专利名称：[(苯并二烷，苯并呋喃或苯并吡喃)烷氨基]烷基取代胍的制作方法
在EPO 387771中公开了苯并吡喃衍生物系，它们表现了对Maillard反应的抑制活性并具有抗氧化作用。在Arzneim-Forsch.25(9)，P.1404(1975)文献中公开了[2-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷(benzodioxin)-2-基)甲基]氨基]乙胍并研究它与去甲肾上腺素耗竭作用(depletioneffects)有关。在WO-83/03607中叙述了许多氰基胍具有抗高血压和血管舒张活性。我们的新化合物与之不同，它们具有选择性的血管收缩活性。
本发明涉及[(苯并二噁烷，苯并呋喃或苯并吡喃)烷氨基]烷基取代胍，其化学通式为
还涉及其药学上可接受的酸式加成盐以及其立体化学异构体形式，其中X是O，CH2或一条直键;
R1是H或C1-6烷基;
R2是H，C1-6烷基;C3-6链烯基或C3-6炔基;
R3是H或C1-6烷基;或R2和R3连在一起形成通式-(CH2)m-形式的两价基，其中的m是4或5;或R1和R2连在一起形成-CH＝CH-或-(CH2)n-形式的两价基，其中的n是2，3，或4;
当R1和R2连在一起形成通式-CH＝CH-CH＝，-CH＝CH-N＝，或-CH＝N-CH＝的两价基形式时R3可以代表一个键，此时通式中的一个或两个氢原子可被下列基团替代卤原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，一或二(C3-6环烷基)氨基，氨基羰基，C1-6烷氧羰氨基，C1-6烷氨基羰氨基;
R4是H或C1-6烷基;
Alk1是C1-3两价的链烷双基;
A是下列通式的两价基
其中每个R5是H或C1-4烷基;每个R6是氢或C1-4烷基;Alk2是C2-15链烷双基或C5-7环烷双基;且每个P是0，1或2;R7和R8每个分别是H，卤原子，C1-6烷基，C3-6链烯基，C3-6链炔基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，氨基C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧羰基，硝基，氨基，氨基羰基，C1-6烷基羰氨基，或一或二(C1-6烷基)氨基;
条件是排除[2-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]氨基]乙胍。
R2，R3或R6是氢的式(1)化合物也可以其互变异构体形式存在。虽然这种形式在上面通式中未明确表示但仍有意包括在本发明范围内。
前面所用有关定义如下卤原子定义为氟，氯，溴和碘;C1-4烷基限定为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，2-甲基丙基等;C1-6烷基定义为C1-4烷基和更高级的含5-6个碳原子的同系物，如戊基，己基，1-甲基丁基等;C3-6链烯基定义为具有3-6个碳原子含一个双链的直链或支链烃基，如2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基等;且所说C3-6链烯基连接氮原子的碳原子最好是饱和的;C3-6链炔基定义为具有3-6个碳原子含有一个叁键的直链或支链烃基，如2-丙炔基，3-丁炔基，2-丁炔基，3-戊炔基，3-己炔基等;且所说C3-6链炔基连接氮原子的碳原子最好是饱和的;C3-6环烷基一般是环丙基，环丁基，环戊基和环己基;C1-3链烷双基定义为具有1-3个碳原子支链或直链的饱和烃基的两价基，如甲二基，1，2-乙二基，1，3-丙二基，1，2-丙二基等;C2-15链烷双基定义为含2-15个碳原子直链或支链饱和烃的两价基，如1，2-乙二基，1，3-丙二基，1，4-丁二基，1，5-戊二基，1，6-己二基，1，7-庚二基，1，8-辛二基，1，9-壬二基，1，10-癸二基，1，11-十一烷二基，1，12-十二烷二基，1，13-十三烷二基，1，14-十四烷二基，1，15-十五烷二基，及其支链异构体;C5-7环烷双基定义为饱和环烃的两价基，如1，2-环戊烷二基，1，3-环戊烷二基，1，2-环己烷二基，1，3-环己烷二基，1，4-环己烷二基，1，2-环庚烷二基，1，3-环庚烷二基，1，4-环庚烷二基。
前述药学可接受的酸加成盐意指包括式(Ⅰ)化合物能够制成的有治疗活性的无毒酸加成盐。后者一般以碱形式用合适的酸处理可方便地得到，合适的酸有无机酸，如盐酸，氢溴酸等的氢卤酸;硫酸;硝酸;磷酸等;或有机酸，如乙酸，丙酸，羟乙酸，2-羟丙酸，2-氧代丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，(Z)-2-丁二酸，(E)-2-丁二酸，2-羟丁二酸，2，3-二羟丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙三酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲苯磺酸，环己基胺基磺酸，2-羟苯甲酸，4-氨基-2-羟苯甲酸等。这种的盐形式反过来用碱处理可转成游离碱形式。
术语加成盐也包括式(Ⅰ)化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。这种形式举例如水合物，醇合物等。
部分可为非环状，在此状况下R1最好是H，甲基或乙基;R2最好是H，甲基，乙基，丙基或丁基;R3最好是H，甲基或乙基。所说部分也可为环状，在此状况下为下列基
其中R3特别是氢或甲基。后者的环状部分可为取代或未取代，取代基最好为卤尤其是碘;也优选C1-6烷基尤其是甲基;C1-6烷氧基尤其是甲氧基;氰基;氨基;二C1-6烷氨基尤其是二甲氨基;或氨基羰基。
令人感兴趣的化合物是Alk1为-CH2-CH2-或-CH2-尤其是-CH2-的式(Ⅰ)化合物。
还令人感兴趣的化合物是R4为氢或C1-4烷基尤其为甲基的式(Ⅰ)化合物。
令人进一步感兴趣的化合物是如下限定的式(Ⅰ)化合物，其中X是CH2且R7和R8每个分别是氢;卤最好是氟，氯或溴;C1-6烷基最好是甲基，乙基，丙基或丁基;C1-6烷氧基最好是甲氧基;羟基;氰基;氨基;氨基C1-6烷基最好是氨甲基;C1-6烷羰氨基最好是甲基羰氨基;或硝基。
其它令人感兴趣的式(Ⅰ)化合物中X是氧且R7和R8分别是氢;卤最好是氟，氯或溴;C1-6烷基最好是甲基或乙基;C1-6烷氧基最好是甲氧基;羟基;氰基或硝基。
还有的其他令人感兴趣的式(Ⅰ)化合物中X是条直接键且R7和R8分别是氢，卤最好是氟，氯或溴;或C1-6烷基最好是甲基或乙基。
特别化合物是这样的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(a)的基;Alk2是C2-15烷二基尤其是C2-10烷二基，更优选C2-6烷二基尤其是1，3-丙二基;R5是氢或甲基;且R6是氢或甲基。
另外的特别化合物是这样的式(Ⅰ)化合物，其中A为式(b)或式(c)的基，P是0，1或2尤其是0或1，优选1;其中的每个R5和R6分别是氢或甲基。
特别令人感兴趣的那些化合物中，式(Ⅰ)内2-位置上碳原子的绝对构型，以星号(＊)表示，表达成如下分子结构式。
特别令人感兴趣的化合物是这样的令人感兴趣或特别化合物，其中苯并二噁烷，苯并呋喃或苯并吡喃部分的7-或8-位置上(如式(Ⅰ)所限定)有取代基。
优选这样的式(Ⅰ)化合物，其中X是CH2，R7和R8每个分别是氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，羟基或氰基，特别是当它在苯并吡喃部分的7-或8-位取代时更是如此，且A为式(a)的基，Alk2是C2-10烷二基，R5和R6每个分别都是氢。
最优选的化合物是N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺，其立体化学异构体特别是R-异构体，其药学可接受的酸加成盐。
前面所用术语“立体化学异构体”形式定义为式(Ⅰ)化合物可以具有的所有可能的异构体形式。除非用别的方式陈述或表明，化合物的化学设计表示所有可能的立体化学异构体形式的混和物，所说混和物含有基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体。特别是，立体中心可为R-或S-构型;环状饱和烃两价基上取代基既可为顺式亦可为反式构型，且C3-6链烯基既可为E-又可为Z-构型。显然，式(Ⅰ)化合物的立体化学异构体形式是有意包括在本发明范围内。
制备式(Ⅰ)化合物通常将式(Ⅱ)的一种二胺和式(Ⅲ)反应剂起反应而成，式(Ⅱ)中的A，R4，R7和R8的限定同式(Ⅰ)，式(Ⅲ)中的R1，R2和R3的限定同式(Ⅰ)且W1是个反应离去基，如卤素例如为氯，或溴;烷氧基如甲氧基，乙氧基等;芳氧基如苯氧基等;烷硫基如甲硫基，乙硫基等;芳硫基如苯硫基等。
进行所说的反应可将式(Ⅱ)的二胺与式(Ⅲ)的反应剂在合适的溶剂中搅拌，溶剂举例为醇，如甲醇，乙醇，丙醇等;卤代烃如二氯甲烷，三氯甲烷等;或醚，如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等;芳烃如苯，甲苯，二甲苯等。任选一种碱，例如碱金属碳酸盐如碳酸钠或钾;碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或钾;或一种合适的有机碱如N，N-乙基乙胺，吡啶，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等，碱的加入可中和反应过程中形成的酸。升高温度可增大反应速度。反应最好在反应混合物的回流温度下进行。
常规制备式(Ⅰ)化合物还可采用一种合适的式(Ⅴ)醛对式(Ⅵ)的氨基衍生物进行N-还原性烷基化，这里的r是0，1或2。
进行所说的反应可将反应物在合适的溶剂中搅拌，溶剂举例为醇，如甲醇，乙醇，丙醇等;醚，如乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等;芳香族溶剂如苯，甲苯，二甲苯等。可任选地使用一种水分离器来除去反应过程中生成的水。然后将所得亚胺在合适的溶剂中在合适的催化剂上进行催化氢化使之还原，催化剂举例如碳载钯，硫酸钡载钯，碳载铂，Raney镍等;合适溶剂举例为醇，如甲醇，乙醇等;醚，如四氢呋喃，1，4-二噁烷等;羧酸酯，如乙酸乙酯，乙酸丁酯等;或羧酸，如乙酸，丙酸等。该反应可任选地在升高的温度和/或压力下进行。
式(Ⅴ)的中间物醛的制备可将式(Ⅳ)的酰基衍生物进行还原即可，其中的r限定如上面且Y是卤素如氯，溴。而酰卤的生成可将Y＝OH的式(Ⅳ)的一种酸与一种卤化试剂起反应，卤化试剂举例如亚硫酰二氯，三氯化磷，三溴化磷，草酰氯等。进行后一个反应要有过量的卤化试剂或合适溶剂诸如卤代烃，如二氯甲烷，三氯甲烷等;芳族烃，如苯，甲苯，二甲苯等;醚，如乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等;或偶极非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等。采用搅拌和升高的温度较为合适，因可增大反应速度。
进行所说的式(Ⅳ)酰基卤的还原，例如可采用催化氢化方式，使用催化剂如碳载钯，硫酸钡载钯，碳载铂等，以其合适的溶剂，诸如醚，如乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等，优选偶极非质子传递溶剂混合物例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等。可任选地加入催化剂毒物，诸如噻酚，喹啉硫等。反应顺序自式(Ⅳ)中间物醛开始，和要得的式(Ⅰ)化合物在一个反应缶中进行。
制备式(Ⅰ)化合物还可用式(Ⅶ)的中间物对式(Ⅵ)的一种胺进行N-烷基化的方式，这里的W2是反应离去基，例如为卤，如氯，溴或碘;磺酰氧基，如甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，甲基苯磺酰氧基等;要有合适的溶剂如酮，2-丙酮，2-丁酮等;醚，如乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等;芳烃，如苯，甲苯等;偶极非质子传递溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜等。
搅拌和加热可增大反应速度。可任选地加入合适的碱以中和反应过程中生成的酸，例如加碱金属碳酸盐和碳酸钠或钾;碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或钾等;合适的有机碱，如N，N-二乙基乙胺，吡啶等。
A是式(a)的两价基且R5是氢的式(Ⅰ)化合物，所说化合物可用式(Ⅰ-a)表示，可采用式(Ⅷ)中间物的脱苄基作用方式制备。
所说的脱苄基作用可用公知技术来进行，如在合适溶剂及催化剂下的催化氢化，催化剂如碳载铂，碳载钯;溶剂为醇，如甲醇，乙醇，异丙醇等;醚，如乙醚，四氢呋喃，二异丙醚等。可任选地使用升高的温度及压力。
R1是氢的式(Ⅰ)化合物，可用式(Ⅰ-b)表示，可用式(Ⅸ-a)表示的中间物氰基胍进行水解来制备。
进行所说的水解可在合适溶剂中一种酸的存在下搅拌式(Ⅸ-a)的中间物氰基胍，酸举例为无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸等;或有机酸如乙酸，甲酸等;溶剂为醇，如甲醇，乙醇，丙醇等;醚，如乙醚，异丙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等。所说的式(Ⅸ-b)中间物有时被离析，进一步水解得式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅰ)的化合物类也可通过官能团转换的方式进行互相转化。
例如，式(Ⅰ)化合物，其
部分表示嘧啶基，所说化合物表达为式(Ⅰ-c)，可按下面公知的催化氢化工艺转换成其四氢同类物(Ⅰ-d)。
用前述的去苄基化作用同时进行这种还原可得前述式(Ⅰ-a)化合物的合成。
因此，带有C3-6链炔基或C3-6链烯基的式(Ⅰ)化合物可按公知氢化技术转化成相应的带C3-6烷基的式(Ⅰ)化合物。带氰基的式(Ⅰ)化合物按公知氢化工艺可转化成相应的带氨基甲基取代基的式(Ⅰ)化合物。带烷氧基取代基的化合物可转化成相应的带烃基化合物，方式是将烷氧基化合物用合适的酸反应剂处理，酸反应剂举例为氢卤酸如氢溴酸，或三溴化硼等。带氨基取代基的化合物则按公知的N-酰化或N-烷基化工艺可转化成N-酰化或N-烷基化的化合物。
下面制备工艺中大量的中间物和原料是公知化合物，可用公知的制备所说或类似化合物的工艺来生产，某些中间物是新的。下面将详述许多制备方法。
式(Ⅱ)中间物中A是式(a)的基且R6是氢，所说中间物以式(Ⅱ-a)表示，其制备可用公知还原条件将q是1-14的式(Ⅹ)腈还原即可。例如，进行所说的还原可在合适溶剂中用合适的催化剂来催化氢化，催化剂如Raney镍，碳载钯，硫酸钡载钯等，溶剂为醇，如甲醇，乙醇，丙醇等;醚，如二异丙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等，或这些溶剂的混合物。优选有氨存在下进行还原。可选地使用较高些的温度或压力。
所说的还原也可通过在合适溶剂中将腈与还原剂搅拌来实现，还原剂举例如甲硼烷，氢化锂铝等，溶剂诸如醚，如二异丙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等;或烃，如戊烷，己烷等;芳族溶剂如苯，甲苯，二甲苯等。可选地使用升高的温度以便增加反应速度。
在合适溶剂中将式(Ⅺ)的胺与式(Ⅻ)反应剂起反应则可制备式(Ⅹ)中间物，其中的W2和q同上面的限定，溶剂诸如偶极非质子传递溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙腈等;芳族溶剂，如苯，甲苯，二甲苯等;酮，如丙酮，4-甲基-2-戊硐等;还有醚，如乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等。
如前述由中间物式(Ⅱ)和式(Ⅲ)来制式(Ⅰ)化合物那样，可加入一种碱来中和反应过程中所形成的酸。搅拌及升高温度也可增大反应速度。在中间物(Ⅺ)胺的化学通式中R5也可是苄基。这个保护基随后在后面的合成步骤中可被去除。
对于q＝2的式(Ⅹ)中间物，所说中间物可用式(Ⅹ-a)表示，一个感兴趣的选择的制备方法是上述的烷基化，包括将式(Ⅺ)的胺与2-丙烯腈在合适溶剂中进行搅拌，溶剂为醇，如甲醇，乙醇，丙醇等;和醚，如乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等。升高
温度可合理地增进反应速度。优选反应物在反应混和物的回流温度下搅拌。
中间物式(Ⅸ-a)，其中的R4，R7，R8，X，Alk1同上面限定，A是式(a)，(c)，(d)，(e)的一个两价基;R2是氢，C1-6烷基，C3-6链烯基或C3-6链炔基，R3是氢或C1-6烷基，或R2和R3连在一起形成式-(CH2)m-的两价基，这里的m是4或5，认为是新化合物。
式(Ⅸ-a)中间物的制备可将式(Ⅱ)中间物与式(ⅩⅢ)反应剂起反应，这里的W1是个反应离去基，限定同式(Ⅲ)。
进行所说的反应方式为将反应物在合适溶剂中搅拌，溶剂为醇，如甲醇，乙醇等;卤代烃，如二氯甲烷，三氯甲烷等;芳族溶剂，如苯，甲苯，二甲苯等;偶极性质子惰性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等。照上面由式(Ⅱ)和式(Ⅲ)中间物制备式(Ⅰ)化合物所述，可选地加入一种碱来中和反应过程中产生的酸。优选在室温进行该反应。
将式(ⅩⅣ)的氨基氰，这里的W1限定同式(Ⅲ)，与式(ⅩⅤ)的胺起反应，以此制备式(ⅩⅢ)中间物。
进行所说的反应是将反应物在反应惰性溶剂中搅拌，溶剂如卤代烃，如二氯甲烷，三氯甲烷等;芳香溶剂，如苯，甲苯等;醚，如乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等。任选地加入一种碱来中和反应过程中生成的酸。合适的碱是碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾等。升高温度可增大反应速度。
运用公知技术可以得到本发明化合物的纯的立体化学异构体形式。分离非对映体可利用物理分离方法，诸如选择结晶及色谱技术，如液相色谱。对映体的彼此分离可利用其非对映体的盐与光学活性酸的选择结晶的方法。所说的纯的立体化学异构体形式也可由合适原料的相应的纯立体化学异构体形式来衍生，条件是反应产生立体有择性。如果要求特定的立体异构体，最好由立体有择的制备方法来合成所说的化合物。这些方法有利的是采用对映纯的起始原料。式(Ⅰ)化合物的立体化学异构体形式显而易见地有意被包括在本发明范围内。
式(Ⅰ)化合物，其药学上可接受的酸加成盐及其立体化学异构体形式具有令人感兴趣的药学性质它们皆显示5HT1一样兴奋活性。本发明化合物具有有效的和有选择性的血管收缩活性。可将它们用来处理有关血管舒张的调节。例如，可用它们处理并合头疼的情况，例如周期性偏头疼，集束性头疼和并合血管失调的头疼。这些化合物也可用来处理静脉血压不足和并合低血压情况。
式(Ⅰ)化合物的血管收缩活性可用活体外试验来测定，该试验的描述见“犬皮静脉血管内中度致冷造成α-肾上腺素受体亲合力的瞬间改变”，美国生理学杂志(A.J.of Physiology)234(4)，H330-H337，1978;或者见药理学实施例中所述的试验，其中本发明化合物的5-羟色胺样响应(5HT1-状试验)是在猪耳底膜动脉上试验的。上面限定的式(Ⅸ-a)新中间物显示了类似的药理学活性。
鉴于它们有用的药理学性质，目标化合物可配制成各种药物形式以利给药目的。为制备本发明的药物组合物，以有效量的特定化合物，碱或酸式加成盐形式，按活性成分计量，与药学可接受的载体合并成紧密的混和物，载体的形式可广泛围采取，取决于给药时所要求的制备形式。这些药物组合物要求有合适的单位剂量形式，最好有利于口服，肠内，经皮或肠外注入。例如，以口服形剂量形式制备组合物时可采用任何有用的药物介质，如水，甘油，油，醇等，这是在诸如悬浮液，糖浆，酏剂及溶液的液态口服制品的情况;或者用固态载体，如淀粉，糖，高岭土，润滑剂，粘结剂，识别剂等制成粉状，丸状，胶囊和片状。片剂和胶囊由于易于给药而表现出最为有益的口服剂量单位的形式，在此状况下显然采用固态药物载体。对肠外给药的组合物，载体通常包括灭菌水，虽然也可包括其他配剂但至少大部分是水，以便有助于，例如，溶解。注射溶液制备时，其载体例如包括盐水，葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混和物。也可制备注射用悬浮液，在此情况下可采用液态载体，悬浮剂等。适宜经皮给药的组合物中，载体可选地包括渗透增进剂和/或合适的湿润剂，可选地小量结合适宜的任何天然添加剂，这些添加剂不会对皮肤造成有效的伤害作用。所说添加剂可促进对皮肤的给药，和/或有助于制备所要求的组合物。这些组合物可以各种方式给药，例如以穿皮斑，斑涂，软膏方式。以易于给药并且剂量均匀的剂量单位形式配制前述的药物组合物是特别有益的。本说明书和权利要求书所用的剂量单位形式考虑的是生理上非连续的单位，适宜是单元的剂量，每个单位含有予定的计算出来的活性成分的数量，结合所要求的药物载体可产生所需要的药物作用。例如，这种剂量单位形式是片剂(包括计数的或涂覆的片剂)，胶囊，丸剂，粉包，膜片，注入性溶液或悬浮液，茶匙计量，汤匙计量等，及其分离的多倍量。
因此，本发明化合物可用作药物，调节有关的血管舒张，特别是低血压，静脉压不足，头疼中特定的偏头疼。本发明的化合物也提供一种遭受有关血管舒张情况的热血动物的处置方法，所说情况如低血压，静脉压不足和头疼中特定的偏头疼，其方法是将有效量的式(Ⅰ)化合物，其药学可接受的酸加成盐或其立体化学异构体形式给药。本领域技术人员容易地从下面所列的实验结果中决定这个有效量。一般认为这个有效量应是1μg/Kg-1 mg/Kg体重，优选2μg/Kg-200μg/Kg体重。每天以合适的间隔分两次，三次，四次或多次将所需要的剂量给药是合理的。所说的多次剂量可被配置成单位剂量形式，例如每单位剂量形式含0.005-20mg，特别是0.1-10mg的活性成分。
下列实施例是有意说明而无论如何绝非限制本发明的范围。
实验部分A.制备中间物实施例1a)搅拌并冷却(℃)32.8g3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇的71ml吡啶和135ml苯溶液，并滴加41.9g 4-甲基-苯磺酰氯的72.5ml苯溶液。滴加完后继续搅拌25hr。反应混和物顺次用盐酸溶液(10%)，水和碳酸钠溶液(10%)洗涤。干燥有机层，过滤并蒸发。剩余物以柱色谱(硅胶，CHCl3100%)进行纯化。蒸发所需要的洗脱馏分，得28.3g的3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇的4-甲基苯磺酸酯，是固态剩余物，m.p.59.4℃(中间物1)。类似方法也可制备6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇的4-甲基苯磺酸酯(中间物2)。
b)7.7g中间物(1)，5.3g苯甲胺，5g碳酸钠和250ml的4-甲基-2-戊酮的混合物用水分离器搅拌回流48hr。冷却反应混和物后用水洗涤。干燥有机相，过滤并蒸发。剩余物用柱色谱(硅胶，CHCl3/CH3OH 90/10)提纯。蒸发所需要的洗脱馏分，剩余物在乙醇中转成乙二酸盐。滤出该盐并悬浮在丙酮中。过滤产物并干燥，得1.16g(19.5%)的3，4-二氢-N-(苯甲基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺的乙二酸盐(1∶1)(中间物3)。类似方式制备2，3-二氢-N-(苯甲基)1，4-苯并二噁烷-2-甲胺(中间物4)。
实施例2EPO 145067中叙述了(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的合成(中间物5)。
a)搅拌加热(±80℃)49.05g中间物5和244ml甲苯的混和物，并在85分钟的间隔内滴加54ml亚硫酰氯。滴加完后继续于80℃搅拌2hr。冷却到室温后将反应混和物蒸发。以甲苯溶解剩余物并再次蒸发溶剂，得60.4g(100%)剩余物形式的(+)-(S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-酰氯(中间物6)。
b)46.9g中间物6于60ml N，N-二甲基乙酰胺和350ml 2，2′-异丙醚中的混和物在存在3g碳载钯催化剂(10%)和5ml噻酚的甲醇溶液(4%)中进行加氢化。吸收计算量的氢后滤掉催化剂，滤液加到25g苯甲胺，20g乙酸钾和300ml甲醇的混和物中。在存在3g碳载钯催化剂(10%)和3ml的噻酚的甲醇溶液(4%)中再次将这个混和物氢化。吸收计算量的氢后滤掉催化剂，蒸发滤液。将剩余物倾倒入水中并用NaOH(50%)将整体碱化。产物用二氯甲烷萃取，干燥萃取液，过滤并蒸发。剩余物用柱色谱(硅胶，CH2Cl2/CH3OH 95∶5)提纯。蒸发所需要的洗脱馏分，在丙酮中通过加入HCl饱和的异丙醇将剩余物转化成盐酸盐。滤出该盐并干燥，得46.9g(69.3%)(+)-(S)-6-氟-3，4-二氢-N-(苯甲基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺盐酸盐，m.p.210.7℃，[α]20D＝+92.63°(浓度为甲醇中0.1%)(中间物7)。
类似方式制得(S)-3，4-二氢-N-(苯甲基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺(中间物8);
(-)-(R)-6-氟-3，4-二氢-N-(苯甲基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺盐酸盐，m.p.210.4℃，[α]20D＝-79.47°(甲醇中浓度为0.1%)(中间物9);
(R)-3，4-二氢-N-(苯甲基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺(中间物10);和(±)-3，4-二氢-2-甲基-N-(苯甲基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺(中间物11)。
c)28g中间物(10)和300ml甲醇的混和物在存在2g碳载钯催化剂(10%)时进行氢化。吸收计算量的氢后滤掉催化剂并蒸发滤液，得18.2g(100%)的(-)-(R)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺，以剩余物粗产物形式得到(中间物12)。
类似方法制得(±)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-甲胺(中间物13);
(S)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺(中间物14);
(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺(中间物15);
(±)-3，4-二氢-6-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺(中间物16);
(±)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺(中间物17)。
实施例3a)34g 4-氧-1-哌啶甲酸乙酯，20g 2-嘧啶胺，8滴乙酸和103.5ml甲苯的混和物用水分离器于回流温度搅拌28hr。蒸发反应混和物得50g剩余物形式的4-(2-嘧啶亚氨基)-1-哌啶羧酸乙酯(中间物18)。
b)搅拌冷却(5-10℃)50g中间物(18)和76ml甲醇的混和物并分批加入7.5g四氢硼酸钠。加完后继续于室温搅拌45分钟并在回流温度进一步搅拌3hr。冷却后将反应混和物倒入水中，用苯将产物萃取两次。合并萃取液并用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。剩余物用2，2′-异丙醚和2-丙酮的混和物固化。过滤出产物并用苯将其结晶，得7g的4-(2-嘧啶氨基)-1-哌啶羧酸乙酯(中间物19)。
c)7g中间物(19)和80.5ml氢溴酸溶液(48%)的混和物于回流温度搅拌2hr。蒸发反应混和物并以水溶解剩余物。用稀NaOH溶液将整体碱化，同时在冰浴中冷却。产物用二氯甲烷萃取，干燥萃取液，过滤并蒸发。剩余物在2，2′-异丙醚中搅拌。滤出产物并溶于异丙醇使其转化为其盐酸盐。滤出该盐并用乙醇结晶，得2g的(±)-N-(4-哌啶基)-2-嘧啶胺二盐酸盐半水合物，m.p.268.5℃(中间物20)。
实施例4a)将3ml的N，N，N-三甲基苯甲胺的氢氧化物滴加到60g(±)-3，4-二氢-N-(苯甲基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺在350ml异丙腈的搅拌混和物中。反应混和物在回流温度搅拌4天后将其冷却，倾倒进乙醚内。整体经硅藻土过滤，蒸发滤液得21g(28.6%)以剩余物粗产物形式的(±)-3-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基](苯甲基)氨基]丙腈(中间物21)。
b)21g中间物(21)与250ml甲醇的混和物在5g Raney镍存在下进行氢化。吸收计算量的氢后滤掉催化剂，蒸发滤液得20g(94%)以剩余物粗产物形式的(+)-N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N-(苯甲基)-1，3-丙二胺(中间物22)。
c)10g中间物(22)，4.2g 2-氯嘧啶，6g碳酸钠和100ml乙醇的混和物搅拌加热18hr。冷却反应混和物，蒸发溶剂。剩余物用水处理，产物用乙醚萃取。干燥萃取液，过滤，蒸发得11g(88.5%)以剩余物粗产物形式的(±)-N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N-(苯甲基)-N′-(2-嘧啶基)-1，3-丙二胺(中间物23)。
类似方式还制备
实施例5a)于室温搅拌6g氰代甲酰亚胺酸二苯基酯(diphenyl cyanocarbonimidate)在50ml二氯甲烷中的溶液，并分批加入2.1g的哌啶。室温下继续搅拌30分钟。蒸发反应混和物，剩余物用异丙醚结晶。滤出晶体并干燥，得4.6g(80.7%)[苯氧基(1-哌啶基)亚甲基]氰氨(中间物32)，m.p.85.7℃。
类似方法还制备O-苯基-N′-氰基-N，N-二甲基甲酰亚胺酸酯(中间物33)。(O-Phenyl-N-′cyano-N，N-dimethylcarbamimidate)b)4.0g(±)-N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-1，3-丙二胺，4.2g中间物(32)和100ml甲醇的混和物于室温搅拌3天。蒸发反应混和物，剩余物溶在二氯甲烷中。溶液用Na2CO3水溶液(15%)洗涤。分离有机层，干燥，过滤并蒸发。剩余物用柱色谱(硅胶，CH2Cl2/CH3OH，95∶5)提纯两次。蒸发所需要的洗脱馏分，剩余物在异丙醇(2-propane)中转成乙二酸盐(1∶1)。滤出该盐并用甲醇再结晶。滤出结晶体并干燥，得1.02g(12.7%)的(±)-N′-氰基-N-[3-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙基]-1-哌啶羧酸亚胺的乙二酸盐(1∶1)，m.p.176.0℃(中间物34)。
类似方法还制备
实施例63.1g(±)-N″-氰基-N-[3-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙基]-N′-乙胍，10ml氯化氢的异丙醇溶液和50ml甲醇的混和物搅拌回流30分钟。蒸发溶剂。剩余物溶于水中并用NaOH水溶液(10%)碱化这个混和物。用二氯甲烷萃取该混和物。分离有机层，水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。剩余物用硅胶色谱柱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/(NH3)，90∶10)进行纯化。收集纯馏分并蒸发溶剂。剩余物溶在异丙醇中，并用HCl饱和的异丙醇将其转成盐酸盐(1∶2)。滤出该盐并用异丙醇再结晶。滤出结晶体，干燥，得到2.95g(±)-N-[[[3-[[[3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙基]氨基]-(乙氨基)亚甲基]脲的二盐酸盐，m.p.182.2℃(中间物51)。
类似方法还制备(±)-N-[[[2-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]乙基]氨基]-(乙氨基)亚甲基]脲的二盐酸盐，m.p.200.2℃，(中间物52)。
实施例7a)12.5g 3，4-二氢-N-(苯甲基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺，9g 4-溴丁腈，200ml N，N-二甲基甲酰胺和10ml N，N-二乙基乙胺的混和物于室温搅拌72hr。蒸发反应混和物，剩余物在乙醚和水之间分配开。分离有机层，干燥，过滤并蒸发，得11g(68.7%)的(±)-4-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基](苯甲基)氨基]丁腈(中间物53)。
b)11g中间物(53)和250ml四氢呋喃的混和物在2g Raney镍存在下进行加氢化。吸收计算量的氢后滤掉催化剂，蒸发滤液。剩余物用乙醚和水之间分配。分离有机层，干燥，过滤并蒸发，得10g(90.6%)(±)-N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N-(苯甲基)-1，4-丁二胺(中间物54)。
c)10g中间物54，5.4g 2-氯嘧啶，8g碳酸钠和250ml乙醇的混和物于回流温度搅拌18hr。蒸发反应混和物，剩余物分配在乙醚和水之间。分离有机层，干燥，过滤并蒸发，得10.4g(83.3%)(±)-N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N-(苯甲基)-N′-(2-嘧啶基)-1，4-丁二胺(中间物55)。
类似方法还制备
实施例8a)18g中间物(12)，60g异丙腈和400ml乙醇的混和物搅拌回流4hr。蒸发反应混和物，将剩余物干燥，得20g(84%)(-)-(R)-3-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙腈(中间物67)。
b)20g中间物(67)和300ml甲醇的混和物在5g Raney镍存在下进行氢化。吸收计算量的氢后滤掉催化剂，蒸发滤液，得21g(100%)(-)-(R)-N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-1，3-丙二胺，以剩余物粗产物形式(中间物68)。
类似方法还制备
实施例9a)38.6g N，N-二苄基-N′-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)-1，2-乙二胺，1.2g N，N-二甲基-4-嘧啶胺和300ml乙腈的混和物于室温下搅拌，分批加入24g双(1，1-二甲基乙基)碳酸氢酯的50ml乙腈溶液。再搅拌3hr后蒸发反应混和物，剩余物用水稀释。产物用乙醚萃取，干燥萃取液，过滤并蒸发，得50g(100%)的以剩余物粗产物形式的(±)-1，1-二甲基乙基[2-[双(苯甲基)氨基]乙基][(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基甲酸酯(中间物74)。
b)14.0g中间物(74)和150ml甲醇的混和物在2g碳载钯催化剂(10%)存在下进行氢化。吸收计算量的氢后滤掉催化剂，蒸发滤液。剩余物用色谱柱(硅胶，CH2Cl2/CH3OH(NH3)，95∶5)提纯。蒸发所需要的洗脱馏分，得1.22g的(±)-1，1-二甲基乙基(2-氨乙基)[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基甲酸酯(中间物75)。
c)7.0g中间物(75)和100ml三氯甲烷的混和物中加入3.3g氰代甲酰亚胺二硫代硫酸二甲酯。回流温度下搅拌48hr后蒸发反应混和物。剩余物用柱色谱(硅胶，CH2Cl2/CH3OH，99∶1)提纯。蒸发所需要的洗脱馏分，得9.09g(96.5%)[2-[[(氰亚氨基)(甲硫基)甲基]氨基]乙基][(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基甲酸(±)-1，1-二甲基乙酯(中间物76)。
d)向18g中间物(76)和150ml乙醇的混和物中加入40ml乙胺水溶液(70%)。回流温度下搅拌16hr后蒸发反应混和物，剩余物溶于二氯甲烷。用水洗涤该溶液，干燥，过滤并蒸发。剩余物用柱色谱(硅胶，CH2Cl2/CH3OH，95∶5)提纯。蒸发所需要的洗脱馏分，剩余物用异丙醚固化，得13.9g(77.2%)[2-[[(氰亚氨基)(乙氨基)甲基]氨基]乙基][(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基甲酸(±)-1，1-二甲基乙酯(中间物77)，m.p.115.4℃。
e)6g中间物(77)，20ml HCl饱和的异丙醇和200ml甲醇的混和物搅拌回流30分钟。蒸发反应混和物，剩余物用甲醇结晶。滤出产物，用甲醇和异丙醚洗涤，得4.3g(73%)(±)-N-[[[2-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]乙基]氨基](乙氨基)亚甲基]脲的二盐酸盐，m.p.200.2℃(中间物78)。
B.制备终产物实施例107.4g N′-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-1，2-乙二胺，4.1g 2-氯嘧啶，4.2g碳酸钠和50.6ml乙醇的混和物在回流温度下搅拌4hr。蒸发反应混和物。剩余物用柱色谱(硅胶，CHCl3/CH3OH，90∶10)提纯。蒸发所需要的洗脱馏分，剩余物在异丙醇中转成盐酸盐。滤出该盐并在真空下干燥，得4.4g(33.3%)(±)-N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(2-嘧啶基)-1，2-乙二胺二盐酸盐半水合物，m.p.192.7℃(化合物1)。
实施例118.5g 3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-碳酰氯，30ml N，N-二甲基乙酰胺和100ml异丙醚的混和物在2g碳载钯催化剂(10%)存在下于2ml噻酚的甲醇溶液(4%)中进行加氢化。吸收计算量的氢后滤掉催化剂，将滤液加到5g(±)-N′-(2-嘧啶基)-1，2-丙二胺和150ml甲醇的混和物内。在2g碳载钯催化剂(10%)和5g乙酸钾存在下将整体进行氢化。吸收计算量的氢后滤掉催化剂，滤液蒸发。剩余物溶于乙醚，用NaOH水溶液洗涤，干燥，过滤后蒸发。在丙酮中将剩余物转成乙二酸盐(1∶2)。滤出该盐，于60℃真空下干燥，得8.7g(55.1%)的(±)-N1-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N2-(2-嘧啶基)-1，2-丙二胺乙二酸盐(1∶2)，m.p.150.2℃，(化合物119)。
实施例124.8g 6-溴-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛，3.1g N-2-嘧啶基-1，3-丙二胺和200ml甲醇的混和物用2g活性碳载铂(5%)催化剂于2ml噻酚的甲醇溶液(4%)中进行氢化。吸收氢后滤掉催化剂。蒸发滤液。剩余物溶于丙酮并转成乙二酸盐(1∶2)。滤出该盐并用乙醇/水再结晶。滤出结晶体并干燥，得2.7g(18.8%)的(±)-N-[(6-溴-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(2-嘧啶基)-1，3-丙二胺乙二酸盐(1∶2)，m.p.215.3℃(化合物20)。
实施例133g N-2-嘧啶基-1，3-丙二胺，150ml甲醇和10ml盐酸的异丙醇溶液的混和物用2g活性碳载钯(5%)催化剂进行氢化。吸收氢后滤掉催化剂。将4.8g 6-溴-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛的100ml甲醇溶液加到滤液内。加入10g乙酸钾，所得混和物用2g活性炭载铂(5%)催化剂于2ml噻酚的甲醇溶液(4%)中进行氢化。吸收氢后滤掉催化剂。蒸发溶剂后剩余物溶于H2O/CH2Cl2的混和物，该溶液用NaOH碱化。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。剩余物溶于丙酮并转成乙二酸盐(1∶2)。滤出该盐并干燥，用乙醇/水再结晶该馏份，滤出晶体并干燥，得3.5g(31.2%)(±)-N-[(6-溴-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺乙二酸盐(1∶2)，m.p.204.8℃(化合物56)。
实施例147.9g 3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇的4-甲基苯磺酸酯，4.5g N-(4-哌啶基)-2-嘧啶胺，5.3g碳酸钠和100ml 4-甲基-2-戊酮的混和物搅拌回流过夜。蒸发反应混和物，剩余物用水稀释。产物以二氯甲烷萃取，干燥萃取液，过滤后蒸发。剩余物用柱色谱(硅胶，CH2Cl2100%)提纯。蒸发所需要的洗脱馏分，剩余物在乙腈中结晶。滤出产物并干燥，得28g(98.8%)(±)-N-[1-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-4-哌啶基]-2-嘧啶胺，m.p.141.9℃(化合物128)。
实施例158.4g(-)-(R)-N-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基-N-苯甲基-N′-(2-嘧啶基)-1，2-乙二胺和150ml甲醇的混和物在2g碳载钯催化剂(10%)存在下进行氢化。吸收计算量的氢后滤掉催化剂，蒸发滤液。剩余物用柱色谱(硅胶，CH2Cl2/CH3OH，90∶10提纯，蒸发所需要的洗脱馏分，剩余物以异丙醚结晶。滤出产物并干燥，得3.5g(55.1%)(-)-(R)-N-[(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(2-嘧啶基)-1，2-乙二胺，m.p.103.2℃，[α]20D＝-76.58°(在甲醇中浓度＝1%)(化合物46)。
实施例163.6g(-)-(R)-N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(2-嘧啶基)-1，3-丙二胺二盐酸盐半水合物，150ml甲醇和20ml HCl饱和的异丙醇的混和物在1.5g碳载钯催化剂(2%)存在下进行氢化。吸收计算量的氢后滤掉催化剂，蒸发滤液。产物在乙腈中结晶，滤出产物并干燥，得2.7g(74%)(-)-(R)-N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺二盐酸盐半水合物，m.p.200.2℃，[α]20D＝-60.97°(甲醇中浓度1%)(化合物62)。
实施例177.8g N-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基-N-苯甲基-N′-(2-嘧啶基)-1，3-丙二胺，200ml甲醇和10ml HCl饱和的异丙醇的混和物在2g碳载钯催化剂(5%)存在下进行氢化。吸收计算量的氢后滤掉催化剂并蒸发滤液。剩余物在异丙醇中通过加入HCl饱和的异丙醇的方式使转成二盐酸盐。滤出该盐并干燥，得2.9g(38.0%)(±)-N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺二盐酸盐，m.p.227.0℃(化合物95)。
实施例186.9g(±)-N-[(3，4-二氢-6-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(2-嘧啶基)-1，3-丙二胺在50ml二氯甲烷的溶液在氮气氛下于0℃搅拌，并滴加150ml三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(1M)和250ml二氯甲烷的混合物。于室温再将反应混和物搅拌2hr。滤出所得沉淀置于150g冰，42g氯化钠和175ml NH4OH的混和物中搅拌。加入二氯甲烷并将整体经硅藻土过滤。分层后水层用二氯甲烷萃取。合并有机层并干燥，过滤，蒸发。剩余物用柱色谱(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/(NH3)，95∶5)提纯。蒸发所需要的洗脱馏分，剩余物在丙酮中转成乙二酸盐。滤出该盐并于60℃真空干燥，得3.0g(28.9%)(±)-3，4-二氢-2-[[[3-(2-嘧啶基氨基)丙基]氨基]甲基]-2H-1-苯并吡喃-6-醇的乙二酸盐(1∶2)，m.p.170.0℃(化合物49)。
实施例192.6g(±)-N″-氰基-N-[3-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙基]-N′-(1-甲基乙基)胍和20ml 6N盐酸的混和物搅拌回流2hr。蒸发反应混和物，剩余物溶于10ml甲醇。溶液过滤后蒸发。油状剩余物溶于10ml乙醇。混和物过滤并蒸发滤液，得1.32g(44.4%)(±)-N-[3-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙基]-N′-(1-甲基乙基)胍的二盐酸盐，m.p.97.5℃(化合物150)。
实施例202.3g(±)-N-[(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-1，3-丙二胺和1.6g的一氯碘溶于50ml乙酸中。将该溶液搅拌回流过夜。蒸发溶剂。剩余物用柱色谱(硅胶，CH2Cl2/CH3OH，99∶1-95∶5)提纯。收集两个所需要的馏分并蒸发掉溶剂。剩余物(50%纯)用乙醇再结晶。滤出晶体并干燥，得0.650g(20.1%)(±)-N-[(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(5-碘-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺单盐酸盐，m.p.228.2℃(化合物155)。
实施例210.250g活性炭载钯(10%)在50ml甲醇中的混和物真空下搅拌并通入H2。加入5ml HCl饱和的异丙醇。滴加0.5g(±)-3，4-二氢-2-[[[3-(2-嘧啶氨基)丙基]氨基]甲基]-2H-1-苯并吡喃-6-腈二盐酸盐半水合物和5ml甲醇的混和物。氢化该反应混和物的同时搅拌2hr。吸收氢后经代卡利特(一种硅藻土)过滤该混和物。过滤剩余物用甲醇洗涤。蒸发滤液，剩余物在10ml甲醇中搅拌。经析叠纸滤器过滤，用5ml甲醇洗涤。蒸发滤液。剩余物在10ml丙酮中搅拌，然后经玻璃过滤器过滤。干燥过滤剩余物，得0.427g(82.2%)产物，m.p.240.1℃(化合物102)。
实施例22将50ml甲苯加到4.3g(±)-8-乙炔基-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯中，然后蒸发，剩余物溶于100ml甲苯中，该溶液冷却到-70℃。滴加25ml氢双(甲基丙基)铝氢化物的甲苯溶液(20%)。于-70℃搅拌1hr反应混和物。滴加10ml甲醇，令温度达到室温。将反应混和物倾入水中并用乙醚萃取。分离有机层并干燥过滤后蒸发溶剂。剩余物溶于甲醇后加入1.95g N-(2-嘧啶基)-1，3-丙二胺。反应混和物于室温用1g活性炭载钯(10%)作催化剂并在4ml噻酚溶液(4%)存在下进行氢化。吸收氢后滤掉催化剂，蒸发滤液。剩余物用硅胶色谱柱提纯(洗脱液CH2Cl2/CH3OH，95∶5直至90∶10)。收集纯馏分并蒸发溶剂。剩余物溶于80ml丙酮并转成乙二酸盐(1∶1)。滤出该盐，用丙酮和异丙醚洗涤，干燥，得4.3g(63.1%)的(±)-N-[(8-乙基-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺乙二酸盐(1∶2)，m.p.210.8℃(化合物54)。
表1至表5所列所有化合物由下列实施例10-22所述制备方法制得，实施例以实施例号栏所表示Ex.No.。
表1
表2
表4
表5
C.药理学实施例实施例23从猪(用戊巴比妥钠麻醉)中取一节基动脉固定，以记录器官浴中等容张力。该制备物在Krebs-Hemseleit溶液中淋浴。该溶液保持在37℃，并用95%的O2-5%CO2的混和物充气。使制品伸张，直至达到稳定的2克基本张力。用5-羟色胺(3×10-7M)使制品收缩。测量对附加5-羟色胺的响应，随后洗掉5-羟色胺。重复这个步骤，直至得到稳定的响应。其后将待试验的化合物向器官浴中给药，测量制品的收缩。这个收缩的响应记作前面测量的对5-羟色胺响应的百分数。ED50值定义为一种浓度。所试验化合物用5-羟色胺达到50%收缩响应的浓度(Molar浓度)。所说ED50值是用三种不同制品的实验来确定的。
式(Ⅰ)化合物的ED50值列于表6中
表6
D.组合物实施例通过这些实施例所用的活性配剂成分(A.I.)涉及式(Ⅰ)化合物，其药学可接受的酸加成盐或其立体化学异构体形式。
实施例24口服滴剂500克A.I于60～80℃溶在0.5l 2-羟丙酸和1.5l聚乙二醇。该溶液冷却到30-40℃后加入35l聚乙二醇并将混和物搅拌好。然后加入1750克糖精钠在2.5l纯水中的溶液，同时搅拌加入2.5l可可香料，聚乙二醇充至50l的体积，所制备的口服滴剂溶液含有10mg/ml的A.I.。所得溶液装入适当容器。
实施例25口服溶液9克4-羟苯甲酸甲酯和1克4-羟苯甲酸丙酯溶在41沸腾的纯水中。在3l这样的溶液中先溶入10g的2，3-二羟丁二酸，后溶20克的A.I.。后一个溶液和部分前一个溶液合并，并向其中加入12l丙三醇和3l山梨醇溶液(70%)。将40克糖精钠溶在0.5l水中并加入2ml覆盆子和2ml鹅莓。后一个溶液与前一个溶液合并，加水至体积20l，制得口服溶液每茶匙(5ml)含活性成分5mg。所得溶液装入适当容器。
实施例26胶囊20克A.I.，6克十二烷基硫酸钠，56克淀粉，56克乳糖，0.8克胶态二氧化硅和1.2克硬脂酸镁强力搅在一起。所得混和物随后装入1000个硬化的明胶胶囊中，每个含A.I.20mg。
实施例27薄膜涂层片剂制备片剂芯100克A.I.，570克乳糖和200克淀粉混好成混和物，然后用5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯吡咯烷酮在大约200ml水的溶液来增湿。将湿粉混和物过筛，干燥，再过筛。之后加入100克微晶纤维素和15克加氢菜油。整体混匀并压成片剂，得10000个片剂，每片含活性成分10mg。
涂覆向10克甲基纤维素的75ml变性酒精溶液中加入5克乙基纤维素的150ml二氯甲烷溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml甘油。将10克聚乙二醇熔化并溶在75ml二氯甲烷中。把后一溶液加到前一溶液中，然后加2.5克硬脂酸镁，5克聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩的颜色悬浮剂，整体均匀化。用所得混和物在涂覆装置中将片剂芯涂层。
实施例28注射性溶液1.8克4-羟苯甲酸甲酯和0.2克4-羟苯甲酸丙酯溶在0.5l沸腾的注射用水中。冷却到约50℃后搅拌加入4克乳酸，0.05克丙二醇和4克的A.I.。将溶液冷到室温并增补注射用水至1l，所得溶液含A.I.为4mg/ml。溶液过滤(U.S.P.XVII p.811)消毒后装入消毒容器中。
实施例29栓剂3克A.I.溶于3克2，3-二羟基丁二酸在25ml聚乙二醇400的溶液中。12克表面活性剂(SPAN )并用甘油三酯(Witepsol555 )加至300克并熔在一起。将后者混和物与前者溶液混匀。所得混和物于温度37-38℃倒入模具形成100个栓剂，每剂含A.I.为30mg/ml。
实施例30注射性溶液60克A.I.和12克苯甲醇混匀，用芝麻油加到1l，所得溶液含A.I.为60mg/ml。溶液消毒并装入消毒容器中。
权利要求
1.一种具有如下化学式的化合物，其药学可接受的酸加成盐或立体化学异构体形式，
其中X是O，CH2或一条直键；R1是H或C1-6烷基；R2是H，C1-6烷基；C3-6链烯基，C3-6炔基；R3是H或C1-6烷基；或R2和R3连在一起形成通式为-(CH2)m-的两价基，这里的m是4或5；或R1和R2连在一起形式通式-CH=CH-或-(CH2)n-的两价基，这里的n是2，3或4；或当R1和R2连在一起形成通式-CH=CH-CH=，-CH=CH-N=或-CH=N-CH=时R3可为一条直键，该通式中的一个或两个氢原子可用下列物替代卤原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，一或二(C3-6环烷基)氨基，氨羰基，C1-6烷氧羰氨基，C1-6烷氨羰氨基；R4是H或C1-6烷基；AlK1是C1-3亚烷基的两价基；A是如下通式的两价基
这里的每个R5是H或C1-4烷基；每个R6是H或C1-4烷基；AlK2是C2-15亚烷二基或C5-7环亚烷二基；且每个P是0，1或2；R7和R8每个分别是H，卤原子，C1-6烷基，C3-6链烯基，C3-6链炔基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，氨基C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧羰基，硝基，氨基，氨羰基，C1-6烷羰氨基，或者是一或二(C1-6烷基)氨基；条件是不包括[2-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]氨基]乙胍。
2.根据权利要求1的化合物，其中Alk1是CH2。
3.根据权利要求1的化合物，其中的X是CH2;且其中的每个R7和R8分别是氢，卤原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基，氰基，硝基，氨基C1-6烷基，氨基，C1-6烷羰氨基。
4.根据权利要求2或3的化合物，其中A是式(a)的两价基，其中的R6是氢。
5.根据权利要求4的化合物，其中化合物是N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺，其立体化学异构体形式或其药学可接受的酸加成盐。
6.一种组合物，包括药学可接受的载体和按权利要求1-5限定的式(Ⅰ)化合物的血管收缩有效量的活性成分。
7.一种制备权利要求6组合物的工艺，其特征在于按权利要求1-5任一项限定的有效治疗量的化合物与药学可接受的载体密切混和。
8.根据权利要求1-5任一项化合物的用途是用作药物。
9.一种式(Ⅸ-a)的中间物，其药学可接受的酸加成盐及其立体化学异构体形式，
其中X是O，CH2或一条直键;R2是H，C1-6烷基，C3-6链烯基或C3-6链炔基;R3是H或C1-6烷基;或R2和R3可连在一起形成式-(CH2)m-的两价基，这里的m是4或5;R4是H或C1-6烷基;Alk1是C1-3亚烷二基的两价基;A是如下式的两价基
这里的每个R5是H或C1-4烷基;每个R6是H或C1-4烷基;Alk2是C2-15亚烷二基或C5-7环亚烷二基;且每个P是0，1或2;R7和R8每个分别是H，卤原子，C1-6烷基，C3-6链烯基，C3-6链炔基，羟基，C1-6烷氧基，氰基，氨基C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧羰基，硝基，氨基，氨羰基，C1-6烷羰氨基，或者一或二(C1-6烷)氨基;
10.一种权利要求1化合物的制备工艺，其特征在于a)将式(Ⅱ)化合物的一种二胺，其中的X，A，R4，R7和R8同权利要求1限定，用式(Ⅲ)的一种反应剂进行N-烷基化，这里反应剂的R1，R2和R3同权利要求1限定，其中的W1是个反应离去基;
b)一种式(Ⅵ)的氨基衍生物，其中的A，R1，R2和R3同权利要求1限定，与式(Ⅴ)的一种合适醛进行还原N-烷基化，该醛的X，R4，R7和R8同权利要求1限定且其中的r是0，1或2;
c)式(Ⅵ)的一种胺用式(Ⅶ)的一种中间物进行N-烷基化，其中的X，Alk1，R4，R7和R8同权利要求1限定且W2是个反应离去基;
d)将式(Ⅷ)的一种中间物脱苄基化，其中的R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，X，Alk1，Alk2同权利要求1限定，因之得式(Ⅰ-a)化合物;
e)将式(Ⅸ-a)的一种中间物水解，其中的R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，X，Alk1和A同权利要求1限定，因此得式(Ⅰ-b)化合物
f)将式(Ⅰ-c)化合物氢化，其中的R4，R7，R8，X，Alk1和A同权利要求1限定，因之得式(Ⅰ-d)化合物;
并且，通过官能团转换反应可选地使式(Ⅰ)化合物类彼此转化;如果需要，可将式(Ⅰ)化合物转成有治疗活性的无毒酸加成盐，或反过来，将酸加成盐转成带碱性的游离碱形式;和/或制成其立体化学异构体形式。
全文摘要
本发明涉及血管收缩性的[(苯并二烷，苯并呋喃或苯并吡喃)烷氨基]烷基取代胍，其药学可接受的酸加成盐及其立体化学异构体形式，如化学式(I)。其中的X，R
文档编号C07D405/12GK1079470SQ9310367
公开日1993年12月15日 申请日期1993年2月26日 优先权日1992年2月27日
发明者G·R·E·范隆门, M·F·L·迪布勒恩, W·J·J·扬森斯 申请人:詹森药业有限公司