专利名称：呋喃和噻吩并[3,2-c]吡啶的制作方法
呋喃和噻吩并[3，2-c]吡啶
背景技术：
本发明涉及呋喃并[3，2-C]吡啶和噻吩并[3，2-C]吡啶化合物、它们的盐、组合物 和治疗用途，特别涉及抑制动物(包括人)中酪氨酸激酶活性的化合物，从而预防和/或治 疗多种疾病和症状，如癌症。R0N(酪氨酸激酶受体)是一种受体酪氨酸激酶，其为MET原癌基因族的一部分。 RON通过PI3K和MAPK路径和其天然配位体MSP和信号结合而激活。通过受体的过表达和 /或结构性活性剪接变体等机理，可以在癌症中解除对RON的控制。已经显示，RON的抑制 导致了增生的降低，诱导细胞的凋亡，影响细胞代谢。在多种人类癌症中，观察到RON的过 表达，并随着疾病的发展，表现出增加的表达。MET为受体酪氨酸激酶，其是一种由50kDa的-亚基和145kDa的-亚基组成的异 源二聚体蛋白质(Maggiora 等·，J. Cell Physiol.，173 :183_186，1997)。MET 通过 PI3K 禾口 MAPK路径和其天然配位体HGF(肝细胞生长因子，也称之为扩散因子)和信号结合而激活。 通过自分泌/旁分泌HGF激活、过表达的受体和/或激活突变的出现等机理，可以在癌症 中解除对MET的控制。在人类的多种肿瘤中已经发现MET的重要表达，如结肠、肺、前列腺 (包括骨转移)、胃、肾、HCC、卵巢、乳腺、ESCC和黑素瘤中(Maulik等，Cytokine & Growth Factor Reviews 13 :41_59，2002)。MET也隐含在动脉硬化和肺纤维化中。MET的抑制引起 细胞运动性、增生和代谢的降低，如Chemical & Engineering News2007，85 (34)，15-23中 所述。由于人体癌症进展成侵袭转移的状态，观察到调整细胞残存和迁移程序的多信号 程序取决于细胞和组织菌肉(Gupta and Massague, 2006) 0最近的数据强调上皮癌症细胞 分化转移成更加象间质样的状态，一个类似上皮间质转化(EMT)的过程(0ft等，1996 ；Perl 等，1998)，以方便细胞侵袭和转移(Brabletz 等，2005 ；Christofori，2006)。通过EMT，以增生潜能为代价，一般认为象间质或肿瘤细胞获得了迁移的能力。间 质上皮转化(MET)被假定为再生成更加增生的状态，并允许宏转移(macrometastases)初 级肿瘤在远位形成(Thiery，2002)。MET和RON激酶已经显示在EMT过程中起作用(Camp 等，2007 ；Grotegut 等，2006 ；Wang 等，2004)。因此，期望能够鉴别抑制RON和/或其相关族MET的化合物，以用于增生性的疾 病，包括但不限于癌症。文献已经证实，通过这种RON-MET 二聚物，RON和MET在体外能形成异二聚体和信 号。由于已经在癌症中观察到RON和MET的共表达，这种“相互调节”可以导致肿瘤生长。 因此，特别需要能鉴别同时抑制RON和MET的化合物。现实持续需要改善抗癌药物，使其具有更好的选择性或药效，降低毒性，或更少的 副作用。
发明内容
一些方案中，本发明涉及具有式I所示结构的呋喃并[3，2_c]吡啶和噻吩并[3，
2权利要求
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求1所述的化合物或盐，其中X1为0。
3.权利要求1或2所述的化合物或盐，其中R3为氢。
4.权利要求1-3中任一权利要求所述的化合物或盐，其中(X2)q为0。
5.权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或盐，其中R1为氢。
6.权利要求1-5中任一权利要求所述的化合物或盐，其中R4为-(CRuiR11)nA115
7.权利要求1所述的化合物或盐，其中X1为0，(X2)q为0，R4为-(CRuiR11)nA115
8.权利要求7所述的化合物或盐，其中R3氢。
9.权利要求7所述的化合物或盐，其中R1氢。
10.权利要求7所述的化合物或盐，其中R1氢，其中R3氢。
11.权利要求1-10中任一权利要求所述的化合物或盐，其中化合物具有式
12.权利要求1-10中任一权利要求所述的化合物或盐，其中式I化合物具有式
13.权利要求6-12中任一权利要求所述的化合物或盐，其中A1为芳基，其可选择的进 一步被一个或多个独立的G4取代基取代。
14.权利要求1-13中任一权利要求所述的化合物或盐，其中Rki为Η、(ν 2烷基、Cch12烷 基-O-C1-12 焼基、(Q)-12 烷基MCch12烷基)N-C1-12 焼基、C0-I2 烷基-S(O)m-C1-12 焼基、C3-I2 环烷基Cch12烷基、C3_12环烯基Cp12烷基或C3_12杂环烷基Cchici烷基，其可选择的被一个或多个独 立的G6取代基取代。
15.权利要求1-14中任一权利要求所述的化合物或盐，其中R2为芳基Cch12烷基或杂芳 基Cch12烷基，其中任何基团可选择的被一个或多个独立的G2取代基取代。
16.权利要求1-14中任一权利要求所述的化合物或盐，其中R2的结构如式II所示
17.权利要求6-12中任一权利要求所述的化合物或盐，其中A1为芳基，其可选择的进一步被一个或多个独立的G4取代基取代；Rw为H或Cch12烷基，其可选择的被一个或多个独 立的G6取代基取代；以及R2为芳基或杂芳基，其可选择的被一个或多个独立的G2取代基取 代，或R2的结构如式II所示
18.权利要求1所述的化合物或盐，如下式其中，
19.权利要求1所述的化合物或盐，如下式其中，R2为苯基或吡啶基，每个可选择的被G2 ；G2 选自 C。_6 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、-OR12、-S (O)mR12, -NR12R13, -SO2NR12R13, -C(O) Rb、-C(O) (CR14R15)nNR12R13, -C(O)-C(O) NR12R13, -C(O) OR12、-C(O)-C(O)OR12, -OC(O) Rb、-NR12C(O) Rb、-NR12S(O)2R13, -(CR14R15)nC(O)Rb, -(CR14R15)nC(O)OR12, -(CR14R15)nC(O) NR12R13, -(CR14R15) nS (O)2NR12R13, -(CR14R15)nNR12R13, -(CR14R15)nOR12, -(CR14R15)nS(O) mR12,-NR16C (0) NR12R13、-NR16S (0) 2NR12R13 或-NR16S (0) NR12R13,其中的任何一个基团可选择的被 1-2个Q1取代；每个Q1独立的选自Cch6烷基、芳基Cch6烷基、杂芳基Cch6烷基、C3_6环烷基Cch6烷基、C3_6 杂环烷基 C。_6 烷基或-(CR14R15)nNR12R13 ；每个R12、R13、R14、R15、R16和Eb独立为Cch6烷基；-NR12R13独立的为线性结构；或R12和R13 可以和其连接的氮原子一起形成3-6元饱和或不饱和环，其中所述的环可选择的包括一个 或多个选自0、N或S(0)m的杂原子；-CR14R15为线性结构；或R14和R15可以和其相连的碳 原子一起形成3-6元饱和或不饱和环，其中所述的环可选择的包括一个或多个选自0、N或 S(0)m的杂原子；每个η独立为0-6 ；每个m独立为0-2 ；以及A1为苯基，其可选择的被3-4个邻位或间位选自Br、Cl、F或甲氧基的取代基取代。
20.权利要求1所述的化合物或盐，如下式
21.权利要求18、19或20所述的化合物或盐，其中A1为
22.权利要求1-21中任一权利要求所述的化合物或盐，其中在细胞测定中显示的 c-Met抑制的IC5tl约为200nM或更小。
23.权利要求1-21中任一权利要求所述的化合物或盐，其中在细胞测定中显示的RON 抑制的IC5tl约为500nM或更小。
24.权利要求1-21中任一权利要求所述的化合物或盐，其中在细胞测定中显示的 c-Met抑制的IC5tl约为200ηΜ或更小，在细胞测定中显示的RON抑制的IC5tl约为500nM或 更小。
25.权利要求1-21中任一权利要求所述的化合物或盐，其中在细胞测定中显示的 c-Met抑制的IC5tl约为200nM或更小，在细胞测定中显示的RON抑制的IC5tl约为500nM或 更小，其对c-Met的选择性约为KDR的10倍或更大。
26.权利要求1所述的化合物或盐，其选自本发明的任何实例。
27.权利要求1所述的化合物或盐，其选自
28.权利要求1所述的化合物或盐，其选自
29.
30.权利要求1所述的化合物或盐，其选自
31.一种药物组合物，含有权利要求1-30中任一权利要求所述的化合物或盐，和或不 和一种或多种药学上可接受的载体一起配制。
32.—种治疗由蛋白质激酶介导的症状的方法，包括给所需患者服用治疗有效量的权 利要求1-30中任一权利要求所述的化合物或盐。
33.权利要求32所述的方法，其中所述的激酶为一种或多种AXl、ALK、Abl、Aurora-A、 Aurora-B、B1k、c-Raf、cSRC、EphA2、Src、PRK2、FGFR3、Flt3、Lck、Mekl、PDK-1、GSK3 β、EGFR、 p70S6K、BMX, SGK, CaMKII、Tie_2、IGF-1R、Ron、Met、KDR、ΡΑΚΙ、PAK2 或 TAKl。
34.权利要求32所述的方法，其中所述的症状为快速增生性失调。
35.权利要求32所述的方法，其中所述的症状为癌症。
36.权利要求32所述的方法，其中所述的症状为实体瘤、恶性毒瘤、纤维肉瘤、骨瘤、黑 素瘤、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、畸胎瘤、造血恶性肿瘤或 恶性腹水。
37.权利要求32所述的方法，其中所述的症状为癌症、膀胱癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、乳 腺癌、结肠癌、前列腺癌(包括骨转移)、肝细胞癌、卵巢癌、食道鳞状细胞癌、黑素瘤、未分 化大细胞癌、炎性肌纤维母细胞瘤或恶性胶质瘤。
38.一种治疗以上皮间质转化(EMT)失调为特征的症状的方法，包括给所需患者服用 治疗有效量的权利要求1-30中任一权利要求所述的化合物或盐。
39.权利要求32所述的方法，其中所述的症状至少部分由c-Met介导。
40.权利要求32所述的方法，其中所述的症状为癌症，选自膀胱癌、结肠癌、非小细胞 肺癌、乳腺癌，或胰腺癌、卵巢癌、胃癌、头颈癌、前列腺癌、肝细胞癌、肾癌、胶质瘤癌或恶性 毒瘤癌。
41.权利要求39或40所述的方法，其中所述的化合物或盐是双重RON和c_Me抑制剂。
42.权利要求32-41中任一权利要求所述的方法，进一步包括施用治疗有效量的至少 一种其它的抗癌试剂。
全文摘要
本发明涉及式I所示的呋喃并[3，2-c]吡啶和噻吩并[3，2-c]吡啶化合物，及其药学上可接受的盐、制备、中间体、药物组合物和用途如疾病治疗，包括癌症、和EMT相关的正志、蛋白质激酶活性如RON和/或MET介导的症状。
文档编号C07D491/048GK102007127SQ200980109202
公开日2011年4月6日 申请日期2009年2月6日 优先权日2008年2月6日
发明者A·G·斯坦格, A·克林伯格, M·J·玛维海尔, 晶·王, 李安户, 王提, 翁清华, 董汉卿, 金美中, 陈新 申请人:Osi医药有限公司