专利名称：呋喃妥因合成精制方法
技术领域：
本发明属于化学合成领域，具体为呋喃妥因合成精制方法。
背景技术：
呋喃妥因又名呋喃坦啶，英文通用名为Nitrofurantoin,化学名 1- [[(5-nitro-2-furanyl)methylene]amino]-2,4-imidazolidinedi one,是美国Norwich Eaton制药公司研发，1 95 3年在美国上市。呋 喃妥因为合成抗菌药，抗菌较谱广，对大多数革兰阳性菌及阴性菌均 有抗菌作用，如金葡菌、大肠杆菌、白色葡萄球菌及化脓性链球菌等。 临床上用于敏感菌所致的泌尿系统感染，如肾盂肾炎、尿路感染、膀 '胱炎及前列腺炎等。
该药通常采用的生产路线是，以水合肼、尿素、丙酮制得丙酮缩 氨基脲，再由丙酮缩氨基脲与曱醇钠、盐酸、氯乙酸曱酯合成氨基乙 内酰脲，最后由氨基乙内酰脲与5-硝基糠醛二乙酯制得呋喃妥因。现 有技术生产的呋喃妥因中吹喃西林和5-硝基糠醛二乙酯的残留含量 较高， 一般产品中呋喃西林含量为0. 04%~ 0. 08%, 5-硝基糠醛二乙酯 含量达1. 0°/ ~ 2. 0%,不符合部分客户的要求。
发明内容
为了降低呋喃妥因产品中杂质的含量，获得高纯度的呋喃妥因产 品，本发明提供一种新的呋喃妥因合成精制方法。
本发明的技术方案是将盐酸(30y。)50Kg和自来水400Kg先加入 反应罐内，升温至65。C 7(TC，加入称量好的5-硝基糠醛二乙酯 70Kg,继续升温，维持75 - 80。C水解，适时检查5-硝基糠醛二乙酯 是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，将预热至60°C~65 °C的氨基乙内酰脲4 0 0Kg ~ 4 5 0Kg压入缩合罐，继续升温到90 ~ 92°C ， 保温50 ~ 60分钟，保温毕温度不低于88°C ,开夹套冷却水降温到60 °C,回料5-6次弃取异色点，打开罐底阀放料至过滤槽，用自来水洗 到PH为6. 5 ~ 7. 5，甩干出料，得到呋喃妥因60Kg ~ 65Kg (干品)，把所得呋喃妥因和DMF (重量比)按1: 2的比例投入反应罐，升温至 85。C 9(TC,在搅拌下，保温10分钟，然后降温至-2。C以下，甩料， 得到呋喃妥因。
本发明的有益效果是，降低了呋喃妥因中呋喃西林的含量，能够 低于0.0P/。，能够符合美国药典29版要求。降低了呋喃妥因中5-硝 基糠醛二乙酯的含量，能够低于1.0°/。，符合特殊用户的要求。由此可
见，本发明的突出的实质性特点和显著的进步是显而易见的。
具体实施例方式
实施例1
将盐酸(30%) 50Kg和自来水400Kg先加入反应罐内，升温至65°C, 加入称量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg,继续升温，维持75。C水解， 适时检查5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完 全后，将预热61。C的氨基乙内酰脲410Kg压入缩合罐，继续升温到 90. 5。C，保温50分钟，保温毕温度不低于88°C ,开夹套冷却水降温到 60°C,回料5-6次弃取异色点，打开罐底阀放料至过滤槽，用自来水 洗到PH为6. 5—7. 5,甩干出料，得到呋喃妥因62Kg (干品)，把所 得呋喃妥因和DMF (重量比)按1: 2的比例加DMF124Kg投入反应罐， 升温至8 5°C,在搅拌下，保温IO分钟，然后降温至-2。C以下，甩料， 得到呋喃妥因。得到的呋喃妥因中呋喃西林的含量为0.008%, 5-硝基 糠醛二乙酯的含量小于1. 0%。
实施例2
将盐酸(30%) 5 0Kg和自来水4 00Kg先加入反应罐内，升温至70°C , 加入称量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg,继续升温，维持8(TC水解， 适时检查5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完 全后，将预热62。C的氨基乙内酰脲420Kg压入缩合罐，继续升温到 92。C，保温55分钟，保温毕温度不低于88°C,开夹套冷却水降温到 60°C，回料5-6次弃取异色点，打开罐底阀放料至过滤槽，用自来水 洗到PH为6. 5 — 7. 5,甩干出料，得到呋喊妥因62. 5Kg (千品)，把 所得呋喃妥因和DMF (重量比)按1: 2的比例加DMF125Kg投入反应 罐，升温至90。C，在搅拌下，保温10分钟，然后降温至-2。C以下， 甩料，得到呋喃妥因。得到的呋喃妥因中呋喃西林的含量为0. 007%,5-硝基糠醛二乙酯的含量小于1.0%。
实施例3
将盐酸(3 0%) 50Kg和自来水4 00Kg先加入反应罐内，升温至68°C ， 加入称量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg,继续升温，维持78。C水解， 适时检查5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完 全后，将预热65。C的氨基乙内酰脲45 0Kg压入缩合罐，继续升温到 91。C，保温60分钟，保温毕温度不低于88°C，开夹套冷却水降温到 60°C,回料5-6次弃取异色点，打开罐底阀放料至过滤槽，用自来水 洗到PH为6. 5—7. 5,甩干出料，得到呋喃妥因64Kg (干品)，把所 得呋喃妥因和DMF (重量比)按1: 2的比例才更加DMF128Kg投入反应 罐，升温至90度，在搅拌下，保温10分钟，然后降温至-2度以下， 甩料，得到呋喃妥因。得到的呋喃妥因中呋喃西林的含量为0. 008%, 5-硝基糠醛二乙酯的含量小于1.0%。
权利要求
1. 一种呋喃妥因合成精制方法，其特征在于，将浓度为30％盐酸50Kg和自来水400Kg先加入反应罐内，升温至65℃～70℃，加入称量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg，继续升温，维持75～80℃水解，适时检查5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，将预热至60℃～65℃的氨基乙内酰脲400Kg～450Kg压入缩合罐，继续升温到90～92℃，保温50～60分钟，保温毕温度不低于88℃，开夹套冷却水降温到60℃，回料5-6次弃取异色点，打开罐底阀放料至过滤槽，用自来水洗到PH为6.5～7.5，甩干出料，得到呋喃妥因60Kg～65Kg，把所得呋喃妥因和DMF按重量比1:2的比例投入反应罐，升温至85℃～90℃，在搅拌下，保温10分钟，然后降温至-2℃以下，甩料，得到呋喃妥因。
2.根据权利要求1所述的呋喃妥因合成精制方法，其特征在于，将浓度为30% 盐酸50Kg和自来水4Q0Kg先加入反应罐内，升温至65。C,加入称量 好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg,继续升温，维持75。C水解，适时;险查 5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，将 预热61°C的氨基乙内酰脲410Kg压入缩合罐，继续升温到9 0. 5°C ，保 温50分钟，保温毕温度不低于88°C ，开夹套冷却水降温到60°C ,回 料5-6次弃取异色点，打开罐底阀放料至过滤槽，用自来水洗到PH 为6. 5—7. 5,甩干出料，得到呋喃妥因62Kg,把所得呋喃妥因和DMF 按重量比1: 2的比例加DMF124Kg投入反应罐，升温至85。C,在搅拌 下，保温10分钟，然后降温至-2。C以下，甩料，得到呋喃妥因。
3.根据权利要求1所述的呋喃妥因合成精制方法，其特征在于，将浓度 为30°/。盐酸50Kg和自来水400Kg先加入反应罐内，升温至70。C，加 入称量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg,继续升温，维持80。C水解，适 时检查5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全 后，将预热62。C的氨基乙内酰脲420Kg压入缩合罐，继续升温到，92 。C,保温55分钟，保温毕温度不低于88°C,开夹套冷却水降温到60 。C，回料5-6次弃取异色点，打开罐底阀放料至过滤槽，用自来水洗 到PH为6.5 — 7.5,甩干出料，得到呋喃妥因62. 5Kg，把所得呋喃妥因和DMF按重量比1: 2的比例加DMF125Kg投入反应罐，升温至90 。C，在搅拌下，保温10分钟，然后降温至-2。C以下，甩料，得到呋 喃妥因。
4.根据权利要求1所述的呋喃妥因合成精制方法，其特征在于，将浓度为30% 盐酸50Kg和自来水400Kg先加入反应罐内，升温至68。C,加入称量 好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg,继续升温，维持78。C水解，适时4企查 5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，将 预热65。C的氨基乙内酰脲450Kg压入缩合罐，继续升温到9rC，保温 60分钟，保温毕温度不低于88°C ，开夹套冷却水降温到6(TC ,回料 5-6次弃取异色点，打开罐底阀放料至过滤槽，用自来水洗到PH为 6.5 — 7.5，甩干出料，得到呋喃妥因64Kg,把所得呋喃妥因和DMF 按重量比1: 2的比例投加DMF128Kg投入反应罐，升温至90度，在 搅拌下，保温IO分钟，然后降温至-2度以下，甩料，得到呋喃妥因。
全文摘要
本发明为化学合成领域的呋喃妥因合成精制方法。技术方案是将盐酸和自来水先加入反应罐内，升温至65℃～70℃，加入5-硝基糠醛二乙酯，维持75～80℃水解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，将预热至60℃～65℃的氨基乙内酰脲压入缩合罐，升温到90～92℃，保温50～60分钟，打开罐底阀放料至过滤槽，用自来水洗到pH为6.5～7.5，甩干出料，把所得呋喃妥因和DMF(重量比)按1∶2的比例投入反应罐，升温至85℃～90℃，得到呋喃妥因。降低了呋喃妥因中呋喃西林的含量，能够低于0.01％，降低了呋喃妥因中5-硝基糠醛二乙酯的含量，能够低于1.0％，符合特殊用户的要求。
文档编号C07D405/00GK101450941SQ20071011476
公开日2009年6月10日 申请日期2007年11月30日 优先权日2007年11月30日
发明者峰 张, 李秀兵 申请人:山东方兴科技开发有限公司