM1RM2N-、环烷基、芳基、联芳基和杂环基，其中当M是-CHOHRM时，则RM不是RM1HN-或RM1RM2N-，其中RM可被独立选自下列的一个或多个取代基取代卤代基、氰基、羟基、ORM1、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、硝基、氨基(H2N-)、RM1HN-、RM1RM2N-、酰氨基(H2NC(O))、RM1HNC(O)和RM1RM2NC(O)，和其中RM1和RM2或者独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C2-5链烯基，或者RM1和RM2结合在一起形成C4-7亚烷基；或M是氢；A3是NH、NR3、硫、亚砜、砜或氧，其中R3是C1-6烷基；L3是C1-7烷基或C2-7链烯基；其中L3可被选自下列的一个或多个取代基取代卤代基、羟基、甲氧基和氨基(H2N-)；或L3不存在；和Q3选自C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、4-7元杂环基、(C3-7环烷基)-(4-7元杂环基)、(4-7元杂环基)-(C3-7环烷基)和二-(4-7元杂环基)，和当L3不存在时，则Q3另外选自R31HN-、R31R32N-、连氮基(R31HN+(O-)或R31R32N+(O-))、C3-7环烷基氨基、4-7元杂环基氨基、芳基C1-6烷基氨基、C3-7环烷基硫基、4-7元杂环基硫基和4-7元杂环氧基；其中Q3可被选自下列的一个或多个取代基取代卤代基、氰基、羟基、OR31、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C2-5链烯基、硝基、氨基(H2N-)、R31HN-、R31R32N-、酰氨基(H2NC(O))、R31HNC(O)、R31R32NC(O)、R31OC(O)、C3-7环烷基、单环4-7元杂环基和(单环4-7元杂环基)-(C1-6烷基)和其中R31和R32独立为C1-5烷基、C1-5卤代烷基或C2-5链烯基；或其中的-A3-L3-Q3部分是-C(O)-Lnk3-ACS，其中Lnk3是键或被至少一个下列基团任选取代的C2-4亚烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基；和ACS是以下基团之一H；被至少一个下列基团任选取代的C1-6烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基；和ACS1，其中ACS1选自苯基、C3-7环烷基和杂芳基，所述ACS1各自任选被苯并-或C3-7环烷基-稠合，并任选被1-3个取代基取代，包括任何苯并-和C3-7环烷基-稠合部分，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代、氰基、苯氧基、C2-4烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C3-7环烷基、-S(O)m(C1-4烷基)、-NRM1RM2、-S(O)mNRM1RM2、-N(RM3)C1-4烷酰基和-C(O)NRM1RM2，或ACS是2，3-二氢苯并[b]呋喃基或苯并二氢吡喃基，其中RM3是H和被至少一个下列基团任选取代的C1-6烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基，其中m＝0、1或2；所述方法包括，按照 使式(A)咪唑化合物与碱及至少一种全卤代烷(PHA)和N-F亲电氟化剂(EFA)反应，形成式(B)的2-卤代咪唑化合物，其中Hal是F或Cl。
2.权利要求1的方法，其中所述至少一种PHA和EFA是全卤代烷。
3.权利要求1的方法，其中所述至少一种PHA和EFA是全卤代C2-6烷。
4.权利要求1的方法，其中所述至少一种PHA和EFA是全卤代C2-4烷。
5.权利要求1的方法，其中所述至少一种PHA和EFA是全氯代C2-6烷。
6.权利要求1的方法，其中所述至少一种PHA和EFA是全氯代C2-4烷。
7.权利要求1的方法，其中所述至少一种PHA和EFA是六氯乙烷。
8.权利要求1的方法，其中所述至少一种PHA和EFA是1-氯代甲基-4-氟-1，4-重氮双环[2.2.2]辛烷二-(四氟硼酸盐)；N-氟代苯磺酰胺；N-氟代吡啶三氟甲磺酸盐；N-氟代奎宁环三氟甲磺酸盐及其混合物。
9.权利要求1的方法，其中所述碱是有机锂化合物。
10.权利要求1的方法，其中所述碱是LDA、LiHMDS、叔丁基锂、仲丁基锂、正丁基锂及其混合物之一。
11.权利要求1的方法，其中所述碱是正丁基锂。
12.权利要求1的方法，其中Q1选自C1-7烷基、C1-7卤代烷基和C2-7链烯基；其中Q1可被选自下列的一个或多个取代基取代卤代基、氰基、羟基、OR11、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C2-5链烯基、硝基、氨基(H2N-)、R11HN-、R11R12N-、酰氨基(H2NC(O))、R11HNC(O)、R11R12NC(O)和R11OC(O)，且其中R11和R12独立为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C2-6链烯基。
13.权利要求1的方法，其中Q1是甲基。
14.权利要求1的方法，其中Hal是氯代。
15.权利要求1的方法，其中所述式(A)化合物与碱的反应在约0℃至约-100℃的温度下进行。
16.权利要求1的方法，其中所述式(A)化合物与碱的反应在约-20℃至约-90℃温度下进行。
17.权利要求1的方法，其中所述式(A)化合物与碱的反应在约-78℃温度下进行。
18.权利要求1的方法，该方法还包括根据 使式(B)化合物与碱反应，并与亲电试剂(D)加成，形成式(C)的C-5位取代的咪唑化合物，其中的(D)、a、X、O′和R的组合是下列指定组合(i)-(iv)之一(i)亲电试剂(D)是O＝C(X)R，a是单键，X是H，O′是OH，和R是RM(ii)亲电试剂(D)是O＝C(X)R，a是双键，X是-N(OMe)Me或-N(Me)2，O′是O，和R是RM；(iii)亲电试剂(D)是CO2，a是双键，R是羟基，及O′是O；和(iv)亲电试剂(D)是O＝C(X)R，a是双键，O′是O，R是RM，和X是氟代、氯代、溴代或碘代。
19.权利要求18的方法，其中Q1选自C1-7烷基和C2-7链烯基；其中Q1可被选自下列的一个或多个取代基取代卤代基、氰基、羟基、OR11、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C2-5链烯基、硝基、氨基(H2N-)、R11HN-、R11R12N-、酰氨基(H2NC(O))、R11HNC(O)、R11R12NC(O)和R11OC(O)，且其中R11和R12独立为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C2-6链烯基。
20.权利要求18的方法，其中Q′是甲基。
21.权利要求18的方法，其中Hal是氟代或氯代。
22.权利要求18的方法，其中Hal是氯代。
23.权利要求18的方法，其中a是双键。
24.权利要求18的方法，其中O′是O。
25.权利要求18的方法，其中a是单键。
26.权利要求18的方法，其中a是单键和O′是OH。
27.权利要求18的方法，其中所述碱是有机锂化合物。
28.权利要求18的方法，其中所述碱是LDA、LiHMDS、叔丁基锂、仲丁基锂、正丁基锂及其混合物之一。
29.权利要求18的方法，其中所述碱是正丁基锂。
30.权利要求18的方法，其中所述式(B)化合物与碱的反应在约0℃至约-100℃的温度下进行。
31.权利要求18的方法，其中所述式(B)化合物与碱的反应在约-20℃至约-90℃温度下进行。
32.权利要求18的方法，其中所述式(B)化合物与碱的反应在约-78℃温度下进行。
33.权利要求18的方法，其中所述亲电试剂(D)满足下列各项之一(D)是带有一个单键的O＝C(X)R，X是H，O′是OH，且R是RM；(D)是带有一个双键的O＝C(X)R，X是-N(OMe)Me或-N(Me)2，O′是O，且R是RM；(D)是带有一个双键的CO2，且O′是O，R是羟基；和(D)是带有一个双键的O＝C(X)R，O′是O，R是RM，X是氟代、氯代、溴代或碘代。
34.权利要求18的方法，其中R是苯基或卤代苯基。
35.权利要求18的方法，其中R是被氰基、硝基和三氟代甲基之一取代的苄基。
36.权利要求18的方法，其中R是被至少两个卤代基取代的苯基。
37.权利要求18的方法，其中a是双键和O′是N-OH。
38.权利要求18的方法，该方法还包括使化合物(41)与脱质子化的亲核试剂反应，其中O′是O，a是双键，R是RM，且所述亲核试剂是H-A3-L3-Q3。
39.权利要求18的方法，该方法还包括使化合物(41)与脱质子化的氧或硫亲核试剂反应，其中O′是O，a是双键，R是RM，且所述亲核试剂是H-A3-L3-Q3，其中A3是O或S。
40.权利要求18的方法，该方法还包括使化合物(41)与脱质子化的氧或硫亲核试剂反应，其中O′是O，a是双键，R是RM，且所述亲核试剂是H-A3-L3-Q3，其中A3-L3-Q3是1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基、3-二甲基氨基-丙基硫基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙基硫基、1-异丙基-哌啶-4-基硫基、3-哌啶-1-基-丙基硫基、3-二甲基氨基-丙基硫基、1-乙基-哌啶-4-基甲氧基、1-甲基-哌啶-4-基硫基和1-仲丁基-哌啶-4-基甲氧基之一。
41.权利要求18的方法，该方法还包括在碱的存在下，用亲核的伯胺H2N-L3-Q3处理化合物(41)，其中O′是O，a是双键，且R是RM。
42.权利要求18的方法，该方法还包括在碱的存在下，用亲核的仲胺HR3N-L3-Q3处理化合物(41)，其中O′是O，a是双键和R是RM。
43.权利要求18的方法，该方法还包括进行羟基保护，其中O′是OH和a是单键，以形成羟基保护的化合物，使所述羟基保护的化合物与脱质子化的亲核试剂反应，其中R是RM，且所述亲核试剂是H-A3-L3-Q3，并任选进行羟基去保护。
44.权利要求18的方法，该方法还包括进行羟基保护，其中O′是OH和a是单键，以形成羟基保护的化合物，使所述羟基保护的化合物与脱质子化的氧或硫亲核试剂反应，其中R是RM，且所述亲核试剂是H-A3-L3-Q3，其中A3是O或S，并任选进行羟基去保护。
45.权利要求18的方法，该方法还包括在碱的存在下，用亲核伯胺H2N-L3-Q3处理化合物(41)，其中O′是OH，a是单键，且R是RM，并任选还包括羟基保护和羟基保护伴随后续羟基去保护中的至少一个步骤。
46.权利要求18的方法，该方法还包括在碱的存在下，用亲核仲胺HR3N-L3-Q3处理化合物(41)，其中O′是OH，a是单键，且R是RM，并任选还包括羟基保护和羟基保护伴随后续羟基去保护中的至少一个步骤。
47.权利要求18的方法，该方法还包括用脱质子化的硫亲核试剂H-A3-L3-Q4处理化合物(41′)， 其中A3是S，Q4是氢，O′是O，和a是双键。
48.一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、醚、N-氧化物、酰胺、水合物、溶剂合物或同位素标记形式的方法， 其中Q1选自C1-7烷基和C2-7链烯基；其中Q1可被选自下列的一个或多个取代基取代卤代基、氰基、羟基、OR11、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C2-5链烯基、硝基、氨基(H2N-)、R11HN-、R11R12N-、酰氨基(H2NC(O))、R11HNC(O)、R11R12NC(O)和R11OC(O)，和其中R11和R12独立为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C2-6链烯基；或Q1是-Lnk1-C(RR1)(AR)-Lnk2-N+(QS1)(QS2)(QS3)，其中Lnk1是键或被至少一个下列基团任选取代的C2-4亚烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基；RR1是H或被至少一个下列基团任选取代的C1-6烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基；AR是苯基、萘基、苄基、噻吩基、苯并[b]噻吩基或吲哚基，它们中的每一个任选被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基，或AR是1，3-苯并二氧戊环-4或5-基或1，4-苯并二氧六环-5或6-基；Lnk2是键或被至少一个下列基团任选取代的C2-4亚烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基；和QS1、QS2和QS3各自独立选自H、被至少一个下列基团任选取代的C1-6烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基，或QS1、QS2和QS3中的任两个结合在一起，与所连接的季氮成员共同形成杂环，而第三个选自被至少一个下列基团任选取代的C1-6烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基，或所述三个QS1、QS2和QS3结合在一起，与所连接的季氮成员共同形成任选取代的奎宁环( )，其中QNCS是H或C1-6烷基、苯基、萘基、苄基、吡啶基、噻吩基、C3-7环烷基之一，它们各自被至少一个下列基团任选取代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基；M是式-CH2RM、-CHOHRM、-C(＝O)RM或-C(＝N-OH)RM的部分，其中RM选自H、羟基、C1-7烷基、RM1HN-、RM1RM2N-、环烷基、芳基、联芳基和杂环基，其中当M是-CHOHRM时，则RM不是RM1HN-或RM1RM2N-，其中RM可被独立选自下列的一个或多个取代基取代卤代基、氰基、羟基、ORM1、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、硝基、氨基(H2N-)、RM1HN-、RM1RM2N-、酰氨基(H2NC(O))、RM1HNC(O)和RM1RM2NC(O)，和其中RM1和RM2或者独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C2-5链烯基或者RM1和RM2结合在一起形成C4-7亚烷基；或M是氢；A3是NH、NR3、硫、亚砜、砜或氧，其中R3是C1-6烷基；L3是C1-7烷基或C2-7链烯基；其中L3可被选自下列的一个或多个取代基取代卤代基、羟基、甲氧基和氨基(H2N-)；或L3不存在；和Q3选自C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、4-7元杂环基、(C3-7环烷基)-(4-7元杂环基)、(4-7元杂环基)-(C3-7环烷基)和二-(4-7元杂环基)，和当L3存在时，则Q3另外选自R31HN-、R31R32N-、连氮基(R31HN+(O-)或R31R32N+(O-))、C3-7环烷基氨基、4-7元杂环基氨基、芳基C1-6烷基氨基、C3-7环烷基硫基、4-7元杂环基硫基和4-7元杂环氧基；其中Q3可被选自下列的一个或多个取代基取代卤代基、氰基、羟基、OR31、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C2-5链烯基、硝基、氨基(H2N-)、R31HN-、R31R32N-、酰氨基(H2NC(O))、R31HNC(O)、R31R32NC(O)、R31OC(O)、C3-7环烷基、单环4-7元杂环基和(单环4-7元杂环基)-(C1-6烷基)，且其中R31和R32独立为C1-5烷基、C1-5卤代烷基或C2-5链烯基；或其中的-A3-L3-Q3部分是-C(O)-Lnk3-ACS，其中Lnk3是键或被至少一个下列基团任选取代的C2-4亚烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基；和ACS是H；被至少一个下列基团任选取代的C1-6烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基；和ACS1，其中ACS1选自苯基、C3-7环烷基和杂芳基，所述ACS1各自任选被苯并-或C3-7环烷基-稠合，并任选被1-3个取代基取代，包括任何苯并-和C3-7环烷基-稠合部分，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代、氰基、苯氧基、C2-4烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C3-7环烷基、-S(O)m(C1-4烷基)、-NRM1RM2、-S(O)mNRM1RM2、-N(RM3)C1-4烷酰基和-C(O)NRM1RM2，或ACS是2，3-二氢苯并[b]呋喃基或苯并二氢吡喃基，其中RM3是H或被至少一个下列基团任选取代的C1-6烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基，其中m＝0、1或2；所述方法包括通过用Hal取代所述C-2位封闭C-2位，形成式(B)化合物， 其中Hal是氟代或氯代；使所述式(B)化合物与碱反应，并进行与亲电试剂的加成，以形成式(C)的C-5位取代的咪唑化合物； 和在所述C-2位的所述Hal的所述式化合物(C)中进行亲核取代，其中在所述封闭C-2位的所述Hal与在所述亲核取代中作为离去基团被置换的所述Hal相同，且所述Hal对金属交换条件稳定。
49.权利要求48的方法，其中进行所述封闭的C-2位带有下列基团之一在所述C-2位的亲核取代中的有效反应的离去基团和对金属交换条件稳定的基团。
50.权利要求48的方法，其中所述式(B)化合物与碱的反应在约0℃至约-100℃温度下进行。
51.权利要求18的方法，其中Q1是-Lnk1-C(RR1)(AR)-Lnk2-N+(QS1)(QS2)(QS3)，其中Lnk1是键或被至少一个下列基团任选取代的C2-4亚烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基；RR1是H或被至少一个下列基团任选取代的C1-6烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基；AR是苯基、萘基、苄基、噻吩基、苯并[b]噻吩基或吲哚基，它们中的每一个任选被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基，或AR是1，3-苯并二氧戊环-4或5-基或1，4-苯并二氧六环-5或6-基；Lnk2是键或被至少一个下列基团任选取代的C2-4亚烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基；和QS1、QS2和QS3各自独立选自H、被至少一个下列基团任选取代的C1-6烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基，或QS1、QS2和QS3中的任两个结合在一起，与所连接的季氮成员共同形成杂环，而第三个选自被至少一个下列基团任选取代的C1-6烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基，或所述三个QS1、QS2和QS3结合在一起，与所连接的季氮成员共同形成任选取代的奎宁环( )，其中QNCS是H或C1-6烷基、苯基、萘基、苄基、吡啶基、噻吩基、C3-7环烷基之一，它们各自被至少一个下列基团任选取代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基。
52.权利要求18的方法，其中所述式(I)化合物是式(11)化合物 该方法还包括在碱的存在下，用试剂H-A3-L3-Q3处理式(C)化合物，其中a是双键，O′是O，且R是RM，生成所述式(11)化合物。
53.权利要求18的方法，其中所述式(I)化合物是式(11)化合物 该方法还包括在碱的存在下，用试剂H-A3-L3-Q4，其中A3是S和Q4是氢，处理式(C)化合物，其中a是双键，O′是O，且R是RM，生成式(5b)化合物； 用氧化剂处理式(5b)化合物，生成式(10)中间体化合物； 和在碱的存在下，用试剂H-A3-L3-Q3处理所述式(10)中间体化合物，其中所述试剂H-A3-L3-Q3的L3独立于式(5b)和式(10)的L3，生成所述式(11)化合物。
54.权利要求53的方法，其中所述氧化剂是乙酸中的过氧化氢或二氯甲烷或乙醚中的3-氯代过苯甲酸。
55.权利要求53的方法，其中所述碱是碱金属氢化物。
56.权利要求55的方法，其中所述碱金属氢化物是氢化钠。
57.权利要求53的方法，其中所述在碱的存在下处理所述中间体在选自DMF、苯、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃的溶剂及它们的混合物中进行。
58.权利要求57的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃。
59.权利要求18的方法，其中Q1是C1-3烷基；其中Q1可被选自氨基、R11HN-、R11R12N-、酰胺基、R11HNC(O)、R11R12NC(O)和R11OC(O)的一个取代基取代，和其中R11和R12独立为C1-5烷基、C1-5卤代烷基或C2-5链烯基；M是式-CH2RM、-CHOHRM或-C(＝O)RM的部分，其中RM选自C1-3烷基、RM1HN-、RM1RM2N-、C5-7环烷基、芳基、联芳基和含有1-2个杂原子的4-7元杂环基，其中当M是-CHOHRM时，则RM不是RM1HN-或RM1RM2N-，其中RM可被独立选自卤代基、氰基、羟基、ORM1、C1-5烷基、硝基和氨基的一个或多个取代基取代；和A3是硫或氧；L3是C1-7烷基或C2-7链烯基；其中L3可被选自卤代基、羟基、甲氧基和氨基(H2N-)的一个或多个取代基取代；或L3不存在；和Q3选自C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、4-7元杂环基、(C3-7环烷基)-(4-7元杂环基)、(4-7元杂环基)-(C3-7环烷基)、二(4-7元杂环基)，且当L3存在，则Q3另外选自R31HN-、R31R32N-、连氮基、C3-7环烷基氨基、4-7元杂环基氨基、芳基C1-6烷基氨基、C3-7环烷基硫基、4-7元杂环基硫基和4-7元杂环基氧基；其中Q3可被选自卤代基、氰基、羟基、OR31、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C2-5链烯基、硝基、氨基、R31HN-、R31R32N-、酰胺基、R31HNC(O)、R31R32NC(O)、R31OC(O)、C3-7环烷基、单环4-7元杂环基和(单环4-7元杂环基)-烷基的一个或多个取代基取代，和其中R31和R32独立为C1-5烷基、C1-5卤代烷基或C2-5链烯基；或其药学上可接受的酯、醚、N-氧化物、酰胺、盐、水合物、溶剂合物或同位素标记形式。
60.权利要求59的方法，其中式(I)化合物选自1)(4-氯代苯基)-[2-(2-二甲基氨基-乙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；2)(4-氯代苯基)-[2-(2-二甲基氨基-乙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇；3)(4-氯代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇；4)(4-溴代苯基)-(2-巯基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇；5)(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(4-甲基戊基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇；6)(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(4-甲基戊基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；7)(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇；8)(4-氯代苯基)-{3-甲基-2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基硫基]-3H-咪唑-4-基}-甲醇；9)2-{5-[(4-氯代苯基)-羟基-甲基]-1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基}-乙醇；10)(4-氯代苯基)-[2-(2-环己基硫基-乙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇；11)(4-氯代苯基)-{3-甲基-2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基硫基]-3H-咪唑-4-基}-甲酮；12)(4-氯代苯基)-[2-(2-羟基乙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；13)(4-氯代苯基)-[2-(2-环己基硫基-乙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；14)二甲基-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-丙基]-胺；15)(4-氯代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；16)(4-溴代苯基)-[2-(3-氯-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇；17)(4-溴代苯基)-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇；18)(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇；19)(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；20)(4-溴代苯基)-[2-(3-环己基氨基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；21)[2-(3-苄基氨基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-溴代-苯基)-甲酮；22)(4-溴代苯基)-[3-甲基-2-(3-硫吗啉-4-基-丙基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；23)(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；24)(4-溴代苯基)-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙基硫基)-3H-咪唑-4-基]甲酮；25)(4-氯代苯基)-[2-(3-氯-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇；26)(4-溴代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；27)(4-氯代苯基)-{2-[3-(3，4-二脱氢哌啶-1-基)-丙基硫基]-3-甲基-3H-咪唑-4-基}-甲酮；28)(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(3-硫吗啉-4-基-丙基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；29)[2-(3-[1，4′]联哌啶-1′-基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-氯代苯基)-甲酮；30)(4-溴代苯基)-[2-(3-氯-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；31)(4-氯代苯基)-{3-甲基-2-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基硫基]-3H-咪唑-4-基}-甲酮；32)(4-氯代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-2-甲基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；33)(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；34)(4-氯-苯基)-{3-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基硫基]-3H-咪唑-4-基}-甲酮；35)[2-(3-二甲基氨基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-苯基-甲酮；36)(4-氯代苯基)-[2-(1-异丙基哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；37)(4-氯代苯基)-(3-甲基-2-丙基硫基-3H-咪唑-4-基)-甲醇；38)(4-氯代苯基)-(3-甲基-2-丙基硫基-3H-咪唑-4-基)-甲酮；39)(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；40)(4-氯代苯基)-(2-甲烷亚硫酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮；41)(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；42)(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；43)(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙基氨基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；44)(4-溴代苯基)-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；45)(4-溴代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；46)(4-溴代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；47)(4-氯代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；48)4-[5[(4-溴代苯甲酰基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基氧基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯；49)(4-溴代苯基)-{2-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-3-甲基-3H-咪唑-4-基}-甲酮；50)[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-苯基-甲酮；51)(4-溴代苯基)-{2-[2-(1-异丙基-哌啶-4-亚基)-乙氧基]-3-甲基-3H-咪唑-4-基}-甲酮；52)(4-溴代苯基)-[3-甲基-2-(哌啶-4-基甲氧基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；53)(4-溴代苯基)-{2-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基)-乙氧基]-3-甲基-3H-咪唑-4-基}-甲酮；54)(4-溴代苯基)-[2-(1-乙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；55)(4-溴代苯基)-[2-(1-仲丁基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；56)(4-溴代苯基)-[3-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；57)(4-溴代苯基)-{3-甲基-2-[1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基甲氧基]-3H-咪唑-4-基}-甲酮；58)(4-溴代苯基)-[2-(1′-异丙基-[1，4′]联哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；59)(4-溴代苯基)-[2-(1-环己基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；60)(4-氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；61)(4-氯代苯基)-(3-甲基-2-苯基硫基-3H-咪唑-4-基)-甲醇；62)(4-氯代苯基)-(3-甲基-2-苯基硫基-3H-咪唑-4-基)-甲酮；63)(2-苯磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-(4-氯代苯基)-甲酮；64)1-[2-(3-二甲基氨基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-乙酮；65)(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；66)1-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-乙酮；67)(4-氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；68)(4-氯代苯基)-[3-甲基-2-(4-哌啶-1-基-丁基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；69)[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-萘-1-基-甲酮；70)[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-萘-1-基-甲醇；71)1-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-乙醇；72)(4-甲氧基苯基)-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；73)[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶-4-基-甲酮；74)[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶-3-基-甲酮；75)[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基-甲酮；76)环己基-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；77)联苯-4-基-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮；78)3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基-甲醛；79)(3，5-二氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇；80)4-{羟基-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲基}-苄腈；81)(3，5-二氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；82)(2-氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；83)4-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-羰基]-苄腈；84)(3-氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；85)[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-三氟代甲基-苯基)-甲酮；86)[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-硝基苯基)-甲酮；87)(4-氟代-苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；88)(4-异丙基苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；89){3-[5-(4-氯代苄基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基]-丙基}-二甲胺；90)(4-氯代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-丙基硫基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮肟；91)[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-基-甲烷；92)(4-氯代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-丙烷-1-亚硫酰基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；93)(4-氯代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-丙烷-1-磺酰基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮；94)(4-氯代苯基)-[2-(3-二甲基氨基-丙烷-1-磺酰基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮氧化物；95)(4-氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮马来酸盐；96)(3-氟代-苯基)-[3-甲基-2-(3-哌啶-1-基-丙基氨基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇；97)(3-氟代-苯基)-[3-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇；98)4-{5-[(3-氟代-苯基)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-甲基]-1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基}-1-甲基-哌啶；99)(3-氟代-苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲醇；和100)4-{5-[(3-氟代-苯基)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-甲基]-1-甲基-1H-咪唑-2-基氧基甲基}-1-异丙基-哌啶。
61.权利要求1的方法，其中(B)是2-氯-1-甲基-1H-咪唑。
62.权利要求18的方法，其中(C)是2-氯-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸或2-氯-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛。
63.权利要求7的方法，其中所述式(I)化合物是(4-氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮，所述式(A)是N-甲基咪唑，所述碱是正丁基锂和所述式(B)是2-氯-1-甲基-1H-咪唑。
64.权利要求63的方法，其中所述式(B)是2-氯-1-甲基-1H-咪唑，且该方法还包括使所述2-氯-1-甲基-1H-咪唑与正丁基锂反应并与4-氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺进行加成。
65.权利要求63的方法，该方法还包括使(4-氯代苯基)-[2-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮与马来酸反应。
66.权利要求47的方法，该方法还包括氧化步骤。
67.权利要求66的方法，该方法还包括在碱的存在下，用亲核试剂H-A3-L3-Q3进行置换，其中所述亲核试剂H-A3-L3-Q3中的L3独立选自所述H-A3-L3-Q4中的L3。
68.权利要求48的方法，其中所述式(B)化合物与碱的反应在约-20℃至约-90℃的温度下进行。
69.权利要求48的方法，其中所述式(B)化合物与碱的反应在约-78℃的温度下进行。
70.权利要求1的方法，其中Q1是-Lnk1-C(RR1)(AR)-Lnk2-N+(QS1)(QS2)(QS3)，其中Lnk1是键或被至少一个下列基团任选取代的C2-4亚烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代溴代、碘代和氰基；RR1是H或被至少一个下列基团任选取代的C1-6烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基；AR是苯基、萘基、苄基、噻吩基、苯并[b]噻吩基或吲哚基，它们各自任选被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基，或AR是1，3-苯并二氧戊环-4或5-基或1，4-苯并二氧六环-5或6-基；Lnk2是键或被至少一个下列基团任选取代的C2-4亚烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基；和QS1、QS2和QS3各自独立选自H、被至少一个下列基团任选取代的C1-6烷基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基，或QS1、QS2和QS3中的任两个结合在一起，与所连接的季氮成员共同形成杂环，而第三个选自被至少一个下列基团任选取代的C1-6烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基，或所述三个QS1、QS2和QS3结合在一起，与所连接的季氮成员共同形成任选取代的奎宁环( )，其中QNCS是H或C1-6烷基、苯基、萘基、苄基、吡啶基、噻吩基、C3-7环烷基之一，它们各自被至少一个下列基团任选取代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氟代、氯代、溴代、碘代和氰基。
全文摘要
咪唑衍生物、含有它们的组合物及其制备方法，和它们的使用方法，所述制备方法包括区域选择的递加合成方法。
文档编号C07D233/66GK1980896SQ200580022596
公开日2007年6月13日 申请日期2005年5月6日 优先权日2004年5月7日
发明者T·K·琼斯, N·马尼 申请人:詹森药业有限公司