专利名称：由肠溶聚合物包衣的包含嘧啶-a-酮衍生物的药物制剂的制作方法
由肠溶聚合物包衣的包含嘧啶-A-酮衍生物的药物制剂本申请是申请号为200480032593. 4的中国专利申请(申请日2004年8月31日， 发明名称由肠溶聚合物包衣的包含嘧啶-A-酮衍生物的药物制剂)的分案申请。本发明涉及口服片剂，其包含磷脂酶A2酶脂蛋白相关磷脂酶A2(ph0sph0lipase A2 enzyme Lipoprotein Associated phospholipase A2) (Lp_PLA2)抑制剂，涉及这些制剂的制备方法以及它们在治疗中特别是治疗动脉粥样硬化症(atherosclerosis)中的应用。WO 01/60805 (SmithKline Beecham pic)公开了一类新型的嘧啶酮化合物，以及在W位被取代且包含硫原子的那些化合物。WO 01/60805中描述的那些嘧啶酮化合物是酶脂蛋白相关磷脂酶A2 (Lp-PLA2)抑制剂，因此预期可应用于治疗中，特别是用于例如由动脉粥样硬化症引起的急性冠心病事件的初级和中级预防，该动脉粥样硬化症包括外周血管动脉粥样硬化症和脑血管动脉粥样硬化症。本发明所述的式I化合物是在WO 01/60805中描述的化合物的亚组。在I期临床试验中给予式I化合物后观察到了气味相关不良反应(adverse events)。包括异常恶臭的粪便、尿液、汗和头发。我们认为该不良反应是由化合物在胃酸性环境中降解生成包含游离巯基的降解产物而引起的。我们进一步相信该降解在弱酸性肠环境中比较不易发生。本发明通过提供用肠溶聚合物包衣的式I化合物片剂而解决该问题。 术语“肠溶聚合物”是本领域术语，指优选溶解于肠弱酸性环境中而非胃较强酸性环境中的聚合物。因此，本发明第一方面提供了一种包含片芯的药物制剂，该片芯含有式(I)化合物作为药物活性成分其中
权利要求
1.药物制剂，其包含⑴包含以下成分的片芯活性成分，其为1- (N- (2- (二乙基氨基)乙基)-N- (4- (4-三氟甲基苯基)苄基)氨基羰基甲基)-2- (4-氟苄基)硫基-5，6-三亚甲基嘧啶-4-酮；崩解剂，其为交联羧甲基纤维素钠；稀释剂，其为乳糖；粘合剂，其为羟丙基甲基纤维素；微晶纤维素；以及润滑剂，其为硬脂酸镁；和( )包含以下成分的壳肠溶聚合物；抗粘剂，其为单硬脂酸甘油酯；以及表面活性剂，其为聚山梨醇酯80。
2.根据权利要求1的药物制剂，其中所述稀释剂为无水乳糖、乳糖一水合物或其化合物。
3.根据权利要求1或2的药物制剂，其中所述肠溶聚合物为甲基丙烯酸共聚物。
4.根据权利要求3的药物制剂，其中所述壳进一步包含增塑剂。
5.根据权利要求4的药物制剂，其中所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。
6.根据权利要求1的药物制剂，其进一步包含片芯和壳之间的封闭包衣。
7.根据权利要求3的药物制剂，其进一步包含片芯和壳之间的封闭包衣。
8.根据权利要求4的药物制剂，其进一步包含片芯和壳之间的封闭包衣。
9.药物制剂在制备用于治疗动脉粥样硬化症的药物中的用途，其中该药物制剂包含片芯，该片芯含有式(I)化合物的药物活性成分
10.根据权利要求9的制剂的用途，其中所述片芯包含微晶纤维素。
全文摘要
本发明提供了用于口服给药的肠溶聚合物包衣片制剂，其包含磷脂酶A2酶脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)抑制剂，涉及这些制剂的制备方法以及它们在治疗中特别是治疗动脉粥样硬化症中的应用。
文档编号A61K9/28GK102204891SQ201110102640
公开日2011年10月5日 申请日期2004年8月31日 优先权日2003年9月2日
发明者德克·M·J·范希 申请人:葛兰素集团有限公司