呋喃铵盐的合成工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药中间体制备技术领域，具体设及一种巧喃锭盐的合成工艺。
【背景技术】
[0002] 头抱巧辛是一种非经胃肠给药的半合成广谱头抱素菌类抗生素。巧喃锭盐是头抱 巧辛的重要中间体之一。
[0003] 专利200810121255.8设及了巧喃锭盐的制备方法，该方法是在反应容器中加入 2-氧代-2-巧喃基乙酸、水，并用无机酸调抑值，然后加入甲氧胺水溶液或其盐酸盐水溶 液；保溫反应，反应过程中用无机碱及无机酸控制，反应液用无机酸调抑值，然后用有机溶 剂萃取合并有机层；有机层通入氨气或液氨，过滤离屯、得粗品；将粗品加入精制溶剂中，加 活性炭脱色，升溫回流，趁热过滤去除活性炭，再将母液浓缩、冷却、结晶得产品。该合成方 法降低成本和减少操作环节，提高了收率。但是2-氧代-2-巧喃基乙酸与甲氧胺直接反应 的收率较现有工艺仍收率较低。
[0004] 专利200910097425.8设及了巧喃锭盐的制备方法，该方法是①由亚硝酸钢和乙 酸巧喃反应，经目亏化、重排、水解生成巧喃酬酸；②提取双萃取巧喃酬酸；③巧喃酬酸再与 甲氧锭盐酸盐缩合生成2-亚氨基-2-巧喃乙酸；④提取2-亚氨基-2-巧喃乙酸；⑥然后 通氨气成盐，生成2-甲氧基亚氨基-2-巧喃乙酸胺；其中：步骤②提取巧喃酬酸采用的溶 媒为乙酸下醋。本发明在相同的条件下乙酸乙醋在水中的溶解损耗比乙酸下醋大4倍， 采用乙酸下醋作为溶媒可W将单耗下降50%，降低了生产的成本。进一步，本发明采用了 58-60°C的目亏化的反应溫度，慷酸的生成率小于1 %，大大提高了产品的收率，但是巧喃酬酸 的转化率较低。
【发明内容】
阳0化]针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种适合工业化生产的巧喃锭盐的合 成工艺，降低反式巧喃锭盐，提高产品的收率和纯度，降低生产成本。
[0006] 本发明所述的巧喃锭盐的合成工艺，W2-乙酷巧喃为原料，首先氧化合成巧喃酬 酸，然后醋化，再与甲氧胺反应合成甲氧基朽化产品，经水解后与醇氨溶剂反应，得巧喃锭 盐。 阳007]所述的巧喃锭盐的合成工艺，具体包括如下步骤：
[0008] (1)W2-乙酷巧喃为原料，与氧化剂反应得到巧喃酬酸：将氧化剂滴加到2-乙酷 巧喃中，滴加完毕，向反应液中加入盐酸调节pH至强酸性，得巧喃酬酸溶液；
[0009] (2)巧喃酬酸与醇在浓硫酸的作用下醋化生成巧喃酬酸醋：向巧喃酬酸溶液中加 入过量醇溶液，加入催化量的浓硫酸揽拌反应后，蒸馈除去易挥发组分，得巧喃酬酸醋溶 液；
[0010] (3)巧喃酬酸醋与甲氧胺反应得到2-甲氧亚胺-2-巧喃乙酸甲醋：向巧喃乙酸醋 溶液中滴加甲氧胺溶液调节抑至酸性，保溫1. 5-2.化，得2-甲氧亚胺-2-巧喃乙酸甲醋溶 液；
[0011] (4) 2-甲氧亚胺-2-巧喃乙酸甲醋碱性水解：25 °C下用碱性溶液将2-甲氧亚 胺-2-巧喃乙酸甲醋溶液抑值调节至10. 0-11. 0,保溫揽拌3. 5-4.化，用盐酸调节抑至 6. 5-7. 5,用有机溶剂萃取，得2-甲氧亚胺-2-巧喃乙酸溶液；
[0012] (5) 2-甲氧亚胺-2-巧喃乙酸溶液与醇氨溶剂反应：将2-甲氧亚胺-2-巧喃乙酸 溶液于冰水浴条件下滴加乙醇氨溶液至抑值为8. 0-9. 0,滴加完毕，继续揽拌0. 5-1.化，过 滤得巧喃锭盐。
[0013] 其中，优选的技术方案如下：
[0014] 步骤（1)中，反应溫度为25-80°C。 阳01引步骤（1)中，氧化剂与2-乙酷巧喃的摩尔比为1. 2-2. 0:1. 0,优选为1. 3:1. 0。
[0016] 步骤（1)中，氧化剂优选为亚硝酸钢。
[0017] 步骤似中，醇与巧喃酬酸的质量比为1.5-2. 0:1.0,优选为1.5:1.0。
[0018] 步骤（3)中，抑值为2. 0-6. 0,优选为3. 5 ;保溫溫度为0-40°C。
[0019] 所述的巧喃锭盐的合成工艺，采用甲醇进行醋化反应步骤时，相关反应式如下：
[0020]
[0021] 综上所述，本发明的有益效果如下：
[0022] (1)本发明W2-乙酷巧喃为原料，氧化合成巧喃酬酸，然后醋化，再与甲氧胺反 应，合成甲氧基目亏化产品，然后水解，与醇氨溶剂反应得到巧喃锭盐。将巧喃酬酸先醋化，提 高幾基的活性，促使目亏化产物更多的转化为顺式产物。制备得到的反式巧喃锭盐的含量仅 为5%-8%，与传统生产巧喃锭盐方法相比，在不降低产率的条件下，反式巧喃锭盐的含量 显著降低。
[0023] 似本发明所述工艺提高了产品的收率和纯度，降低生产成本。
【具体实施方式】
[0024] 下面结合实施例对本发明做进一步说明。
[00对实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。 阳026] 实施例1
[0027] (1)将100血水与150g2-乙酷巧喃混合揽拌，溫度控制在30°C，缓慢滴加亚硝 酸钢水溶液（113g亚硝酸钢和153mL水混合制得），滴加完毕后，加入浓盐酸（质量分数为 36% )调节抑值至2. 0,得到巧喃酬酸溶液，液相检测，转化率为97. 5% ;
[0028] (2)向得到的巧喃酬酸溶液中加入300g无水甲醇，并控制溶液溫度为35°C，同时 向混合溶液中滴加3滴浓硫酸，揽拌下反应2.化，反应完成后，蒸馈反应液，除去过量的甲 醇，得到巧喃酬酸甲醋；
[0029] 做降低溫度到20°C，向得到的巧喃酬酸甲醋中滴加llOg甲氧胺，调节抑至2. 0， 反应1.化，液相检测，反式2-甲氧亚胺-2-巧喃乙酸甲醋的含量为6% ;
[0030] (4)向步骤做得到的混合溶液中滴加60g氨氧化钢溶液，调节抑到11.0,揽拌 反应3.化后，用盐酸调节抑到6. 5,溶液中加入120mL二氯甲烧，萃取Ξ次，收集有机相，蒸 馈除去二氯甲烧，得到2-甲氧亚胺-2-巧喃乙酸； 阳03U 妨在:TC下，向此溶液中滴加乙醇氨溶液至抑=3. 5,保持溫度反应1.化后，经 蒸馈，过滤得到巧喃锭盐产品178. 3邑。 阳0巧实施例2 阳03引 （1)将200血水与306g2-乙酷巧喃混合揽拌，溫度控制在0°C，缓慢滴加亚硝酸 钢水溶液（282g亚硝酸钢和312mL水混合制得），滴加完毕后，加入浓盐酸（质量分数为 36% )调节抑值为3. 0,得到巧喃酬酸溶液，液相检测，转化率98. 7% ;
[0034] (2)向得到的巧喃酬酸溶液中加入650g无水乙醇并控溫溶液溫度为37°C，同时向 混合溶液中滴加3滴浓硫酸，揽拌下反应1.化，反应完成后，蒸馈反应液，除去过量的乙醇， 得到巧喃酬酸乙醋； 阳03引 做降低溫度到30°C，向得到的巧喃酬酸乙醋中滴加230g甲氧胺，调节抑到4. 0， 反应2.化，液相检测，反式2-甲氧亚胺-2-巧喃乙酸乙醋的含量为6. 5% ;
[0036] (4)向步骤做得到的混合溶液中滴加130g氨氧化钢溶液，调节抑到10. 0,揽拌 下反应4.化后，用盐酸调节抑至7. 0,溶液中加入140血二氯甲烧，萃取Ξ次，收集有机相， 蒸馈除去二氯甲烧，得到2-甲氧亚胺-2-巧喃乙酸；
[0037] 妨在0°C下，向此溶液中滴加乙醇氨溶液至抑=5. 5,保持溫度反应1.化后，经 蒸馈，过滤得到巧喃锭盐产品365. 8邑。 阳0測实施例3
[0039](1)将50mL水与40g2-乙酷巧喃混合揽拌，溫度控制在78°C，缓慢滴加亚硝酸钢 水溶液巧Og亚硝酸钢和68mL水混合制得），滴加完毕后，加入浓盐酸（质量分数为36% ) 调节抑值为2. 0,得到巧喃酬酸溶液，液相检测，转化率96. 1 % ;
[0040] (2)向得到的巧喃酬酸溶液中加入90g无水甲醇并控溫溶液溫度为32°C，同时向 混合溶液中滴加3滴浓硫酸，揽拌下反应化，反应完成后蒸馈反应液，除去过量的甲醇，得 到巧喃酬酸甲醋； 阳04U 做降低溫度到30°C，向得到的巧喃酬酸甲醋中滴加48g甲氧胺，调节抑到4. 0， 反应2.化，液相检测，反式2-甲氧亚胺-2-巧喃乙酸甲醋的含量为6. 8% ;
[0042] (4)向步骤（3)得到的混合溶液中滴加28. 2g氨氧化钢溶液，调节抑到11.0,揽 拌下反应4. 5后，用盐酸调节抑至7. 0,溶液中加入80血二氯甲烧，萃取Ξ次，收集有机相， 蒸馈除去二氯甲烧，得到2-甲氧亚胺-2-巧喃乙酸；
[0043] (5)在0°C下，向此溶液中滴加乙醇氨溶液至抑=5. 5,保持溫度反应1.化后，经 蒸馈，过滤得到巧喃锭盐产品59. 8邑。
【主权项】
1. 一种呋喃铵盐的合成工艺，其特征在于：以2-乙酰呋喃为原料，首先氧化合成呋喃 酮酸，然后酯化，再与甲氧胺反应合成甲氧基肟化产品，经水解后与醇氨溶剂反应，得呋喃 铵盐。2. 根据权利要求1所述的呋喃铵盐的合成工艺，其特征在于：包括如下步骤： (1) 以2-乙酰呋喃为原料，与氧化剂反应得到呋喃酮酸：将氧化剂滴加到2-乙酰呋喃 中，滴加完毕，向反应液中加入盐酸调节pH至强酸性，得呋喃酮酸溶液； (2) 呋喃酮酸与醇在浓硫酸的作用下酯化生成呋喃酮酸酯：向呋喃酮酸溶液中加入过 量醇溶液，加入催化量的浓硫酸搅拌反应后，蒸馏除去易挥发组分，得呋喃酮酸酯溶液； (3) 呋喃酮酸酯与甲氧胺反应得到2-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸甲酯：向呋喃乙酸酯溶液 中滴加甲氧胺溶液调节pH至酸性，保温1. 5-2.Oh，得2-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸甲酯溶液； (4) 2-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸甲酯碱性水解：25°C下用碱性溶液将2-甲氧亚胺-2-呋 喃乙酸甲酯溶液pH值调节至10. 0-11. 0,保温搅拌3. 5-4. 5h，用盐酸调节pH至6. 5-7. 5,用 有机溶剂萃取，得2-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸溶液； (5) 2-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸溶液与醇氨溶剂反应：将2-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸溶液 于冰水浴条件下滴加乙醇氨溶液至pH值为8. 0-9. 0,滴加完毕，继续搅拌0. 5-1. 5h，过滤得 呋喃铵盐。3. 根据权利要求1所述的呋喃铵盐的合成工艺，其特征在于：步骤（1)中，反应温度为 25-80。。。4. 根据权利要求1所述的呋喃铵盐的合成工艺，其特征在于：步骤（1)中，氧化剂与 2-乙酰呋喃的摩尔比为1. 2-2. 0:1. 0。5. 根据权利要求1所述的呋喃铵盐的合成工艺，其特征在于：步骤（1)中，氧化剂为亚 硝酸钠。6. 根据权利要求1所述的呋喃铵盐的合成工艺，其特征在于：步骤（2)中，醇与呋喃酮 酸的质量比为1.5-2. 0:1.0。7. 根据权利要求1所述的呋喃铵盐的合成工艺，其特征在于：步骤（3)中，pH值为 2. 0-6. 0,保温温度为0-40 °C。
【专利摘要】本发明属于医药中间体制备技术领域，具体涉及一种呋喃铵盐的合成工艺。本发明所述的合成工艺，以2-乙酰呋喃为原料，首先氧化合成呋喃酮酸，然后酯化，再与甲氧胺反应合成甲氧基肟化产品，经水解后与醇氨溶剂反应，得呋喃铵盐。本发明将呋喃酮酸先酯化，提高羰基的活性，促使肟化产物更多的转化为顺式产物，制备得到的反式呋喃铵盐的含量仅为5％-8％，与传统生产呋喃铵盐方法相比，在不降低产率的条件下，反式呋喃铵盐的含量显著降低。
【IPC分类】C07D307/54
【公开号】CN105254603
【申请号】CN201510658259
【发明人】郑庚修, 赵攀峰, 刘庆东, 赵承彪, 刘悦
【申请人】山东金城医药化工股份有限公司
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2015年10月12日