组胺H₄受体的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶调节剂的制作方法

专利名称：组胺H₄受体的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶化合物，包含它们的药物组合物，以及 将它们用于调节组胺H4受体和用于治疗由组胺H4受体活性介导的疾病状态、障碍和病症的 方法。
背景技术：
组胺H4受体(H4R)是最新鉴定的组胺受体(有关综述请参见=Fimg-Leimg, W. -P. 等人，Curr. Opin. Invest. Drugs 2004，5 (11)，1174—1183 ;de Esch，I. J. P.等人，Trends Pharmacol. Sci. 2005，26 (9)，462-469)。该受体存在于骨髓和脾脏中，并在嗜酸性粒细胞、 嗜碱性粒细胞、肥大细胞(Liu, C.等人，Mol. Pharmacol. 2001，59 (3)，420-426 ；Liu, C.等 人，J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 2001, 299,121-130 ；Morse,K. L.等 人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001，296 (3)，1058-1066 ；Hofstra, C. L.等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003，305 (3)，1212-1221 ；Lippert, U.等人，J. Invest. Dermatol. 2004，123 (1)， 116-123 ；Voehringer,D.等人，Immunity2004，20 (3)，267-277)、CD8+T 细胞(Gantner,F.等 人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002，303 (1)，300-307)、树突状细胞和类风湿性关节炎患者的 人滑膜细胞(Ikawa, Y.等人，Biol. Pharm. Bull. 2005，28 (10)，2016-2018)上表达。然而， 在嗜中性粒细胞和单核细胞中的表达未完全确定(Ling，P.等人，Br. J. Pharmacol. 2004, 142(1)，161-171)。受体表达至少部分受控于各种炎性刺激(Coge，F.等人，Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001，284 (2)，301-309 ；Morse 等人，2001)，因此支持这样的观点，即 H4受体活化可影响炎症应答。因为H4受体优先在免疫活性细胞上表达，所以它与免疫应答 期间组胺的调节功能密切相关。在免疫学和自身免疫疾病中，组胺的生物活性与变应性应答及其有害作用如炎症 密切相关。引起炎症应答的事件包括物理刺激(包括外伤)、化学刺激、感染和异物侵袭。 炎症应答表征为疼痛、温度升高、发红、肿胀、功能减退或这些特征的组合。肥大细胞脱粒作用(胞吐作用)释放组胺，导致炎症应答，其最初表征为组胺调节 的风团和潮红反应。各种各样的免疫刺激(如变应原或抗体)和非免疫(如化学)刺激可导 致肥大细胞的活化、募集和脱粒。肥大细胞活化启动过敏性炎症应答，继而引起进一步促成 炎症应答的其它效应细胞的募集。也已显示组胺可诱导小鼠肥大细胞的趋化现象(Hofstra 等人，2003)。采用源自H4受体敲除小鼠的肥大细胞不会产生趋化现象。而且，该应答可 被H4-特异性拮抗剂，而不是Hp H2或H3受体拮抗剂阻断(Hofstra等人，2003 ；Thurmond, R. L.等人，J.Pharmacol. Exp. Ther. 2004，309(1)，404-413)。还已经研究了 肥大细胞向组 胺的体内迁移，显示为H4受体依赖性的(Thurmond等人，2004)。肥大细胞的迁移在变应 性鼻炎和变态反应(其中发现肥大细胞数量增加)中可能发挥作用(Kirby，J.G.等人， Am. Rev. Respir. Dis. 1987，136 (2)，379-383 ；Crimi, E.等人，Am. Rev. Respir. Dis. 1991， 144 (6)，1282-1286 ；Amin, K.等人，Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000，162 (6)，2295-2301 ； Gauvreau, G. M.等人，Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000，161 (5)，1473-1478 ；Kassel，0.等 人，Clin. Exp. Allergy 2001，31 (9)，1432-1440)。此外，已知在对变应原的应答中，肥大细胞会重新分布在鼻粘膜的上皮层上(Fokkens, W. J.等人，Clin. Exp. Allergy 1992，22 (7)， 701-710 ；Slater, Α.等人，J. Laryngo 1. Otol. 1996，110,929-933)。这些结果显示，肥大细 胞的趋化反应是由组胺H4受体介导的。还已显示嗜酸性粒细胞可向组胺趋化(0' Reilly，M.等人，J. Rec印t. Signal Transduction 2002, 22 (1-4), 431-448 ；Buckland, K. F.等 A, Br. J. Pharmacol. 2003, 140(6)，1117-1127 ；Ling等人，2004)。使用H4选择性配体，已显示组胺诱导的嗜酸性粒细 胞趋化现象是通过H4受体介导的(Buckland等人，2003 ;Ling等人，2004)。用组胺处理 后，粘附分子CDllb/CD18 (LFA-I)和CD54 (ICAM-I)在嗜酸性粒细胞上的细胞表面表达增加 (Ling等人，2004)。这种增加可被H4受体拮抗剂而并非H1. H2或H3受体拮抗剂阻断。H4R在树突状细胞和T细胞中也发挥作用。在人单核细胞衍生的树突状细胞中，H4R 刺激抑制IL_12p70产生，并驱动组胺介导的趋化现象(Gutzmer，R.等人，J. Immunol. 2005， 174 (9) ,5224-5232)。也已报道H4受体在CD8+T细胞中的作用。Gantner等人(2002)显示 H4和H2受体都控制组胺诱导的人⑶8+T细胞释放IL-16。IL-16可见于变应原或组胺激发 性哮喘的支气管肺泡液中(Mashikian, V. M.等人，J. Allergy Clin. Immunol. 1998，101 (6， Part 1) ,786-792 ；Krug,N.等人，Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000，162 (1)，105-111)，被认 为在⑶4+细胞迁移中很重要。该受体在这些细胞类型中的活性表明了在适应性免疫应答 (如在自身免疫疾病中活跃的那些)中的重要作用。体内H4受体拮抗剂能够在酵母聚糖诱导的腹膜炎或胸膜炎模型中阻断中性 粒细胞增多症(Takeshita, K.等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003，307 (3)，1072-1078 ； Thurmond等人，2004)。此外，H4受体拮抗剂在被广泛使用并被很好表征的结肠炎模型中具 有活性(Varga, C.等人，Eur. J. Pharmacol. 2005，522 (1-3)，130-138)。这些结果支持 H4 受 体拮抗剂具有体内抗炎能力的结论。组胺的另一种生理学作用是作为瘙痒介质，临床上H1受体拮抗剂不完全有效。最 近，已发现H4受体与小鼠中组胺诱导的搔抓相关(Bell，J. K.等人，Br. J. Pharmacol. 2004， 142 (2)，374-380)。组胺的作用可被H4拮抗剂阻断。这些结果支持这样的假设，即H4受体 参与组胺诱导的瘙痒，因此H4受体拮抗剂将在治疗瘙痒症中具有积极效果。H4受体的调节控制炎性介质的释放和抑制白细胞募集，从而提供预防和/或治疗 H4-介导的疾病和病症(包括变应性应答如炎症的有害作用)的能力。根据本发明的化合 物具有H4受体调节性质。根据本发明的化合物具有抑制白细胞募集的性质。根据本发明 的化合物具有抗炎性质。以炎症为主题的教科书的例子包括l)Gallin，J. I. ；Snyderman, R. , Inflammation :Basic Principles and Clinical Correlates, 第 3 版； Lippincottffilliams & Wilkins !Philadelphia,1999 ;2)Stvrtinova, V.等 人’ Inflammation and Fever. Pathophysiology Principles of Diseases(Textbookfor Medical Students) ；Academic Press :New York,1995 ；3)Cecil 等 人’ Textbook Of Medicine,第 18 版；W. B. Saunders Co. ,1988 ；禾口 4)Stedman’ s Medical Dictionary。关于炎症和炎症相关病症的背景和综述可在文章例如如下文章中找到=Nathan, C.，Nature 2002，420(6917)，846-852 ；Tracey, K. J.，Nature2002,420(6917)，853-859 ； Coussens, L. M.等人，Nature 2002，420 (6917)，860-867 ；Libby, P.，Nature 2002，420，868-874 ；Benoist, C.等人，Nature2002,420 (6917), 875-878 ；Weiner, H. L.等人，Nature 2002,420(6917),879-884 ；Cohen, J.，Nature 2002，420(6917)，885-891 ；Steinberg, D.， NatureMed. 2002，8(11)，1211-1217。根据本发明的小分子组胺H4受体调节剂控制炎症介质的释放和抑制白细胞募集， 并且可用于治疗多种病因学的炎症，包括下列病症和疾病炎性疾病、变应性障碍、皮肤病、 自身免疫疾病、淋巴性疾病、瘙痒症和免疫缺陷疾病。由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍 和医学病症包括本文提及的那些。在如下出版物中公开了某些环状胺-取代的2-氨基嘧啶类=Becker, I. J. Het. Chem. 2005，42 (7)，1289-1295 ；欧洲专利申请 No. EP 1437348(2004 年 7 月 14 日)；US 3,907,801(1975 年 9 月 23 日)；Lespagnol, A.等人，Chim. Therap. 1971，6 (2)，105-108 ； Willecomme, B. Annales deChimie 1969,4(6), 405-428 ；Lespagnol, A.等 K, Chim. Therap. 1965，1，26-31 ；US 2006/281768 ；以及 US 2005/153989。在如下文献中有公开了作为组胺H4拮抗剂的某些经取代的2-氨基嘧啶类国际 专利申请公开W02005/054239 (2005年6月16日)和EP 1505064 (2005年2月9日)。然 而，仍然需要具有理想药学性质的有效的组胺H4受体调节剂。在本发明中已发现了某些 2-氨基嘧啶衍生物具有组胺H4受体调节活性。

发明内容
在一个方面，本发明涉及选自如下物质的化学实体式(I)化合物、式(I)化合物 的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的药物活性代谢物，
权利要求
1. 一种化学实体，所述化学实体选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I) 化合物的可药用前药和式(I)化合物的药学活性代谢物
2.根据权利要求1所述的化学实体，其中X为0。
3.根据权利要求1所述的化学实体，其中R1为H。
4.根据权利要求1所述的化学实体，其中R2为H或叔丁基。
5.根据权利要求1所述的化学实体，其中R1和R2合在一起形成任选经一个或两个选 自Cy烷基、CV4烷氧基、CF3和氟的取代基取代的-(CH2) 4_。
6.根据权利要求1所述的化学实体，其中-N(R3)R4是如下部分之一
7.根据权利要求1所述的化学实体，其中-N(R3)R4是如下部分之一
8.根据权利要求1所述的化学实体，其中R5为NH2。
9.一种化学实体，所述化学实体选自4- (4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9_四氢-苯并[4,5]噻吩并[3, 2-d]嘧啶_2_基胺；4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4,5]噻吩并[3, 2-d]嘧啶_2_基胺； 4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_5 (IH)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_基胺；4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_基胺；4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_5 (IH)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶； 4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶； 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2_d]嘧啶； 4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶； 7-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺； 7-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 7_溴-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺； 6-叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 6_叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺； 6-叔丁基-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 4_ [(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-叔丁基噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺； 6-叔丁基-4-(八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(4池，7池)-八氢-6!1-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃 并[3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶-2-胺； 4_ (3-氨基氮杂环丁-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺； N4-(2-氨基乙基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶_2，4-二胺； 4-(3，8_ 二氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；N-(6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]啼啶_4_基)乙烷_1，2-二胺； (3R)-N-甲基-1-(6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_4_基)吡咯烷_3_胺； N-(6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]啼啶_4_基)乙烷_1，2-二胺； (3幻4-甲基-1-(6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基)吡咯烷_3_胺； 4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(4池，7池)-八氢-6!1-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺；4-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]啼啶_2_胺; 4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚-2-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(lR，4R)-2，5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-(1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶-2-胺； (35，45)-1-(2-氨基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶-4-基)_4_(甲基 氨基)吡咯烷-3-醇；4-[(3R)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4_ (3-氨基氮杂环丁-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶-2-胺； 8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_2_胺； 8-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；8-甲基-4-[(4&札7&10-八氢-6!1-吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氢[1] 苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7，8，9，10-四氢-6H-环庚并[4，5]噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-7，8，9，10-四氢_6H_环庚并[4,5]噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(4&札7&1 )-八氢-6!1-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-7，8，9，10-四氢-6H-环庚并 [4,5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[4-(2_氨基乙基)哌嗪-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(4-乙基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧啶_2_胺； 4_(六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2(1!1)-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4_(八氢-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；4-(5，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪 _7 (8H)-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩 并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_2_胺； 8，8-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧啶_2_胺； 8，8_ 二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺；(4-(3，8-二氮杂-二环[3. 2. 1]辛-3-基)-8_甲氧基_6，7，8，9-四氢-苯并[4,5]噻 吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺；(8-叔丁基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-基胺；(4_[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基-8-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-基胺；(4-(3 (S)-氨基-吡咯烷-1-基)-8-叔丁基-6，7，8，9-四氢-苯并[4,5]噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-基胺；(4-(3，8_ 二氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；(8_叔丁基-4-(3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；(4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-8-叔丁基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；(4-(3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；(4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；(4-哌嗪-1-基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶_2_胺；(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；(8_叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；(8-甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺；(8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺；(6，6_ 二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8-甲氧基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；(8_叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；(4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃 并[3,2-d]嘧啶-2-胺；(4_[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；(8-甲氧基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-8-甲氧基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；·6，6-二甲基-4-[(31 )-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；·6，6_ 二甲基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8， 9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；8-叔丁基-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四 氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8， 9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；8-甲基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基]-6，7，8，9-四氢 [1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺；8-叔丁基-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四 氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；8-甲氧基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四 氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8， 9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；8-甲基-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四氢 [1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基)-6，6_ 二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；`6，6-二甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺；`6，6_ 二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；附-(2-氨基乙基)-附，6，6-三甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_2， 4- 二胺；附-(2-氨基乙基)-附，6，6-三甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2， 4- 二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_甲氧基-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_甲氧基-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_叔丁基-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_叔丁基-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4-甲基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4-甲基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d] 嘧啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4，8-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶-2， 4- 二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4，8-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶-2， 4- 二胺；`8，8_ 二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-8，8_ 二氟-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2，4-二胺；`8，8_ 二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；`8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺；4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；4_ (3-氨基氮杂环丁-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺；·8,8- 二氟-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四 氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；·8，8_ 二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·8，8_ 二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；·4-((R，R)-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋 喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-8，8_ 二氟-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2，4-二胺；·4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；·4-(3_氨基氮杂环丁-1-基)-8，8_ 二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2，4-二胺；·8，8-二氟-4-[(3&1 ，6&5)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四氢[1] 苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；·4-(1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基)-8，8_ 二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；·8，8_ 二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；·4-(1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基)-8，8_ 二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；附-(2-氨基乙基)-附，8，8-三甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2， 4- 二胺；·8，8- 二甲基-4-[ (3R) -3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·8，8- 二甲基-4-[ (3S) -3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；·8，8_ 二甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；·4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-叔丁基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；8-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩 并[3，2-d]嘧啶-2-胺；8_叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3, 2-d] 嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8-甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_2_胺；4-(3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩 并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-哌嗪-1-基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧啶_2_胺；4-(1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8-甲氧基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧啶_2_胺；4-(3，8_ 二氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-6，6_ 二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；以及它们的可药用的盐、前药和活性代谢物。
10. 一种药物组合物，所述组合物包含有效量的至少一种选自如下的化学实体式(I) 化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的药学活性其中X为0或S ； R1为H、甲基或溴; R2为H或CV4烷基；或者R1和R2合在一起形成任选经一个或两个独立选自Cy烷基、Cy烷氧基、CF3和氟 的取代基取代的一(CH2)4_5_ ；-N(R3)R4是如下部分之一，其中R3和R4合在一起或独立是如各所述部分所限定的代谢物
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述至少一种化学实体选自 4- (4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2_d]嘧啶_2_基胺；4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4,5]噻吩并[3, 2-d]嘧啶_2_基胺； 4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_5 (IH)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_基胺；4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_基胺； 4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_5 (IH)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶； 4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶； 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2_d]嘧啶； 4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4,5]噻吩并[3，2_d]嘧啶； 7-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺； 7-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 7_溴-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺； 6-叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 6_叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺； 6-叔丁基-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 4_ [(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-叔丁基噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺； 6-叔丁基-4-(八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(4池，7池)-八氢-6!1-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃 并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶-2-胺； 4_ (3-氨基氮杂环丁-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺； N4-(2-氨基乙基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶_2，4-二胺； 4-(3，8_ 二氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3, 2-d]嘧 啶-2-胺；N-(6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]啼啶_4_基)乙烷_1，2-二胺； (3R)-N-甲基-1-(6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_4_基)吡咯烷_3_胺； N-(6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]啼啶_4_基)乙烷_1，2-二胺； (3幻4-甲基-1-(6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基)吡咯烷_3_胺； 4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(4池，7池)-八氢-6!1-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩 并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3, 2-d]啼啶_2_胺; 4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚-2-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(lR，4R)-2，5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚-2-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-(1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶-2-胺； (35，45)-1-(2-氨基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧啶_4_基)-4-(甲基氨基)吡咯烷-3-醇；4-[(3R)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4_ (3-氨基氮杂环丁-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶-2-胺； 8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_2_胺； 8-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；8-甲基-4-[(4aR，7aR)_ 八氢-6H-吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氢[1] 苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7，8，9，10-四氢-6H-环庚并[4，5]噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-7，8，9，10-四氢_6H_环庚并[4,5]噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[ (4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基]-7，8，9，10-四氢-6H-环庚并 [4,5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[4-(2_氨基乙基)哌嗪-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(4-乙基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3, 2-d]啼啶_2_胺; 4_(六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2(1!1)-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4_(八氢-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；4-(5，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪 _7 (8H)-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩 并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_2_胺； 8，8-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；·8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧啶_2_胺； 8，8_ 二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(3，8-二氮杂-二环[3. 2. 1]辛-3-基)-8_甲氧基_6，7，8，9-四氢-苯并[4,5]噻吩并[3，2_d]嘧啶-2-基胺；8-叔丁基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4,5]噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-基胺；4_[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基-8-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-基胺；4_(3 (S)-氨基-吡咯烷-1-基)-8-叔丁基-6，7，8，9-四氢-苯并[4,5]噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-基胺；4-(3，8_ 二氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；8_叔丁基-4-(3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；8-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-8-叔丁基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-(3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3, 2-d] 嘧啶-2-胺；4-哌嗪-1-基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3, 2-d]嘧啶_2_胺；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3, 2-d]嘧 啶-2-胺；8_叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8-甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺；8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺；`6，6_ 二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8-甲氧基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-2-胺；8_叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃 并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3, 2-d] 嘧啶-2-胺；8-甲氧基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3，.2-d]嘧啶-2-胺；.4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；.4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；.4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-2-胺；.4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-2-胺；.4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-8-甲氧基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；.4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；.4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3, 2-d] 嘧啶-2-胺；.6，6-二甲基-4-[(31 )-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；.4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；.6，6_ 二甲基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8， 9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；.8-叔丁基-4-[ (3aR，6aS) -5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四 氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；.4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8， 9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；.8-甲基-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四氢 [1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；.8-叔丁基-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四 氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；.8-甲氧基-4-[ (3aR，6aS) -5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四 氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；.4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8， 9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；.8-甲基-4-[ (3aR，6aS) -5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四氢 [1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；.4-(1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基)-6，6_ 二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3, 2-d] 嘧啶-2-胺；.6，6-二甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺； 6，6_ 二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶-2-胺；附-(2-氨基乙基)-附，6，6-三甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_2， 4- 二胺；附-(2-氨基乙基)-附，6，6-三甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶-2， 4- 二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_甲氧基-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_甲氧基-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_叔丁基-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_叔丁基-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4-甲基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4-甲基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d] 嘧啶-2，4-二胺；附-(2-氨基乙基)-附，8-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2， 4- 二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4，8-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2， 4- 二胺；`8，8_ 二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-8，8_ 二氟-N4-甲基_6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2，4-二胺；`8，8_ 二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；`8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺；4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；4_ (3-氨基氮杂环丁-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；`8，8-二氟-4-[(3沾，6沾)-5_甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶-2-胺；·8，8_ 二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·8，8_ 二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；·4-((R，R)-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋 喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-8，8_ 二氟-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2，4-二胺；·4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；·4-(3_氨基氮杂环丁-1-基)-8，8_ 二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2，4-二胺；·8，8-二氟-4-[(3&1 ，6&5)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四氢[1] 苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；·4-(1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基)-8，8_ 二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；·8，8_ 二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；·4-(1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基)-8，8_ 二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-N4，8，8-三甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2， 4- 二胺；·8，8- 二甲基-4-[ (3R) -3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·8，8- 二甲基-4-[ (3S) -3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；·8，8- 二甲基-4-[ (3R) -3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；·4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-叔丁基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；·8-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺；8_叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8-甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_胺； 4-(3，8_ 二氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺；4-哌嗪-1-基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_胺； 4-(1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8-甲氧基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_胺； 4-(3，8_ 二氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-6，6_ 二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；以及它们的可药用的盐、前药和活性代谢物。
12. 一种用于调节组胺H4受体活性的方法，包括使组胺H4受体暴露于有效量的至少 一种选自如下的化学实体式⑴化合物、式⑴化合物的可药用盐、式⑴化合物的可药 用前药和式(I)化合物的药学活性代谢物
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述组胺H4受体存在于患有由组胺H4受体活 性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者中。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症是炎症。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自炎性疾病、变 态反应性疾病、皮肤病、自身免疫疾病、淋巴性疾病和免疫缺陷疾病。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自变态反应、哮 喘、干眼、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、 结肠炎、克隆氏病、溃疡性结肠炎、银屑病、瘙瘁症、皮肤瘙瘁、特应性皮炎、荨麻疹、麻疹、眼 炎、结膜炎、干眼、鼻息肉、变应性鼻炎、鼻瘙瘁、硬皮病、自身免疫甲状腺疾病、免疫介导的 糖尿病、狼疮、重症肌无力、自身免疫神经病、格林巴利综合征、自身免疫葡萄膜炎、自身免 疫溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎、韦格 纳肉芽肿、贝切特病、疱疹样皮炎、寻常天疱疮、白斑病、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫肝 炎、自身免疫卵巢炎、自身免疫睾丸炎、肾上腺的自身免疫疾病、多发性肌炎、皮肌炎、脊柱关节病、强直性脊柱炎和Sjogren综合征。
17.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自变态反应、哮 喘、自体免疫疾病和瘙瘁症。
18.根据权利要求13所述的方法，其中所述至少一种化学实体选自 4- (4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9_四氢-苯并[4,5]噻吩并[3, 2-d]嘧啶_2_基胺；4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4,5]噻吩并[3, 2-d]嘧啶_2_基胺； 4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_5 (IH)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_基胺；4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_基胺； 4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_5 (IH)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶； 4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶； 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2_d]嘧啶； 4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4,5]噻吩并[3, 2-d]嘧啶； 7-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺； 7-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 7_溴-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺； 6-叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 6_叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺； 6-叔丁基-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 4_ [(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-叔丁基噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺； 6-叔丁基-4-(八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(4池，7池)-八氢-6!1-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃 并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶-2-胺； 4_ (3-氨基氮杂环丁-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺； N4-(2-氨基乙基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶_2，4-二胺； 4-(3，8_ 二氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3, 2-d]嘧 啶-2-胺；N-(6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]啼啶_4_基)乙烷_1，2-二胺；(3R)-N-甲基-1-(6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_4_基)吡咯烷_3_胺；N-(6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]啼啶_4_基)乙烷_1，2-二胺； (3R)-N-甲基-1-(6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_4_基)吡咯烷_3_胺； 4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(4池，7池)-八氢-6!1-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺；4-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]啼啶_2_胺; 4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚-2-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(lR，4R)-2，5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚-2-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-(1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶-2-胺； (35，45)-1-(2-氨基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)_4_(甲基 氨基)吡咯烷-3-醇；4-[(3R)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4_ (3-氨基氮杂环丁-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶-2-胺； 8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_2_胺； 8-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；8-甲基-4-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氢[1] 苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7，8，9，10-四氢-6H-环庚并[4，5]噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-7，8，9，10-四氢_6H_环庚并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(4&札7&1 )-八氢-6!1-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-7，8，9，10-四氢-6H-环庚并 [4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[4-(2_氨基乙基)哌嗪-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(4-乙基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]啼啶_2_胺;· 4_(六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2(1!1)-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；·4_(八氢-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；·4-(5，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪 _7 (8H)-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺；·4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；·4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_2_胺；·8，8-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；·8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_胺；·8，8_ 二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·4-(3，8-二氮杂-二环[3. 2. 1]辛-3-基)-8-甲氧基-6，7，8，9-四氢-苯并[4,5]噻 吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺；·8-叔丁基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-基胺；·4_[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基-8-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-基胺；·4-(3 (S)-氨基-吡咯烷-1-基)-8-叔丁基-6，7，8，9-四氢-苯并[4,5]噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-基胺；·4-(3，8_ 二氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；·8_叔丁基-4-(3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·8-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；·4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-8-叔丁基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；·4-(3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；·4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；·4-哌嗪-1-基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；·4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；·8_叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8-甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺；8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺；6，6_ 二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8-甲氧基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8_叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃 并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4_[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；8-甲氧基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；4_ [(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-8-甲氧基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；6，6-二甲基-4-[(31 )-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；6，6_ 二甲基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8， 9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；8-叔丁基-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (IH)-基]-6，7，8，9-四 氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (IH)-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；8-甲基-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (1H)-基]-6，7，8，9-四氢 [1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺；8-叔丁基-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (1H)-基]-6，7，8，9-四 氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；8-甲氧基-4-[ (3aR，6aS) -5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (1H)-基]-6，7，8，9-四 氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (1H)-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8， 9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；8-甲基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (1H)-基]-6，7，8，9-四氢 [1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基)-6，6_ 二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；`6，6-二甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺； 6，6_ 二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)_6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；附-(2-氨基乙基)-附，6，6-三甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2， 4- 二胺；附-(2-氨基乙基)-附，6，6-三甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶_2， 4- 二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_甲氧基-N4-甲基-6，7， 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_甲氧基-N4-甲基-6，7， 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_叔丁基-N4-甲基_6，7， 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_叔丁基-N4-甲基_6，7， 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4-甲基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4-甲基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d] 嘧啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4，8-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2， 4- 二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4，8-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2， 4- 二胺；`8，8_ 二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]`8,9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 8,9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 8,9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 8,9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧嘧啶-2-胺；(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-8，8_ 二氟-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2，4-二胺；(8，8_ 二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；(4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；(8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺；(4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；(4_ (3-氨基氮杂环丁-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；(8,8- 二氟-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (1H)-基]-6，7，8，9-四 氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；(8，8_ 二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；(8，8_ 二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)_6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；(4-((R，R)_八氢吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋 喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-8，8_ 二氟-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2，4-二胺；(4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；(4_(3_氨基氮杂环丁-1-基)-8，8_ 二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2，4-二胺；(8，8-二氟-4-[(3&1 ，6&5)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1] 苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；(4-(1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基)-8，8_ 二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；(8，8_ 二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)_6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；(4-(1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基)-8，8_ 二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；附-(2-氨基乙基)-附，8，8-三甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2，4" 二胺；·8，8- 二甲基-4-[ (3R) -3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·8，8- 二甲基-4-[ (3S) -3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；·8，8_ 二甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-叔丁基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；8-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺；8_叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-8-甲基_6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；4-(1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8-甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_胺；4-(3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺；4-哌嗪-1-基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_胺；4-(1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8-甲氧基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_胺；4_(3，8_ 二氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-6，6_ 二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；以及它们的可药用的盐、前药和活性代谢物。
19. 一种治疗患有或被诊断患有由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受 试者的方法，包括向需要这种治疗的所述受试者施用有效量的至少一种选自如下的化学实 体式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物 的药学活性代谢物，
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症是炎症。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自炎性疾病、变 态反应性疾病、皮肤病、自身免疫疾病、淋巴性疾病和免疫缺陷疾病。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自变态反应、哮 喘、干眼、慢性阻塞性肺病(C0PD)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、 结肠炎、克隆氏病、溃疡性结肠炎、银屑病、瘙瘁症、皮肤瘙瘁、特应性皮炎、荨麻疹、麻疹、眼 炎、结膜炎、干眼、鼻息肉、变应性鼻炎、鼻瘙痒、硬皮病、自身免疫甲状腺疾病、免疫介导的 糖尿病、狼疮、重症肌无力、自身免疫神经病、格林巴利综合征、自身免疫葡萄膜炎、自身免 疫溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎、韦格 纳肉芽肿、贝切特病、疱疹样皮炎、寻常天疱疮、白斑病、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫肝 炎、自身免疫卵巢炎、自身免疫睾丸炎、肾上腺的自身免疫疾病、多发性肌炎、皮肌炎、脊柱 关节病、强直性脊柱炎和Sjogren综合征。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自变态反应、哮 喘、自体免疫疾病和瘙瘁症。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述至少一种化学实体选自 4- (4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4,5]噻吩并[3, 2-d]嘧啶_2_基胺；4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4,5]噻吩并[3, 2-d]嘧啶_2_基胺； 4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_5 (1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)_6，7，8，9_四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_基胺；4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_基胺； 4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4_b]吡咯_5 (1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶；4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2_d]嘧啶；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2_d]嘧啶；4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4,5]噻吩并[3, 2-d]嘧啶；7-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺；7-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；7_溴-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺；6-叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；6_叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺；6-叔丁基-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4_ [(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-叔丁基噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺；6-叔丁基-4-(八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(4池，7池)-八氢-611-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 4_ (3-氨基氮杂环丁-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺； N4-(2-氨基乙基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶_2，4-二胺； 4_(3，8_ 二氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；N-(6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]啼啶_4_基)乙烷_1，2-二胺； (3R)-N-甲基-l-(6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_4_基)吡咯烷_3_胺； N-(6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]啼啶_4_基)乙烷_1，2-二胺； (3R)-N-甲基-l-(6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_4_基)吡咯烷_3_胺； 4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(4池，7池)-八氢-611-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺；4-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]_6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]啼啶_2_胺; 4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚-2-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(lR，4R)-2，5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-(1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； (35，45)-1-(2-氨基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)_4_(甲基 氨基)吡咯烷-3-醇；4-[(3R)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4_ (3-氨基氮杂环丁-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_2_胺； 8-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；8-甲基-4-[(4&札7&10-八氢-611-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氢[1] 苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺；.4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7，8，9，10-四氢-6H-环庚并[4，5]噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；.4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-7，8，9，10-四氢_6H_环庚并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；.4-[ (4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基]-7，8，9，10-四氢-6H-环庚并 [4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺；.4-[4-(2_氨基乙基)哌嗪-1-基]_6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；.4-[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]_6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧 啶-2-胺； .4-(4-乙基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]啼啶_2_胺;.4_(六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-2(1H)_基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；.4_(八氢-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪-2-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；.4-(5，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪 _7 (8H)-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺；.4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；.4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶_2_胺；.8，8-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；.8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_胺；.8，8_ 二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；.4-(3，8-二氮杂-二环[3. 2. 1]辛-3-基)-8_甲氧基_6，7，8，9-四氢-苯并[4,5]噻 吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺；.8-叔丁基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-基胺；.4_[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基-8-三氟甲基_6，7，8，9_四氢-苯并[4，5]噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-基胺；.4-(3 (S)-氨基-吡咯烷-1-基)-8-叔丁基-6，7，8，9-四氢-苯并[4,5]噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-基胺；.4_(3，8_ 二氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；.8_叔丁基-4-(3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；.8-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶—2-胺；4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-8-叔丁基_6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-(3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲氧基_6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3, 2-d] 嘧啶-2-胺；4-哌嗪-1-基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶_2_胺；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3, 2-d]嘧 啶-2-胺；8_叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8-甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶_2_胺；8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺；6，6_ 二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)_6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8-甲氧基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-2-胺；8_叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃 并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4_[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3, 2-d] 嘧啶-2-胺；8-甲氧基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-2-胺；4_[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-2-胺；4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-8-甲氧基_6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3, 2-d] 嘧啶—2-胺；·4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；·6，6-二甲基-4-[(31 )-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-6，6-二甲基_6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；·6，6_ 二甲基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (1H)-基]-6，7，8， 9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；·8-叔丁基-4-[ (3aR，6aS) -5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (1H)-基]-6，7，8，9-四 氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；·4·-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (1H)-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8， 9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；·8-甲基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (1H)-基]-6，7，8，9-四氢 [1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；·8-叔丁基-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (1H)-基]-6，7，8，9-四 氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；·8-甲氧基-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (1H)-基]-6，7，8，9-四 氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；·4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (1H)-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8， 9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；·8-甲基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯_2 (1H)-基]-6，7，8，9-四氢 [1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；·4-(1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基)-6，6_ 二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；·6，6-二甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺； 6，6_ 二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)_6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；附-(2-氨基乙基)-附，6，6-三甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2， 4- 二胺；附-(2-氨基乙基)-附，6，6-三甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶_2， 4- 二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_甲氧基-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_甲氧基-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_叔丁基-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-8_叔丁基-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4-甲基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2，4-二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4-甲基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d] 嘧啶-2，4-二胺； 附-(2-氨基乙基)-附，8-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2， 4- 二胺；N4-(2-氨基乙基)-N4，8-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2， 4- 二胺；·8，8_ 二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-8，8_ 二氟-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2，4-二胺；·8，8_ 二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；·8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_胺；4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺；4_ (3-氨基氮杂环丁-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺；·8,8- 二氟-4-[(3aR, 6aS) -5-甲基六氢吡咯并[3，4_c]吡咯-2 (1H)-基]-6，7，8，9-四 氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；·8，8_ 二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；·8，8_ 二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)_6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-((R，R)_八氢吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋 喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-8，8_ 二氟-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧 啶-2，4-二胺；4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；4_(3_氨基氮杂环丁-1-基)-8，8_ 二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶-2，4-二胺；`8，8-二氟-4-[(3&1 ，6&5)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1] 苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基)-8，8_ 二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3, 2-d]嘧 啶-2-胺；`8，8_ 二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)_6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基)-8，8_ 二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；N4-(2-氨基乙基)-N4，8，8-三甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2， 4- 二胺；`8，8- 二甲基-4-[ (3R) -3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；`8，8- 二甲基-4-[ (3S) -3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3, 2-d] 嘧啶-2-胺；`8，8_ 二甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氢[1]苯并呋喃并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-叔丁基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3, 2-d] 嘧啶-2-胺；8-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3， 2-d]嘧啶-2-胺；4-[ (3R) -3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩 并[3，2-d]嘧啶-2-胺；8_叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]_6，7，8，9_四氢[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺；4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d] 嘧啶-2-胺；4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；4-(1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8-甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶_2_胺；4-(3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩 并[3，2-d]嘧啶-2-胺；4-哌嗪-1-基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_胺； 4-(1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基)-8_甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2_d]嘧 啶-2-胺；8-甲氧基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_胺； 4_(3，8_ 二氮杂二环[3. 2. 1]辛-3-基)-6，6_ 二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺；以及它们的可药用的盐、前药和活性代谢物。
全文摘要
本发明描述了噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶化合物，其可用作H4受体调节剂。这类化合物可用于调节组胺H4受体活性和治疗由H4受体活性介导的疾病状态、障碍和病症如炎症的药物组合物和方法。
文档编号A61P29/00GK101998958SQ200880106875
公开日2011年3月30日 申请日期2008年9月12日 优先权日2007年9月14日
发明者D·K·维纳, D·M·史密斯, J·D·维纳布尔, J·P·爱德华兹 申请人:詹森药业有限公司