氰基胍及其作为抗病毒剂的用图
【技术领域】
[0001] 本公开涉及；（a)化合物及其盐，其尤其用于抑制呼吸道合胞病毒巧SV)感染和/ 或复制；（b)用于制备此类化合物和盐的中间体；（C)包含此类化合物和盐的组合物；（d) 制备此类中间体、化合物、盐和组合物的方法；（e)使用此类化合物、盐和组合物的方法；和 (f)包含此类化合物、盐和组合物的试剂盒。
[000引 背景 呼吸道合胞病毒（RSV)是副黏液病毒科施6)家族中的肺病毒。它是有 包膜的、不分节段的、负链RNA病毒。它的15. 2化基因组已完全测序并且它含有编码11 个不同蛋白的10个mRNA。RSV具有H个对于附着和进入必需的跨膜表面蛋白（F、G、甜)、 两个非结构蛋白（NSUNS2)、一个基质（M)蛋白、一个使病毒RNA基因组壳体化的核壳体（N) 蛋白、一个磯蛋白（P)和一个RNA聚合酶（L)D此外，RSVM2mRNA编码M2-1和M2-2蛋白。
[0003] RSV是婴儿和幼儿中严重的下呼吸道感染的主要原因。大部分感染的婴儿和儿童 仅患有中度症状，但他们的25-40%发生指示病毒性细支气管炎或肺炎的下呼吸道体征。严 重的下呼吸道RSV感染可W导致不同严重程度的后果，范围从发生儿童哮喘风险升高至死 亡。RSV感染后，免疫是不完全的，并且在一生中可能发生再次感染。估计RSV每年在世界 范围内引起约六千万例感染和160, 000例死亡。RSV感染在美国引起每年高至125, 000例 婴儿住院治疗，其等同于该年龄组约0. 1-0. 2%的婴儿入院。主要处于严重RSV疾病的风险 中的婴儿是早产的婴儿和患有支气管肺发育异常、先天性也脏病或免疫缺陷的婴儿。患有 该些病况的入院比例范围为5% -30%。入院的儿童中死亡率对于患有也和肺疾病的儿童 为约3%，并且对于不具有该些风险因素的儿童高至1%。RSV感染也是老年人和免疫系统 受损人群中发病率的重要原因。在入院的老年人中，死亡率可W高达10-20%，并且在患有 RSV肺炎的严重的免疫系统受损患者中，该比例为约50%。
[0004] RSV流行病在温带气候中每年冬天都发生。现在存在RSV的两个已知群(也称为亚 群）A和B。群A和B均可W在流行病中共传播，但它们的相对比例每年可能变化。主要的 流行病群也可W在不同年中改变，其中群A作为主要群的发生率稍微更高一些。两个群之 间的序列同源性在不同的病毒蛋白中不同。例如，F和N蛋白是高度保守的，在两个群中分 别具有91 %和96%的氨基酸同一'I"生。另一方面，G蛋白的序列在两个群之间明显不同，氨 基酸同一性仅为53%。存在RSV的两个群之间关于毒力差异的矛盾的数据。一些研究发现 在由两个群引起的疾病的临床严重程度方面没有差别，而其他则报道群A似乎与更严重的 疾病相关。
[0005] 目前，不存在用于治疗RSV的临床上批准的疫苗或有效的抗病毒疗法。迄今为止 开发安全且有效的RSV疫苗的尝试已经失败，由于与处于风险中的个体(包括婴儿、老年人 和免疫系统受损的人）相关的挑战，所述个体通常对于疫苗的副作用耐受性低并且由于他 们更差的免疫系统而趋于产生减弱的免疫应答。
[000引利己韦林已用于治疗RSV感染，但需要长期的气溶胶给药，并且对其在治疗RSV感 染中的安全性和效力还存疑。此外，利己韦林与不期望的副作用诸如贫血、疲劳、易怒、皮 疹、鼻塞、鼻窦炎、咳嗽甚至出生缺陷有关。
[0007] 帕利珠单抗/Synagis?是针对RSVF蛋白的人源化的鼠单克隆抗体，其已用于被 动免疫预防来防止病毒向下呼吸道的传播。尽管帕利珠单抗已成功用于降低高风险人群中 RSV感染的入院频率，但该抗体仅批准用于处于从RSV感染发生严重症状的风险中的婴儿 (诸如早产儿、和/或患有先天性也或肺疾病的婴儿）中的预防性用途。
[0008] 因此，存在对于该样的化合物的显著需求，所述化合物用于预防并治疗RSV并用 于扩展对患有急性RSV感染的风险中的成人和儿童安全且有效治疗的疗法。
[0009] 概述 本文公开了式（I)化合物和制备该类化合物的方法，
【主权项】
1.具有式（I)的化合物，或其药学上可接受的盐， 其中：
Ar1为苯基或单环杂芳基，其具有相应于选自下式的通式的结构：
其中，1^选自氢；氨基；羟基；氰基；卤素 A1-C6烷基A1-C6烯基K1-C 6炔基{^(^烷 氧基；??代烧基；??代烧氧基;氧代烧基;烧基氣基;-烧基氣基;烧氧基烧基;氣基烧基； ，烷基氨基烷基；A，二烷基氨基烷基；-L 1-C (O) -OR1'或-L LS (O) J1'，其中L1是键或亚烷 基且R1'为氢、C1-C 6烷基或羟基烷基；-L2-O-C (0)-R2'，其中L2是键或亚烷基且I^SC1-C6 烷基或羟基烷基；-L3-C (0) -NR3' R4'，其中L3是键或亚烷基且R3'和R4'各自独立地选自氢、烷 基和羟基烷基；-L 4-NR5'-C (0)-R6'，其中L4是键或亚烷基、R 5'为氢或烷基且R 6'为烷基或羟 基烧基；氣横醜基；展（烧基）氣横醜基；A展（-烧基）氣横醜基；横醜胺基；烧基硫基；和 疏基烧基； R1B、R' Rid和Rie各自独立地选自氢、氰基、卤素 、C1-C6烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、 -烧基氣基、环烧基、杂环基、齒代烧氧基和齒代烧基；或 Rib和 R 1C，或 R1IP R 1D，或 Rid和 R 1Ε?-起为-O-CH 2-0_ ; X1A、X1B、X1C、Xid和 X 1I别为 CR 1AX、CR1BX、CRlcx、CRidx和 CR 1ΕΧ，或 N ;其中 X1A、X1B、X1C、Xid 和Xie中的1、2或3个为N ;其中 Riax选自氢；氨基；轻基；氰基^素；C「C6烷基；C J6烯基；C「C6炔基^代烷基；齒 代烷氧基；氧代烷基；烷氧基；烷基氨基；二烷基氨基；烷氧基烷基；氨基烷基；展烷基氨基 烷基；A，二烷基氨基烷基；-L1-C (0) -0R1'或-L LS (0) J1'，其中L1是键或亚烷基和R ^为 氢、C1-C6烷基或羟基烷基；-L 2-0-C (0) -R2'，其中L2是键或亚烷基且R2'为C ^C6烷基或羟基 烷基；-L3-C (0) -NR3' R4'，其中L3是键或亚烷基且R 3'和R4'各自独立地选自氢、C ^C6烷基和 羟基烷基；-L4-NRi-C (0)-R6'，其中L4是键或亚烷基、R 5'为氢或烷基且R 6'为C1-Cf^基或羟 基烧基；氣横醜基；展（烧基）氣横醜基；A展（-烧基）氣横醜基；横醜胺基；烧基硫基；和 疏基烧基； Ribx、Riex、R1DX和Riex各自独立地选自氢、氰基、卤素 X1-C6烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、 -烧基氣基、环烧基、杂环基、齒代烧氧基和齒代烧基； γ1Α、γ1Β、YlC和 γ Π )分别为 CR 1ΑΥ或 NR 1AY、cr1By或 NR 1BY、CRlCY或 NR 1CY、cr1Dy或 NR 1DY，或 N、〇 或 S ;其中 Y1A、Y1B、Y1Ip Y 1D中的 0、1、2、3 或 4 个分别为 NR 1AY、NR1BY、顺10?或 NR 1DY，或 N ;其 中Y1A、Y1B、Y1IP Y 1D中的0或I个为O或S ; YlN 或 C; 其中（i-3)的1、2、3或4个环原子为杂原子； R1AY、R1BY、R1IP R 1DY各自独立地选自氢；氨基；轻基；氰基；齒素；C「C6烷基；C「(：6烯 基；(^-(]6块基；齒代烧基；齒代烧氧基；氧代烧基；烧氧基；烧基氣基；_烧基氣基；烧氧基 烷基；氨基烷基；，烷基氨基烷基；A，二烷基氨基烷基；-L 1-C (O) -OR1'或-L LS (O) J1'，其 中L1是键或亚烷基且R 为氢、C ^C6烷基或羟基烷基；-L 2-0-C (0) -R2'，其中L2是键或亚烷 基且R2'为C ^C6烷基或羟基烷基；-L 3-C (0) -NR3' R4'，其中L3是键或亚烷基且R 3'和R4'各自 独立地选自氢A1-C6烷基和羟基烷基；-L 4-NR5'-C(O)-R6'，其中L4是键或亚烷基、R 5'为氢或 C1-C6烷基且R 6'为C ^C6烷基或羟基烷基；氨磺酰基；，（烷基）氨磺酰基；，（二烷基） 氣横醜基；横醜胺基；烧基硫基；和疏基烧基； La是键或CR aRb，其中RiP Rb独立地为氢或烷基； R1选自：
其中R2、R25P R3各自独立地选自氢、C ^c6烷基、C ^C6烯基、卤代烷基、炔基、氧代烷基、 羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、展烷基氨基烷基、Λ(展二烷基氨基烷基、巯基烷基、G1、G2 和G2烷基其中 当R2和R 3都存在时，R 2和R 3之一或二者为氢；或者 R2、R2a和与它们连接的碳原子形成C 3-(：6环烷基且R 3为氢； G1为芳基或杂芳基且G 2为C3-C6环烷基，其中所述芳基、杂芳基和C3-C 6环烷基 任选被1、2、3、4或5个选自卤素、C1-C6烷基、C「C6卤代烷基、-O-R f、-CN、-N(Rf)C(O) Rf、-CON(Re) (Rf)、-C (O)Rf、-OC (O)Rf、-CO2Rf、-N (Rf) C (O)N (Rf)2、-S-Rf、-S (O)2Rf、-S(O) Rf、-SO2N (Re) (Rf)、-N (Re) (Rf)、-N (Rf) S (0) 2Rf、N (Rf) C (0) 0 (Rf)、-Lc-O-Rf、-Lc-CN、-L c-N (Rf) C (0) Rf、-Lc-CON(Re) (Rf)、-Lc-C (O)Rf、-Lc-OC (O)Rf、-Lc-C02H、-Lc-CO 2Rf、-Lc-N (Rf) C (O)N (R f)2、-Lc-S-Rf、-L c-S (O)2Rf、-Lc-S (0)Rf、-Lc-SO2N(Re) (Rf)、-Lc-N(Re) (Rf)、-Lc-N(Rf)S(O)2R f 和-I>N (Rf) C (0) 0 (Rf)的取代基取代； ΙΛ在每次出现时，独立地为C1-C6亚烷基或C 3-C8环烷基，其中L %在每次出现时，任选 被1、2、3或4个卤素或1或2个羟基取代； R6，在每次出现时，独立地选自氢、C1-C6烷基、C ^C6卤代烷基和C 3-C8环烷基，其中所述 C3-C8环烷基任选被1、2、3或4个选自卤素、氧代、C ^C3烷基和C ^C3卤代烷基的取代基取 代； Rf，在每次出现时，独立地选自氢、C1-C6烷基和C ^C6卤代烷基； Ar2选自：
X1F、Xie、Xih和 X 11 分别为 CR 4、CR5、CR6和 CR 7,或 N ;其中 X1F、Xie、Xih和 X 11中的 0、1 或 2 个为N ;其中 R4、R5、R6和R 7各自独立地选自氢、氰基、卤素 、C ^C6烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、环烷 基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环基、卤代烷氧基、卤代烷基、-ORqP -CO 2矿;或 R4和R55R 5和R6;或R 6和R7与和它们连接的原子一起形成稠合苯环、吡咯、吡啶或吡嗪， 其任选被1、2、3或4个选自氰基、齒素 X1-C6烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂 环基、卤代烷氧基、卤代烷基、-〇1^和-CO 2Rf的取代基取代； 其中Z选自0、S和NRe;且 R8和R 9各自独立地选自氧、氛基、齒素 、C ^C6烧基、氣基、烧基氣基、_烧基氣基、环烧 基、杂环基、卤代烷氧基、卤代烷基、-ORqP -CO 2矿;或 R8和R9与和它们连接的原子一起形成稠合苯环，其任选被1、2、3或4个选自氰基、卤 素、C1-C6烧基、氣基、烧基氣基、_烧基氣基、环烧基、杂环基、齒代烧氧基、齒代烧基、 _0Rf 和-CO2Rf的取代基取代。
2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中 Ar2选自：
其中对于（iii-3), R4和R 5为氢且R7为氰基；或 R4和R 7为氢且R5为-CO 2013;或 R4为杂环基且R5和R7为氢；或 R4和R 5与和它们连接的原子一起形成任选被1、2或3个C ^C6烷基、卤素或卤代C ^C6 烷基取代的稠合苯环；且R7为氢、C ^C6烷基或卤代C ^C6烷基； 其中对于（iii-4)，R6和R 7与和它们连接的原子一起形成稠合苯基或吡咯环； 其中对于（iii-5)和（iii-6)，Z 选自 0、S、NH 和 NCH3; Rici为氢或卤素； R11S C ^C6 烷基； 其中对于（^1-8)，1?4和1?5与和它们连接的原子一起形成各自任选被1、2或3个(： 1-(：6 烷基、卤素或卤代C1-C6烷基取代的稠合苯环、稠合吡啶环，或稠合吡嗪环； R6和R7独立地为氢、C rC6烷基或卤代C rC6烷基；且 其中对于（^1-9)，1?4为氢或(：3-(：6环烷基氨基，1? 5和1?6独立地为氢或(：1-(：6烷基；或 R4和R 5与和它们连接的原子一起形成稠合苯环且R 6为氢。
3. 如权利要求1所述的化合物或盐，其中 Ria为氢、C ^C6烧基、卤素、卤代烧基或卤代烧氧基；且 R1B、R' Rid和R 1E各自独立地为氢、C「C6烷基、卤素或卤代烷基。
4. 如权利要求1所述的化合物或盐，其中 RiaxS C rC