血管舒缩症状的治疗的制作方法

专利名称：：血管舒缩症状的治疗的制作方法血管舒缩症状的治疗本发明涉及治疗与绝经有关的血管舒缩症状的方法，该方法包括给药治疗有效量的氟班色林。发明详述化合物1-[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]_2，3-二氢-IH-苯并咪唑-2-酮(氟班色林(fIibanserin))以盐酸盐的形式公开于欧洲专利申请EP-A-526434，并具有以下化学结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>氟班色林对5-ΗΤ1Α和5-ΗΤ2-受体显示亲合力。因此，对于治疗例如抑郁、精神分裂症和焦虑的各种疾病，其是一种具有前景的治疗剂。经历绝经的妇女常常感受到由卵巢衰竭导致的雌激素丧失而引起的各种症状。绝经定义为妇女月经停止。绝经时间事后才知道，在闭经后十二个月得以确定。大多数妇女在40岁至55岁之间经历绝经。绝经过渡期(menopausaltransition)的特征在于潮热、头痛、盗汗、萎缩性阴道炎、频繁尿道感染、手脚发冷、健忘和注意力分散。绝经过渡期的情绪表现包括焦虑、沮丧、烦躁不安、情绪波动、抑郁和性冲动减少。当女性经历绝经时，因身体变化造成的不良症状繁多至无法详述。—些症状(如外阴和阴道萎缩)可明确地归因于雌激素不足；然而，潮热很可能是位于下丘脑前部中枢神经系统体温调定点变化的结果。潮热(hotflashes)(又名"血管舒缩潮热(vasomotorflushes)“或〃潮热(hotflushes)“)在绝经前和绝经后妇女中很常见。潮热期间，外周血管扩张导致皮肤发红和变暖。进一步的症状如心率加快、盗汗、头痛、眩晕、体重增加、疲劳和失眠可能与潮热有关。潮热可以出现于月经停止之前，并可能是绝经临近的首要体征。在绝经前期期间，约75%的妇女主诉潮热。在此类大多数妇女中，该症状将持续约1年。大约三分之一的绝经后妇女报告，在自然绝经后，该症状持续达5年，20%或更多的妇女潮热持续达15年。手术引起的绝经在第一年期间发生潮热的可能性约为90%，与非手术绝经有关的潮热相比，与手术有关的潮热常常为更急剧且严重，并持续更久。美国人口普查局(USBureauofCensus)估计当前有49，000，000位美国妇女年龄超过50岁。因此，在美国，当今超过32，000,000位妇女可能已经出现潮热，且达到6，000,000位可能已经报告有严重的症状。现在，来自严重抑郁症(MajorDepressiveDisorder)病人研究的实验结果已显示氟班色林可用于治疗血管舒缩症状(vasomotorsymptoms)(如潮热(hotflashes)、盗汗(nightsweats)、'清绪波动(moodswings)禾口烦躁不安(irritability))。因此，本发明涉及一种治疗血管舒缩症状的方法，其包括给药治疗有效量的氟班色林，任选以其游离碱、其药理学上可接受的酸加成盐的形式和/或任选以其水合物和/或溶剂合物的形式。在另一方面，本发明涉及一种治疗与绝经过渡期有关的血管舒缩症状的方法，其包括给药治疗有效量的氟班色林，任选以其游离碱、其药理学上可接受的酸加成盐的形式和/或任选以其水合物和/或溶剂合物的形式。血管舒缩症状的出现并不仅仅由于自然发生的绝经，而且也可能由于手术(例如子宫切除和双侧卵巢切除)引起的绝经或使用药物(例如使用选择性雌激素受体调节剂、GnRH类似物和芳香化酶抑制剂)引起的绝经，或因放射和化疗剂引起的绝经，因此，本发明涉及一种治疗或预防与医源性引起的绝经(iatrogenicinducedmenopause)有关的血管舒缩症状的方法，其包括给药治疗有效量的氟班色林，任选以其游离碱、其药理学上可接受的酸加成盐的形式和/或任选以其水合物和/或溶剂合物的形式。在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗潮热、盗汗、情绪波动和烦躁不安的方法，其包括给药治疗有效量的氟班色林，任选以其游离碱、其药理学上可接受的酸加成盐的形式和/或任选以其水合物和/或溶剂合物的形式。本发明的另一方面涉及氟班色林用于治疗与男性自然或医源性性腺机能减退(naturaloriatrogenichypogonadalstateinmen)W^W^iSMMiSiil^^^SE^W用途。本发明另一方面涉及氟班色林用于治疗男性潮热(优选在性腺机能减退的男性中)，以及因治疗而丧失雄激素或接受阉割的男性的用途。本发明的另一个实施方案涉及氟班色林，任选以其游离碱、其药理学上可接受的酸加成盐的形式和/或任选以其水合物和/或溶剂合物的形式在制备用于治疗上述任一疾病的药物中的用途。如上所述，氟班色林可以其游离碱的形式、任选以其药理学上可接受的酸加成盐的形式和/或任选以其水合物和/或溶剂合物的形式使用。适宜的酸加成盐包括例如那些与选自下列的酸所形成的酸加成盐琥珀酸、氢溴酸、乙酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、乳酸、磷酸、盐酸、硫酸、酒石酸和柠檬酸。也可使用上述酸加成盐的混合物。在上述酸加成盐中，优选盐酸盐和氢溴酸盐，尤其优选盐酸盐。如果氟班色林以游离碱的形式使用，优选使用WO03/014079所公开的氟班色林多晶型A的形式。氟班色林，任选以其游离碱、其药理学上可接受的酸加成盐的形式和/或任选以其水合物和/或溶剂合物的形式，可以以固体、液体或者喷雾形式掺入至常规的药物制剂中。组合物可(例如)以适于口服、直肠、肠胃外给药或经鼻吸入的形式存在，优选的形式包括(例如)胶囊、片剂、包衣片剂、安瓿、栓剂和鼻喷雾剂。活性成分可掺入至药物组合物中常规使用的赋形剂或载体中，例如，滑石、阿拉伯胶、乳糖、明胶、硬脂酸镁、玉米淀粉、水性或非水性溶媒、聚乙烯吡咯烷酮、半合成脂肪酸的甘油酯、苯扎氯铵、磷酸钠、EDTA、聚山梨酯80。该组合物有利地以剂量单位形式配制，每一剂量单位适于提供单一剂量的活性成分。每日的适宜剂量范围介于0.1至400mg之间，优选介于1.0至300mg之间，更有选介于2至200mg之间。每一剂量单位可适宜地包含0.01至lOOmg，优选0.1至50mg。适宜的片剂可(例如)通过将活性物质与下述物质混合而获得，已知的赋形剂，例如，惰性稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂如玉米淀粉或藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石，和/或用于延迟释放的试剂如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂也可包含若干层。包衣片剂可相应地通过使用片剂包衣通常使用的物质涂覆类似于片剂制备的片芯而制备，用于包衣的物质如可力酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为了达到延迟释放或防止不兼容性，片芯也可由许多层组成。同样地，该片剂包衣亦可由许多层组成以达到延迟释放，可使用如上所述用于片剂的赋形剂。本发明的包含活性物质或其组合的糖浆或酏剂可以另外包含增甜剂，如糖精、甜蜜素(cyclamate)、甘油或糖，和风味增强剂，例如，香料如香兰素或香橙提取物。它们也可包含助悬剂或增稠剂，如羧甲基纤维素钠，润湿剂，如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂，如对羟基苯甲酸酯。注射用溶液按常规方法制备，例如，添加防腐剂如对羟基苯甲酸酯，或稳定剂如乙二胺四乙酸的碱金属盐，并转移入注射小瓶或安瓿中。包含一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可(例如)通过将活性物质与惰性载体如乳糖或山梨糖醇混合，并填充至明胶胶囊中而制备。适宜的栓剂可(例如)通过将为此目的提供的载体，如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合而制备。下面的实施例用于示例性地说明本发明，而不是对其范围进行限制实施例临床试验在确诊为严重抑郁症病人的12个II期临床研究中，超过1500名介于18至65岁之间的男性与女性受试者接受介于2mg至IOOmg之间(1天2次(b.i.d.))的一种或多种剂量的氟班色林。初步分析这些受试者的安全数据显示相较于安慰剂(1.25%)或选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(2.1%)，氟班色林基本上没有出现AE(以潮热/面红表示)。(参见表1)。表1-Λ帕罗西氟西汀治疗安慰剂氟班色林(mg)________';T(mg)(mg)2050100205010022020___bidbidbid__qdqdqd__bid___N718225521154636463120275145面红5__2O__O__1OO__1__2__2潮热4__2__1__O__000__1__3__2表1中显示接受安慰剂的718人中有9人(1.25%)、接受帕罗西汀(Paroxetine)的275人中有5人(1.8%)或接受氟西汀(Fluoxetine)的145人中有4人(2.75%)出现面红或潮热。形成鲜明对比的是接受日剂量50至200mg氟班色林的802患者中仅有1人出现面红。这些数据显示，氟班色林可用于治疗绝经妇女的血管舒缩症状如潮热。药物制剂实施例A)片剂每片盐酸氟班色林IOOmg乳糖240mg玉米淀粉340mg聚乙烯吡咯烷酮45mg硬脂酸镁15mR_740mg将精细粉碎的活性物质、乳糖和一些玉米淀粉一起混合。将混合物过筛，然后使用聚乙烯吡咯烷酮于水中的溶液润湿、捏合、湿法制粒并干燥。将颗粒、剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁过筛并混合。将混合物压制以制备适宜形状和大小的片剂。B)片剂每片盐酸氟班色林80mg玉米淀粉190mg乳糖55mg微晶纤维素35mg聚乙烯吡咯烷酮15mg羧甲基淀粉钠23mg硬脂酸镁2mg_400mg将精细粉碎的活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮一起混合，将混合物过筛，并与剩余的玉米淀粉和水加工，形成颗粒，将其干燥并过筛。添加羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，并混合，将混合物压制以制备适宜大小的片剂。C)包衣片剂每包衣片盐酸氟班色林5mg玉米淀粉41.5mg乳糖30mg聚乙烯吡咯烷酮3mg硬脂酸镁0.5mg_80mg将活性物质、玉米淀粉、乳糖和聚乙烯吡咯烷酮均勻混合，并用水润湿。将该润湿的物质通过1毫米网目的筛网，在大约45°C干燥，然后将该颗粒再通过相同的筛网。与硬脂酸镁混合后，在制片机中压制成6毫米直径的凸面片剂片芯。按照已知方式使用基本上由糖和滑石组成的包覆层包衣所制造的片剂片芯。使用蜡抛光制成的片剂。D)胶囊每胶囊盐酸氟班色林150mg玉米淀粉268.5mg硬脂酸镁1.5mR420mg将该物质和玉米淀粉混合，并用水润湿。将该润湿物质过筛并干燥。将干燥颗粒过筛并与硬脂酸镁混合。将最终的混合物填充至1号硬明胶胶囊中。E)安瓿溶液盐酸氟班色林50mg氯化钠50mg注射用水5ml将活性物质以其自身pH或任选在pH5.5至6.5溶于水中，并添加氯化钠使其等渗。将所得的溶液过滤，以去除致热原，并在无菌条件下将滤液转移至安瓿，然后将其杀菌并熔融密封。F)栓剂盐酸氟班色林50mg固体脂肪1650mg_1700mg将硬质脂肪熔化。在40°C，将研磨的活性物质均勻地分散。将其冷却至38°C，并倒入至稍冷的栓剂模型中。在本发明的一个特别优选的实施方案中，氟班色林以特定的膜包衣片剂的形式给药。这些优选制剂的实例列于下文。如下所列的膜包衣片剂可按照现有技术中已知的方法制造(参考WO03/097058)。G)膜包衣片剂片芯<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>包衣<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>膜包衣片剂总重I128.000H)膜包衣片剂片芯<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>包衣<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>I)膜包衣片剂片芯<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>包衣<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>J)膜包衣片剂片芯<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>K)膜包衣片剂片芯<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>包衣<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>膜包衣片剂总重I255.000L)膜包衣片剂片芯<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>包衣<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>权利要求一种治疗血管舒缩症状的方法，所述方法包括给药治疗有效量的氟班色林，任选以其游离碱、其药理学上可接受的酸加成盐的形式和/或任选以其水合物和/或溶剂合物的形式。2.权利要求1的方法，其特征在于所述血管舒缩症状为与绝经有关的血管舒缩症状。3.权利要求1的方法，其特征在于所述血管舒缩症状为与手术引起的绝经有关的血管舒缩症状。4.权利要求1的方法，其特征在于所述血管舒缩症状为与医源性引起的绝经有关的血管舒缩症状。5.权利要求1或4的方法，其特征在于所述血管舒缩症状为与药物、放射或化疗剂使用有关的血管舒缩症状。6.权利要求1的方法，其特征在于所述血管舒缩症状选自潮热、盗汗、情绪波动和烦躁不安。7.权利要求1的方法，其特征在于所述血管舒缩症状选自与男性自然或医源性性腺机能减退有关的中度至重度血管舒缩症状。8.权利要求7的方法，其特征在于所述血管舒缩症状为与药物、放射或化疗剂使用有关的血管舒缩症状。9.权利要求7或8的方法，其特征在于所述血管舒缩症状为男性潮热。10.权利要求1至9中任一项的方法，其特征在于所述氟班色林以可药用酸加成盐的形式施用，该酸加成盐选自与由下列酸所形成的酸加成盐琥珀酸、氢溴酸、乙酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、乳酸、磷酸、盐酸、硫酸、酒石酸、柠檬酸，及其混合物。11.权利要求1至9中任一项的方法，其特征在于所述氟班色林以氟班色林多晶型A的形式施用。12.权利要求1至9中任一项的方法，其特征在于所述氟班色林以每日0.l-400mg的剂量范围施用。全文摘要本发明涉及一种治疗血管舒缩症状的方法，该方法包括给药治疗有效量的氟班色林。文档编号A61P9/14GK101801380SQ200880106932公开日2010年8月11日申请日期2008年9月11日优先权日2007年9月12日发明者安妮丽斯·维比克,弗拉迪米尔·黑尼斯申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司