呋喃-3-基）-8- [ (3-氧代-3, 6, 8, 9-四氢-IH-呋喃 并[3, 4-f]异苯并吡喃-6-基）甲基]-2-氮杂-8-氮杂螺[4. 5]癸烷； 8-(1-羟基-1-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基）丙-2-基）-2-(4-甲 基-5-氧代_2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； 8-(2-(环丙基氨基）-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基）乙 基）-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； 8- (2- ((2, 2-二氟乙基）氨基）-2- (4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基） 乙基）-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； 8-(2-(环丁基氨基）-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基）乙 基）-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； 8-(2-(氮杂环丁烷-1-基）-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基）乙 基）-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； 8-(2-((2-甲氧基乙基）氨基）-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基） 乙基）-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； 3- ((1- (4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基）-2- (2- (4-甲基-5-氧 代-2, 5-二氢呋喃_3_基）-1-氧代-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸_8_基）乙基）氨基）丙臆； 8-[2-(甲基氨基）-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基）乙 基]-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； (S) -8- (2-氨基-2- (4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基）乙基）-2- (4-甲 基-5-氧代_2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮 (R) -8- (2-氨基-2- (4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基）乙基）-2- (4-甲 基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； {(IR)-1-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基）-2-[2-(4-甲基-5-氧 代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-1-氧代-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-8-基]乙基}氨基甲酸甲 酯 (R) -N- (1- (4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基）-2- (2- (4-甲基-5-氧 代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-1-氧代-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-8-基）乙基）甲磺酰胺； Γ - [ (2R) -2-羟基-2- (4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基）乙基]-2-氧 代-1- (5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-1，2-二氢螺[吲哚-3, 4' -哌啶鎗]; 3-乙基-8-((R)-2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基）乙 基）-2- (5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； 3-环丙基-8-( (R) -2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基）乙 基）-2- (5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； 3-环丙基-8-( (R) -2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基）乙 基）-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； (R) -8- (2-羟基-2- (4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基）乙基）-2- (4-(甲 氧基甲基）-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； (R)-8-(2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基）乙基）-3-甲 基-2- (5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-3-烯-1-酮； (R) -8-(2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基）乙基）-4-甲 基-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-3-烯-1-酮； 8- (2- (4-乙基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基）-2-羟乙基）-2- (4-甲基-5-氧 代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； 8- (2- (4-环丙基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基）-2-羟乙基）-2- (4-甲 基-5-氧代_2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； 8- (2- (4-氯-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基）-2-羟乙基）-2- (4-甲基-5-氧 代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； 8- (2- (4-氟-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基）-2-羟乙基）-2- (4-甲基-5-氧 代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； (IR, 3' R，5S) -9- ((R) -2-羟基-2- (4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基）乙 基）-Γ - (4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-3-氧杂-9-氮杂螺[二环[3. 3. 1]壬 烷-7, 3'-吡咯烷]-2'-酮； 8-((R)-2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基）乙基）-6-甲氧 基-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； (S) -8-(l-羟基-3-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基） 丙-2-基）-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； (R) -8-(l-羟基-3-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基） 丙-2-基）-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； (S) -8- (1-羟基-2-甲基-1- (4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基） 丙-2-基）-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； 和 (R) -8- (1-羟基-2-甲基-I- (4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基） 丙-2-基）-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-3-基）-2, 8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮； 或其可药用盐。
9. 由权利要求1的化合物或其可药用盐和药用载体组成的药物组合物。
10. 权利要求9的药物组合物，进一步含有：血管紧张肽转化酶抑制剂或血管紧张素受 体阻断剂，任选还含有β肾上腺素能的阻断剂。
11. 权利要求9的药物组合物，进一步含有额外的活性剂，所述活性剂选自：氯沙坦、丙 戊沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、替米沙坦（telmesartan)、依普罗沙坦、伊贝沙坦、氨氯地平、 阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福 辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利（moveltipri 1)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺 普利、替莫普利、群多普利、阿米洛利、螺内酯、依普利酮（印leranone)和三氨蝶啶，或其前 体药物，或上述任何物质的药用盐。
12. 在患者中抑制ROMK的方法，所述方法包括：给予需要这种方法的患者ROMK抑制有 效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
13. 权利要求11的方法，其中，患者患有高血压、心力衰竭、急性肾机能不全、慢性肾 病、肾病综合征或肝硬化中的一或多种疾病。
14. 引起利尿、尿钠排泄或利尿和尿钠排泄两者的方法，所述方法包括：给予需要这种 方法的患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
15. 治疗一或多种选自下列病症的方法：高血压、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、肺 高动脉压、心血管疾病、糖尿病、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、稳定和不稳定型心绞 痛、血栓、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺张力亢进、动脉粥样硬化、肝硬化、腹水 (ascitis)、子痫前期、脑水肿、肾病、肾病综合征、急性肾机能不全、慢性肾病、高钙血症、 Dent's疾病、美尼尔症，或水肿状态，所述方法包括：给予需要这种方法的患者治疗有效量 的权利要求1的化合物或其可药用盐。
16. 权利要求15的方法，其中，一或多种病症选自高血压、慢性心力衰竭、急性肾机能 不全、慢性肾病、肾病综合征或肝硬化。
【专利摘要】本发明提供了式I的化合物和其可药用盐，其是ROMK(Kir1.1)通道的抑制剂。该化合物可以用作利尿剂和/或利钠剂，用于治疗和预防医学病症，包括心血管疾病，例如，高血压、心力衰竭以及与过量的盐和水潴留相关的病症。
【IPC分类】C07D471-20, C07D519-00, A61K31-438, A61P9-12, C07D471-10
【公开号】CN104540826
【申请号】CN201380039265
【发明人】丁法祥, 董书志, 弗里 J., 顾新, 江金龙, 帕斯特纳克 A., 唐海峰, 吴志才, 于洋, 苏祖基 T.
【申请人】默沙东公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2013年7月25日