治疗神经系统障碍和病症的方法

专利名称：：治疗神经系统障碍和病症的方法
技术领域：
：本发明涉及消旋的l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.01己烷、(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3丄0己烷、消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷和(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷，以及它们用于治疗某些尤其包括血管舒缩症状(VMS)和慢性疼痛的神经系统障碍和病症的方法。
背景技术：
：血管舒缩症状(VMS)是指热潮红(hotflush)和盗汗，是与绝经有关的最常见症状，在所有的自然绝经或手术i秀导绝经后的妇女中的发生率为60%到80%。VMS可能是中枢神经系统(CNS)对性类固醇下降的一种适应性反应。到目前为止，VMS的最有效疗法为基于激素的治疗，包括雌激素和/或一些孕激素。激素治疗对于緩解VMS非常有效，但是它们不一定适用于所有妇女。众所周知VMS由性类固醇水平波动所致，并且可造成雄性和雌性的混乱和无能。热潮红可持续长达30分钟，并且其发生频率可在一周若干次到每天多次之间变化。患者经历热潮红时，突然感觉热从脸向胸和背迅速蔓延，然后遍布身体的其余部分。通常伴有爆发大汗淋漓。有时可在一小时内发作若干次，并且通常在晚上发作。夜间发作的热潮红和爆发出汗可引起睡眠剥夺。观察到的心理和情绪症状如不安、疲劳、易激怒、失眠、抑郁、记忆丧失、头痛、焦虑、神经过敏或注意力不能集中，祐:i人为是由热潮红和盗汗后的睡眠剥夺所致(Kramer等人，在Murphy等人，3rdInt，lSymposiumonRecentAdvancesinUrologicalCancerDiagnosisandTreatment-Proceedings,Paris,France:SCI:3-7(1992))。热潮红可能在进行乳腺癌治疗的妇女中更严重，原因如下l)许多乳腺癌存活者被给予了他莫昔芬，该药物最常见的副作用为热潮红；2)许多进行乳腺癌治疗的妇女经历了由化学疗法所致的过早绝经；3)具有乳腺癌病史的妇女通常拒绝雌激素治疗，因为担心乳腺癌可能复发(Loprinzi等人，Lacent,2000，356(9247):2059-2063)。男性在类固醇激素(雄激素)戒除后也经历热潮红，这在与年龄有关的雄激素下降的情况下是事实(Katovich等人，ProceedingsoftheSocietyforExperimentalBiology&Medicine,19卯，193(2):129-35)，以;5U^极个别的与前列腺癌治疗有关的激素剥夺的情况下是事实(Berendsen等人，EuropeanJournalofPharmacology,2001，419(1):47誦54)。这些患者中多达三分之一会经历持续和频繁的症状，其严重程度足以引起显著的不适和不便。VMS的确切机制未知，但是通常认为是控制体温调节和血管舒缩活性的正常内环境稳定机制的失调(Kronenberg等人，"ThermoregulatoryPhysiologyofMenopausalHotFlashes:AReview,"Can.J.Physiol.Pharmacol"1987,65:1312-1324)。雌激素治疗(如雌激素替代疗法)减轻症状的事实在这些症状和雌激素缺乏之间建立了联系。例如，生命的绝经阶段与上述各种各样的其他急性症状有关，并且这些症状通常具有雌激素应答性。已有报道指出雌激素可能刺激去甲肾上腺素(NE)和/或5-羟色胺(5-HT)系统的活性(J.Pharmacology&ExperimentalTherapeutics,1986,236(3)646-652)。假定雌激素调节NE和5-HT水平，使下丘脑的体温调节中枢保持内环境平衡。从下丘脑经由脑干/脊髄和肾上腺到皮肤的下行途径与保持正常的皮肤温度有关。已知NE和5-HT重摄取抑制剂的作用是影响CNS和周围神经系统(PNS)。VMS的病理生理学由中枢和外周机制介导，因此，CNS和PNS之间的相互作用可说明在体温调节功能障碍治疗中对SRI/NRIs双重作用的有效性。实际上，与VMS有牵连的生理方面和CNS/PNS可说明与治疗抑郁行为方面的剂量相比，为治疗VMS所提出的更低剂量(Loprinzi等人，Lancet，2000，356:2059-2063;Stearns等人，JAMA，2003,289:2827-2834)。VMS病理生理学中CNS/PNS的相互作用以及该文献提供的数据被用来支持以去甲肾上腺素系统为目标用于治疗VMS的主张。尽管最常用激素疗法(口服、经皮或通过植入)治疗患有VMS的患者，但是一些患者不能耐受雌激素治疗(Berendsen，Maturitas，2000，36(3):155-164，Fink等人，Nature,1996，383(6598):306)。另外，激素替代疗法通常不推荐用于患有或处在激素敏感型癌症(如乳腺癌或前列腺癌)危险下的女性和男性，因此，非激素疗法(如氟西汀、帕罗西汀SRIs和可乐定)目前正处在临床评价中。W09944601公开了通过施用氟西汀以减少女性热潮红的方法。已经研究了其他用于治疗热潮红的方案，包括甾族化合物、a画肾上腺素能激动剂和P-阻滞剂，并获得了不同程度的成功(Waldinger等人，Maturitas，2000，36(3):165-168)。据报道Ot2-肾上腺素能受体在体温调节功能障碍中发挥作用(Freedman等人，Fertility&Sterility,2000，74(1):20-3)。这些受体位于突触前和突触后，并介导中枢和周围神经系统的抑制作用。该受体有四种不同的肾上腺素能0C2受体亚型，即ct2A、oc2B、ct2c和0C2D(Mackinnon等人，TIPS，1994，15:119;French,Pharmacol,Ther.，1995,68:175)。据报道，非选择性(Xr肾上腺素能受体拮抗剂育亨宾诱导潮红，Ot2-肾上腺素能受体激动剂可乐定减轻育亨宾的作用(Katovich等人，ProceedingsoftheSocietyforExperimentalBiology&Medicine,1990，193(2):129-35，Freedman等人，Fertility&Sterility,2000,74(l):20-3)。可乐定已经用于治疗热潮红。然而，4吏用这种治疗具有许多不希望的副作用，所述的副作用由为减少本文所述的热潮红所必需的高剂量所致，并且在相关领域中已知。在确定了体温调节的复杂多面性以及在保持体温调节内环境稳定的CNS和PNS之间的相互作用后，可针对血管舒缩症状开发多种疗法和方法。本发明致力于针对治疗神经系统障碍和病症的方法以及其他重要用途。
发明内容本发明涉及消旋的l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷、(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷、消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷和(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷，它们都是去曱肾上腺素重摄取抑制剂(NRI)，以及它们用于治疗某些尤其包括血管舒缩症状(VMS)和慢性疼痛的神经系统障碍和病症的方法。在一个实施方案中，本发明涉及治疗需要治疗的受试者的至少一种神经系统障碍或病症的方法，该方法包括以下步骤给所述受试者施用包含有效量的消旋的l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷、消旋的l-(4-曱基苯基)-3-氮杂二环3丄0己烷或其可药用盐的组合物；其中所述的神经系统障碍或病症为血管舒缩症状、性唤起和欲望、纤维肌痛、慢性疲劳、下丘脑性闭经、慢性疼痛、与老年痴呆有关的认知障碍、记忆丧失、阿尔茨海默病、健忘、孤僻、夏-德综合征、Raynaud综合征和与其有关的疼痛、癫痫、M克斯综合征、与脑血管病有关的智力缺乏、精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂症型障碍、季节性情感障碍、睡眠障碍、月经前焦虑障碍、戒断综合征、双相性精神障碍、循环性情感气质障碍(cyclothymicdisorder)、心境恶劣障碍、广泛性焦虑障碍、社交恐惧症、选择性5-羟色胺重吸收抑制(SSRI)疲劳综合征(poopoutsyndrome)、惊恐症、广场恐惧症、外伤后应激障碍、边^^人格障碍、大<更失禁、意识障碍、昏迷、言语障碍，或其组合。在另一实施方案中，本发明涉及治疗需要治疗的受试者的至少一种神经系统障碍或病症的方法，该方法包括以下步骤给所述受试者施用包含有效量的(+)-l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3丄0己烷、(+)-l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3丄0己烷或其可药用盐的组合物；其中所述的神经系统障碍或病症为血管舒缩症状、性唤起和欲望、纤维肌痛、慢性疲劳、下丘脑性闭经、慢性疼痛、与老年痴呆有关的认知障碍、记忆丧失、阿尔茨海默病、健忘、孤僻、夏-德综合征、Raynaud综合征和与其有关的疼痛、癫痫、伶潘克斯综合征、与脑血管病有关的智力缺乏、精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂症型障碍、季节性情感障碍、睡眠障碍、月经前焦虑障碍、戒断综合征、伴有或不伴有活动过度障碍的注意力缺乏病、XM目性精神障碍、循环性情感气质障碍、心境恶劣障碍、广泛性焦虑障碍、社交恐惧症、选择性5-羟色胺重吸收抑制(SSRI)疲劳综合征、惊恐症、广场恐惧症、外伤后应激障碍、多发性抽动-秽语综合征(GillesdelaTouretteSyndrome)、边^A格障碍、大便失禁、意识障碍、昏迷、言语障碍、多动综合征，或其组合。本发明可从下列详述和构成本申请的一部分的附图得以更全面的理解。图1为雌激素对由去甲肾上腺素/5-羟色胺介导的体温调节的作用总览。图2为去甲肾上腺素和5-羟色胺及其各自受体(5-HT2a、Cd和0t2-肾上腺素能)的相互作用示意图。图3是在去甲肾上腺素(NE)才聂取测定、5-羟色胺(5-HT)摄取测定和多巴胺转运蛋白(hDAT)膜结合测定中消旋的l-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷的浓度对摄取百分数作的图(参照实施例1)。图4、5和6显示在切除卵巢诱导的体温调节功能障碍遥测大鼠模型中施用一剂(30mg/kg，sc)消旋的l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷、消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.01己烷(比西发定)和(+)-l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3丄0己烷的结果(参照实施例2)。图7是在施用消旋的l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷和溶媒后通过Dixon非^t检验法评价的手术前(Pre)、基线(BL)、30、60、100、180和300分钟后的50%阈敏感性值(以克力为单位的50%阈值)的图(参照实施例3)。图8是在施用消旋的l-(4-曱基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷(比西发定)、(+)-l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷、(-)-l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷、加巴喷丁和溶媒后30、60、100、180和300分钟后逆转百分数的图(参照实施例3)。发明详述本发明涉及消旋的l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环3.1.01己烷、(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷、消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷(也称作比西发定)和(+)-l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷(也称作(lS,5R)-l-((4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.01己烷)，它们都是去甲肾上腺素重^L取抑制剂(NRI)，以及它们用于治疗某些尤其包括血管舒缩症状(VMS)和慢性疼痛的神经系统障碍和病症的方法。提供以下定义，用于充分理解本说明书中的术语和缩写。本文和权利要求中使用的单数形式"一"和"所述"，除非另有说明，否则还包括复数形式。因此，例如，"一种拮抗剂"和"所述拮抗剂"包括许多这类的拮抗剂，"一种化合物"是指一种或多种化合物及其本领域技术人员已知的等同物等等。本说明书中对应于测量方法、技术、性质或化合物的单位的缩写如下"min"是指分钟，"h"是指小时，"nl"是指微升，"mL"是指毫升，"mM"是指毫摩尔，"M"是指摩尔，"mmol"是指毫摩尔，"cm"是指厘米，"SEM"是指均值的平均标准误差，"IU，，是指国际单位，"EC50值"是指观察到的病症或作用緩解达50%(50%平均最大终点)的剂量。除非另有说明，以盐酸盐形式测定化合物的旋光性。"去甲肾上腺素转运蛋白"缩写为NET。"人去甲肾上腺素转运蛋白"缩写为hNET。"5-羟色胺转运蛋白"缩写为SERT。"人5-幾色胺转运蛋白"缩写为hSERT。"去甲肾上腺素重摄取抑制剂"缩写为NRI。"选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂"缩写为SNRI。"5-羟色胺重摄取抑制剂"缩写为SRI。"选择性5-羟色胺重摄取抑制剂"缩写为SSRI。"去甲肾上腺素"缩写为NE。"5-羟色胺"缩写为5-HT。"皮下"缩写为sc。",内"缩写为ip。"口服"缩写为po。本文所用的术语"处置"包括预防性(如预防的)、治愈性或緩解性处置，本文所用的术语"治疗"也包括预防性、治愈性或緩解性治疗。本文所用的术语"有效量"是指针对神经系统障碍和病症的治疗为有效的并持续必要时间的可实现预期效果的有效剂量。特别是关于血管缩缩症状，"有效量"是指化合物或化合物的组合物的量能增加去甲肾上腺素水平以部分或全部地弥补经受血管舒缩症状折磨的受试者类固醇可用性的缺乏。激素水平的变化会影响本发明所需的化合物的量。例如，绝经前期可能需要较低水平的化合物，因为绝经前期的激素水平高于围绝经期(peri-menopausalstate)。应该理解，对不同的患者本发明组分的有效量有所不同，这不仅取决于所选的特定化合物、组分或组合物、施用途径、所述组分(单独或与一种或多种组合药物组合)引起个体所需的应答的能力，还需要考虑以下各种因素个体的疾病状态或所需緩解的病症的严重程度、激素水平、年龄、性别、体重、患者的状态、所治疗的病理学状况的严重程度、特定患者的并用药物或特定^t食，及其其他本领域技术人员众所周知的各种因素，适当的剂量最终根据出诊医生的判断确定。可调整剂量方案，从而提供得到改善的治疗学应答。有效量还指其中治疗学有益效果胜过该组分任何的毒性或有害作用的量。优选地，用于本发明的方法的化合物以某一剂量施用并持续一段时间，使得与治疗开始之前VMS的数量相比，VMS的数量特别是热潮红的数量得到减少。与治疗之前VMS的严重程度相比，这类治疗对于减少任何VMS特别是仍然存在的热潮红的总体严重程度或强度分布也有益处。对于包括慢性疼痛的其他神经系统障碍或病症，以可预防、减轻或消除该障碍或病症的症状的剂量施用用于本发明的方法中的化合物。例如，对于被疾患折磨的患者，消旋的l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷、(+)-l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷、消旋的l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环3.1.01己烷或(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷的施用剂量优选为约0.1毫克/天到约200毫克/天，更优选约1毫克/天到约150毫克/天，更优选约1毫克/天到约100毫克/天，最优选约1毫克/天到50毫克/天，施用持续时间U以减少和/或基本上消除神经系统障碍或病症，例如VMS的次数和/或严重性和/或持续时间和/或慢性疼痛的严重性。如本文所用，术语"化合物的組合物"、"化合物"、"药物"、"治疗剂"、"药理学活性剂"或"活性剂"或"药物"在本文可互换〗吏用，指的是当对受试者(人或动物)施用时，通过局部和/或系统作用诱导所需的药理学和/或生理学效果的一种或多种化合物或其组合物。如本文所用，术语"调节"是指增强或抑制生物活性或过程的功能性质的能力，例如受体结合活性或发信号活性。这类的增强或者抑制可视特定事件的发生而定，诸如信号转导途径的活化和/或可仅在特定的细胞类型中表现。所迷的调节剂包括任何化合物，如抗体、小分子、肽、低聚肽、多肽或蛋白质，优选小分子或肽。如本文所用，术语"抑制剂"意欲包括任何化合物或活性剂，如抗体、小分子、肽、低聚肽、多肽或蛋白质，优选小分子或肽，它们对哺乳动物例如5-羟色胺重才聂取活性和去甲肾上腺素重4聂取活性通过抑制、压制、阻止或降低特定的活性而表现出部分的、完全的、竟争性和/或抑制性的作用。在某些实施方案中，该术语优选指人的去甲肾上腺素重摄取或5-幾色胺重摄取和去甲肾上腺素重摄取的抑制剂，从而削弱或阻断、优选削弱内源性去甲肾上腺素重摄取，或5-羟色胺重摄取和去曱肾上腺素重摄取两者中的一些或全部的生物作用。在本发明的范围之内，消旋的l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3丄0己烷、(+)-l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3丄0己烷、消旋的l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3丄0己烷和(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷可制成可药用盐的形式。本文中使用的术语"可药用盐"是指从可药用无毒酸制得的盐，包括无机盐或有机盐。适当的非有机盐包括无机酸和有机酸如乙酸、M酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、2-羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、曱磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等的盐。特别优选盐酸、氩溴酸、磷酸和硫酸的盐，最优选盐酸盐。本文使用的术语"施用"是指直接施用本发明的化合物或组合物，或者施用在体内形成相当量活性化合物或者物质的前药、衍生物或类似物。如本文所用，术语"受试者"或"患者"是指可用本发明的组合物和/或方法治疗的动物(包括人)。除非具体指明性别，术语"受试者"意欲是指雄性和雌性两者。相应地，术语"患者"包括任何得益于任何神经系统障碍或病症尤其包括血管舒缩症状和/或慢性疼痛的治疗的哺乳动物，如人，特别是如果哺乳动物为雌性，它们可以处在绝经前期、围绝经期或绝经后期。另外，术语患者包括雌性动物(包括人)，在人中，不仅包括已经经过绝经的老年妇女，而且包括已经经历子宫切除术或因其他原因4吏雌激素被抑制的女性，诸如那些已经经历长期施用皮质类固醇、患有库兴氏综合征或性腺发育不良的那些女性。然而，术语"患者"不试图限于女性。如本文所用，"血管舒缩症状"、"血管舒缩不稳定性症状，，和"血管舒缩障碍"包括但不限于特别由体温调节障碍所致的热潮红(潮红)、失眠、睡眠失调、情绪障碍、易激怒、大汗、盗汗、疲劳等等。如本文所用，术语"热潮红"是本领域众所周知的术语，是指体温的偶尔失调，症状一般为受试者突发性皮肤发红，通常伴有出汗。如本文所用，术语"过早绝经"或"人为绝经"是指出现在40岁之前的未知原因的卵巢衰竭。其可能与吸烟、高原生活或营养状况差有关。人为绝经可能源于卵巢切除术、化学疗法、骨盆辐射或任何削弱卵巢血液供应的过程。如本文所用，术语"绝经前期"是指绝经之前，术语"围绝经期"是指绝经期间，术语"绝经后期"是指绝经之后。"卵巢切除术"是指去除一侧或双侧卵巢，并可根据Merchenthaler等人，Maturitas，1998，30(3):307-316所述进行。本文所用的术语"慢性疼痛"表示这样一种中枢性或外周性疼痛，它具有强烈的、局限化的、尖锐的或刺一般的，和/或迟钝的、疼痛的、弥散的或烧灼的属性，发生时间长(也就是持续的)，在本发明中包括神经病性疼痛和癌症疼痛。慢性疼痛包括神经病性疼痛、痛觉过敏和/或异常性疼痛。本文所用的术语"神经病性疼痛"表示由外周或中枢神经系统损伤或病理性改变所导致的慢性疼痛。涉及神经病性疼痛的病理性改变的实例包括长期外周或中枢神经元敏感化、涉及神经系统抑制性和/或兴奋性功能(exhibitoryfunction)损伤的中枢敏感化和副交感与交感神经系统之间的异常相互作用。广泛的临床病症都可能与神经病性疼痛有关或者构成其基础，包括例如糖尿病、截肢术创伤后疼痛、下背部疼痛、癌症、化学损伤、毒素、其他重大手术、由创伤性损伤压迫引起的外周神经损伤、营养缺乏、或者感染，例如带状疱疹或人免疫缺陷病毒(HIV)。神经病性疼痛可与如下的疾病有关，例如糖尿病性神经病、周围神经病、疱渗感染后神经痛、三叉神经痛、腰或颈神经根病、纤维肌痛、舌咽神经痛、反射交感性营养不良、灼痛、丘脑综合征、神经根撕脱伤或由损伤导致的外周和/或中枢致敏感作用的神经损伤(如幻肢痛、反射交感性营养不良或胸廓切开术后疼痛)、癌症、化学性损伤、毒素、营养缺乏、或病毒或细菌感染例如带状疱渗或HIV，或其组合。本发明化合物的用途还包括治疗其中神经病疼痛是继发于转移性浸润、痛性肥胖症、烧伤或与丘脑病症有关的中;fe性痛病症的病症，或其组合。本文所用的术语"痛觉过敏"表示对典型有害刺激敏感性增加的疼痛。本文所用的术语"异常性疼痛"表示对典型非有害刺激敏感性增加的疼痛。本文所用的术语"肌纤维疼痛"包括但不限于肌纤维疼痛综合征(FMS)和其他躯体形式障碍，包括与下列病症有关的FMS:抑郁、躯体症状化障碍、转换性障碍、疼痛性障碍、疑病症、机体变形性障碍、未分化的躯体形式障碍和躯体病样NOS。FMS和其他躯体病样精神障碍伴有选自如下的生理学症状泛化性感觉刺激的高度感知、痛觉过敏形式的疼痛感知异常，和其组合。本文所用的"慢性疲劳"是与如下的生理学症状有关的病症乏力、肌肉疼痛、过度睡眠、不适、发热、咽喉痛、淋巴结触痛、记忆和/或精神集中减退、失眠、睡眠障碍、局限化触痛、弥散性疼痛和疲劳，以及其组合.如本文所用，术语"睡眠障碍"包括但不限于失眠、发作性睡病和遗尿o如本文所用，术语"社交恐惧症"包括但不限于社交焦虑障碍。如本文所用，术语"选择性5-羟色胺重摄取抑制(SSRI)疲劳综合征"是指在初始阶段的令人满意的响应之后，患者不能维持令人满意的SSRI疗法响应的病症。如本文所用，术语"副作用"指的是所用试剂或方法对特别是组织或器官产生的一种非使用所述药物或方法的目的的结果，如药物产生的不利作用，该结果并非施用试剂或方法所寻求的有益的结果。在这种情况中，例如，高剂量NRI或NRI/SRI化合物单独施用时的副作用，术语"副作用"可指以下状况，如呕吐、恶心、出汗和潮红(Janowsky等人，JournalofClinicalPsychiatry,1984,45(10Pt2):3-9)。如本文所用，短语"基本上不含(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷或其可药用盐"表示基于组合物的总重量，该组合物含有不超过约5%重量(w/w)的(-)-l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷或其可药用盐，优选低于约2%w/w,更优选低于约l%w/w。如本文所用，短语"基本上不含(-)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.01己烷或其可药用盐"表示基于组合物的总重量，该组合物含有不超过约5%重量(w/w)的(-)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷(也称作(1S，5R)-1-((4-甲基苯基)J-氮杂二环3丄0己烷)或其可药用盐，优选低于约2%w/w，更优选低于约l。/。w/w。本发明也涉及消旋的l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷、(+)-l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷、消旋的l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3丄0己烷和(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷(也称作(1R,5S)-1-((4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.01己烷，以盐酸盐测定)，以及它们用于治疗某些神经障碍和病症的方法。相信所述本发明代表了在神经系统障碍和病症(尤其包括血管舒缩症状和/或慢性疼痛)的治疗、减轻、抑制和/或预防领域的重大突破。在一个实施方案中，本发明涉及治疗需要治疗的受试者的至少一种神经系统障碍或病症的方法，该方法包括以下步骤给所述受试者施用包含有效量的消旋的l-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂二环3丄0己烷、消旋的l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷或其可药用盐的组合物；其中所述的神经系统障碍或病症为血管舒缩症状、性唤起和欲望、纤维肌痛、慢性疲劳、下丘脑性闭经、慢性疼痛、与老年痴呆有关的认知障碍、记忆丧失、阿尔茨海默病、健忘、孤僻、夏-德综合征、Raynaud综合征和与其有关的疼痛、癫痫、g克斯综合征、与脑血管病有关的智力缺乏、精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂症型障碍、季节性情感障碍、睡眠障碍、月经前焦虑障碍、戒断综合征、xM目性精神障碍、循环性情感气质障碍、心境恶劣障碍、广泛性焦虑障碍、社交恐惧症、选择性5-羟色胺重摄取抑制(SSRI)疲劳综合征、惊恐症、广场恐惧症、外伤后应激障碍、边缘人格障碍、大便失禁、意识障碍、昏迷、言语障碍，或其组合。在某些优选的实施方案中，神经系统障碍或病症是血管舒缩症状、性功能障碍、纤维肌痛、慢性疲劳、下丘脑性闭经、慢性疼痛、与老年痴呆有关的认知障碍、记忆丧失、阿尔茨海默病、健忘、孤僻、夏-德综合征、Raynaud综合征和与其有关的疼痛、癫痫、g克斯综合征、与脑血管病有关的智力缺乏、精神分裂症、月经前焦虑障碍、或其组合，特别是血管舒缩症状或慢性疼痛，特别是神经病性疼痛，更特别是慢性背痛除外的神经病性疼痛《在另一实施方案中，本发明涉及治疗需要治疗的受试者的至少一种神经系统障碍或病症的方法，该方法包括以下步骤给所述受试者施用包含有效量的(+)-l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环3.1.0]己烷、(+)-l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3丄0己烷或其可药用盐的组合物5其中所述的神经系统障碍或病症为血管舒缩症状、性唤起和欲望、纤维肌痛、慢性疲劳、下丘脑性闭经、慢性疼痛、与老年痴呆有关的认知障碍、记忆丧失、阿尔茨海默病、健忘、孤僻、夏-德综合征、Raynaud综合征和与其有关的疼痛、癫痫、伦诺克斯综合征、与脑血管病有关的智力缺乏、精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂症型障碍、季节性情感障碍、睡眠障碍、月经前焦虑障碍、戒断综合征、伴有或不伴有活动过度障碍的注意缺陷障碍、xM目性精神障碍、循环性情感气质障碍、心境恶劣障碍、广泛性焦虑障碍、社交恐惧症、选择性5-羟色胺重摄取抑制(SSRI)疲劳综合征、惊恐症、广场恐惧症、外伤后应激障碍、抽动-秽语综合征、边缘人格障碍、大便失禁、意识障碍、昏迷、言语障碍、多动综合征，或其组合。在某些优选的实施方案中，神经系统障碍或病症是血管舒缩症状、性p^和欲望、纤维肌痛、慢性疲劳、下丘脑性闭经、慢性疼痛、与老年痴呆有关的认知障碍、记忆丧失、阿尔茨海默病、健忘、孤僻、夏-德综合征、Raynaud综合征和与其有关的疼痛、癫痫、伦诺克斯综合征、与脑血管病有关的智力缺乏、精神分裂症、月经前焦虑障碍、或其组合，特别^1血管舒缩症状或慢性疼痛，特别是神经病性疼痛，更特别是慢性背痛除外的神经病性疼痛。在某些优选的实施方案中，组合物基本上不含有相应的(-)对映异构体或其可药用盐，优选包含低于约2%w/w的相应的(-)对映异构体或其可药用盐，更优选包含低于约l°/。w/w的相应的(-)对映异构体或其可药用盐。在某些实施方案中，本发明涉及治疗需要治疗的受试者的至少一种神经系统障碍或病症的方法，该方法包括以下步骤给所述受试者施用包含有效量的消旋的(+)-l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷或(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷或其可药用盐的组合物；其中所述的神经系统障碍或病症是慢性背痛除外的慢性疼痛，特别是慢性背痛除外的神经病性疼痛。相应地，在一个实施方案中，本发明涉及治疗需要治疗的受试者的至少一种血管舒缩症状的方法，该方法包括以下步骤给所述受试者施用包含有效量的消旋的l-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷、消旋的l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3丄0己烷或其可药用盐的组合物。在另一实施方案中，本发明涉及治疗需要治疗的受试者的至少一种血管舒缩症状的方法，该方法包括以下步骤给所述受试者施用包含有效量的(+)-l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环3.1.0]己烷、(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3丄01己烷或其可药用盐的组合物，在某些优选的实施方案中，组合物基本上不含有相应的(-)对映异构体或其可药用盐，优选包含低于约2%w/w的相应的(-)对映异构体或其可药用盐，更优选包含低于约l%w/w的相应的(-)对映异构体或其可药用盐。在雌激素水平低或雌激素缺乏时，NE和5-HT之间的正常水平发生改变，并且这一神经递质水平的改变可能引起体温调节中枢敏感性的改变。改变的化学物水平在体温调节中枢内可被转化为发热感觉，并且作为应答，下丘脑可激活下行自主神经系统途径，并引起热通itjfe管舒张和出汗(热潮红)而散逸(图l)。因此，雌激素剥夺可引起去甲肾上腺素活性改变。在脑干的核周体中合成的去甲肾上腺素在下丘脑和脑干的神经末梢释放。在下丘脑中，NE调节位于体温调节中枢中的神经元的活性。在脑干中，NE刺激5-羟色胺能神经元(5HT)，并通过肾上腺素能al和a2突触后受体发挥作用，其刺激5-羟色胺能系统的活性。在应答中，5-HT神经元还调节体温调节中枢的活性并^J晴到NE神经元。通过这一^Jt连接，5-HT经由5-HT^受体起作用，抑制NE神经元的活性。突触间隙中的去甲肾上腺素还被位于NE神经元中的NE转运蛋白(NET)吸收。所述转运蛋白再循环NE并使其可被多次神经传递利用(图2)。本发明提供了通过恢复降低的去甲肾上腺素活性即通过抑制去甲肾上腺素的重摄取的方法治疗VMS、慢性疼痛和/或其他神经系统障碍的方法。下丘脑或脑干中的去甲肾上腺素活性可通过以下途径升高(i)阻断NE转运蛋白的活性，(ii)用拮抗剂阻断突触前肾上腺素能的oc2受体的活性，或(iii)用5-HT2a拮抗剂阻断NE神经元上的5-HT的活性。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗需要治疗的受试者的慢性疼痛、特别是神经病性疼痛的方法，该方法包括以下步骤给所述受试者施用包含有效量的消旋的l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3丄0己烷、消旋的l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环3.1,0己烷或其可药用盐的组合物。神经病性疼痛可与如下的疾病有关，例如糖尿病性神经病、疱渗感染后神经痛、三叉神经痛、复杂区域疼痛综合征、腰或颈神经根病、纤维肌痛、舌咽神经痛、反射交感性营养不良、灼痛、丘脑综合征、神经根槲脱伤、未确定意义的单克隆丙球蛋白病(MGUS)神经病、结节性多发性神经病、由于各种原因例如由于治疗HIV而用药而导致的与HIV有关的神经病、周围神经病例如伴有结締组织病的周围神经病、肿瘤形成征兆的感觉神经病、家族性淀粉样多神经病、获得性淀粉样多发性神经病、遗传性神经病、伴有肾功能衰竭的神经病、遗传性感觉植物神经病、法布里病、乳糜泻或由导致外周和/或中枢致敏感作用的损伤引起的神经损伤(如幻肢痛、反射交感性营养不良或胸廓切开术后疼痛)、癌症(包括由化疗剂或用于治疗所说疾病的其它试剂引起的神经病)、化学性损伤、毒素(如砷中毒性神经病)、营养缺乏、或病毒或细菌感染例如带状疱渗或HIV有关的神经病，或其组合。本发明化合物的用途还包括治疗其中神经病疼痛是继发于转移性浸润、痛性Jf巴胖症、烧伤或与丘脑病症有关的中枢性痛病症的病症。在一些情况下，如上所述的神经病性疼痛也可分为"疼痛性小纤维神经病"例如特发性小纤维疼痛性感觉神经病，或"疼痛性大纤维神经病"例如脱髄鞘神经病或轴突性神经病，或其組合。这类神经病更详细地描述于例如J.Mendell等人，N.Engl.J.Med.2003，348:1243-1255中，本文引用它的全文作为参考。在进一步的实施方案中，本发明涉及治疗需要治疗的受试者的'隄性疼痛、特别是神经病性疼痛的方法，该方法包括以下步骤给所述受试者施用包含有效量的(+)-l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷、(+)-l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环3丄0己烷或其可药用盐的组合物，在某些优选的实施方案中，组合物基本上不含有相应的(-)对映异构体或其可药用盐，优选包含低于约2%w/w的相应的(-)对映异构体或其可药用盐，更优选包含低于约1。/。w/w的相应的(-)对映异构体或其可药用盐，在其他优选的实施方案中，本发明涉及方法，其中组合物进一步含有治疗有效量的至少一种肾上腺素能a2受体拮抗剂或其可药用盐。在某些优选的实施方案中，去曱肾上腺素重摄取抑制剂和肾上腺素能a2受体结抗剂同时或并行施用。在某些优选实施方案中，肾上腺素能。2受体拮抗剂对肾上腺素能a2A受体、肾上腺素能。2B受体、肾上腺素能。2C受体或肾上腺素能。2D受体具有选择性。已知肾上腺素能。2受体拮抗剂可诱导热潮红。但是，当肾上腺素能a2受体拮抗剂与NRI化合物一同施用时，可导致热潮红的减轻。根据所施用的肾上腺素能。2受体拮抗剂的剂量，NRI的剂量可能需要调整，以便阻止副作用而不会改变对热潮红的有效性。本领域普通技术人员无需过多实验即会知道如何确定此类剂量。肾上腺素能。2受体拮抗剂的实例包括但不限于，阿替美唑(atipamezole);2-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基H，4-二甲基-1，3-(2H，4H)-异会啉二酮二盐酸盐(ARC239二盐酸盐)；2-[(4，5-二氩-lH-咪唑-2-基)甲基-2，3-二氢-l-甲基-lH-异吲哚马来酸盐(BRL44408马来酸盐)；BRL48962;BRL41992;SKF104856;SKF104078;MK912;2-(2-乙基-2，3-二氢-2-苯并吹喃基)-4，5-二氩-lH-咪唑盐酸盐(益法罗辛(efaroxan)盐酸盐)；2-(l，4-苯并二噁烷-2-基)-2-咪唑啉盐酸盐(咪唑克生(idazoxan)盐酸盐)；2-(l-乙基-2-丐l唑基)甲基-l，4-苯并二噁烷盐酸盐(咪洛克生(imiloxan)盐酸盐);17oc-羟基-20oc-育亨烷-16P-甲酸，甲酯盐酸盐(萝芙素(rauwolsdne)盐酸盐)；(8ocR，12cxS，13otS)-5，8，8cx，9，10，11,12,12ot，13,130^十氢-3-甲氧基-12-(乙磺酰基)-611-异全啉并[2，1-Y1，6萘咬盐酸盐(RS79948盐酸盐)；2國(2，3-二氢-2-甲氧基-l，4-苯并二喷、英-2-基)-4，5誦二氢陽lH誦咪唑盐酸盐(RX821002盐酸盐)；8-[(2，3-二氢-l，4-苯并二噁英-2-基)甲基卜l-苯基-l，3，8-三氮杂螺4，5I癸-4-酮(螺沙群(spiroxatrine));17oc-羟基育亨烷-16a-甲酸甲酯盐酸盐(育亨宾盐酸盐)；以及组合和其可药用盐。这些4匕合物的一些可购自TocrisCooksonInc.，Ellisville，MO。在某些优选实施方案中，肾上腺素能a2受体拮抗剂对肾上腺素能a2A受体、肾上腺素能。2B受体、肾上腺素能a2C受体或肾上腺素能a2D受体具有选择性。已知BRL44408和BRL48962对肾上腺素能。2A受体具有选择性。咪洛克生是已知的选择性肾上腺素能ct2B受体拮抗剂。萝芙素和MK912是已知的选择性肾上腺素能a2C受体拮抗剂。本发明包括式I化合物的前药。本文使用的术语"前药"是指在体内通过代谢方式(例如水解)可转换为式I化合物的化合物。各种形式的前药在本领域是已知的，例如下述文献所描述Bundgaard，(编著)，DesignofProdrugs,Elsevier(1985);Widder等人编著,MethodsinEnzymology,vol.4，AcademicPress(1985);Krogsgaard-Larsen等人编著，"DesignandApplicationofProdrugs,"TextbookofDrugDesignandDevelopment,第5章，113-191(1991)，Bundgaard等人，JournalofDrugDeliverReviews,1992,8:l-38，Bundgaard，J.ofPharmaceuticalScience,1988,77:285以A^页；和Higuchi和Stella(编著)ProdrugsasNovelDrugDeliverySystems,AmericalChemicalSociety(1975)。另外，消旋的l-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷、(+)-l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷、消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.01己烷和(+)_1_(4-甲基苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷可以非溶剂化形式或与可药用溶剂如水、乙醇等等形成的溶剂化物的形式存在。本发明的化合物可以本领域技术人员众所周知的许多方法制备。例如方法制得。所有本发明公开的方法都可以任何，实施，包括毫克规模、克目、多克自、千克规模、多千克规模或商业化的工业规模。容易理解，在合成过程中存在官能团时可含有保护基。保护基本身是众所周知的可选择性地加上和从官能团(如羟基和g)上去除的化学官能团。这些基团存在于化合物中，从而使所述官能团对于化合物所接触的化学反应条件是惰性的。本发明可使用多种保护基的任一种。本发明可使用的保护基的描述可参见Greene,T.W.和Wuts，P.G.M.，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第二版，Wiley&Sons,1991。消旋的l-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷、(+)-l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷、消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环3.1.01己烷和(+)-1_(4-甲基苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷，或其可药用盐可如例如在US-A-4，131，611、US-A-4，435，419、US誦B-6,204，284和US誦B-6，372，919中所述的那样进行制备，本文引用其内容作为参考。用于本发明的方法中的(+)对映异构体可通过本领域技术人员已知的方法从消旋混合物中分离出来，该方法包括高效液相色谱法(HPLC)和手性盐的生成和结晶，或者通过本文所描述的方法而制备。参见例如US-B-6，372，912;Jacques等人，Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience，NewYork,1981);Wilen，S.H.等人，Tetrahedron,33:2725(1977);Elid，E丄.StereochemistryofCarbonCompounds,(McGraw-Hill,NY，1962);Wilen，S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutions,第268页(E丄.Eliel编辑，UniversityofNotreDamePress,NotreDame，IN1972)。在一些实施方案中，使用手性的多糖固定相和有机洗脱剂通过拆分相应的消旋混合物可获得(+)-对映异构体。优选地，该多糖是淀粉或淀粉衍生物，可4吏用例如由Diacel制造并可从ChiralTechnologies,Inc.,Exton，Pennsylvania购得的CHIRALPAKADHPLC柱，更优选1cmx25cmCHIRALPAKADHPLC柱。优选的洗脱剂是用易混溶的极性有机溶剂调节极性的烃溶剂。优选地，有机洗脱剂含有约95%至约99.5%(体积/体积)的非极性烃和约5%至约0.5%(体积/体积)的极性有机溶剂。在优选的实施方案中，该烃溶剂是己烷且易混溶的极性有机溶剂是异丙胺。用于本发明方法的消旋的l-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷、(+)-l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.01己烷、消旋的l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3丄0己烷和(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷或其可药用盐可作为单独的组合物或含有至少一种可药用栽体的组合物使用。通常，氮杂二环己烷或其可药用盐基于组合物的总重量，为组合物总重量的约0.1重量％到约90重量％。优选地，氮杂二环己烷或其可药用盐以组合物总重量的至少约1重量％存在。更优选地，氮杂二环己烷或其可药用盐以组合物总重量的至少约5重量％存在。甚至更优选地，氮杂二环己烷或其可药用盐以组合物总重量的至少约10重量％存在。甚至更优选地，氮杂二环己烷或其可药用盐以组合物总重量的至少约25重量％存在。这类组合物根据诸如Remington'sPharmaceuticalSciences,第17版，AlfonsoR.Gennaro编著，MackPublishingCompany,Easton,PA(1985)中所述的可接受的药学方法制备。可药用载体为那些与制剂中的其他组分相容并且为生物学可接受的栽体。本发明的化合物可口服或肠胃外施用，单独或与常规的药用载体组合施用。可采用的固体载体包括一种或多种用作调味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或胶嚢材料的物质。在粉剂中，载体为细分散的固体，其与细分散的活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要的压缩性质的载体以适合的比例混合并压缩成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选包含至多99%的活性成分。适当的固体载体包括例如磷酸钾、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、维生素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。在制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆剂和酏剂中使用液体载体。本发明的活性组分可溶解或悬浮在可药用液体栽体诸如水、有机溶剂、两者的混合物或可药用油类或脂类中。液体栽体可包含其他适当的药用添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、緩冲剂、防腐剂、甜朱剂、调味剂、助悬剂、增稠剂、颜料、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。口服或胃肠外施用的液体栽体的适当的实例包括水(特别地含有上述添加剂，如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如二元醇)及其衍生物，和油类(如分馏椰子油和花生油)。对于胃肠外施用，载体还可为油性酯诸如油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。无菌液体载体可用于胃肠外施用的无菌液体形式的组合物中。作为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可通过例如肌内、皿内或皮下注射施用。无菌溶液还可通过静脉内施用。口月Mfe用可为液体或固体组合物形式。药物组合物优选为单位剂量形式，如片剂、胶嚢、粉剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂或栓剂。在这类的形式中，组合物可再分为含有适当量活性组分的单位剂量形式；单位剂量形式可为包装的组合物，例如分装的粉剂、小瓶、安瓿、预填充注射器或含有液体的小袋。例如单位剂量形式可为胶嚢或片剂，或可为适当数量的任何包装形式的此类组合物。在本发明的另一个实施方案中，可对哺乳动物施用可用于本发明的方法的化合物和一种或多种其他药学活性剂，诸如用于治疗哺乳动物存在的任何其他医学病症的药物。所述的药学活性剂的实例包括疼痛緩解药、抗血管生成药、抗肿瘤药、抗糖尿病药、抗感染药或胃肠药物，或其组合。一种或多种其他药学活性剂可以治疗有效量与本发明的一种或多种化合物同时(如同时分别地，或以药物组合物一起)施用，和/或先后施用。术语"联合治疗"是指施用两种或多种治疗剂或化合物以治疗;^&开中所述的治疗学病症或疾病，例如热潮红、出汗、体温调节相关病症或障碍、或其他。这类的施用包括以并用方式使用单一类型的治疗剂。在任一情况中，治疗方案将提供在治疗本文所述的病症或障碍时药物组合的有益作用.施用途径可为任何途径，其有效地运送活性的氮杂二环己烷化合物或其可药用盐到达适当的或所需的作用部位，诸如口、鼻、肺，经皮诸如被动的或离子电渗(iontophoretic)递送，或肠胃外，如直肠、储存式、皮下、静脉内、尿道内、肌内、鼻内、眼用溶液或软骨。另外，氮杂二环己烷化合物或其可药用盐与其他活性组分的施用可并行或同时施用。本发明进一步以以下的实施例进行说明，其中除非另有说明，所有的份数和百分比以重量表示，温度为摄氏度。应该理解这些实例尽管描述了本发明的优选实施方案，但是其仅用于说明目的。从上述讨论和这些实例，本领域的普通技术人员可确定本发明的必要特征，可对本发明进行各种改变和改进j吏其适应不同的用法和病症，而不脱离本发明的精神实质和范围。实施例实施例1:消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷和(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷在人去甲肾上腺素(hNET)、5-羟色胺(hSERT)和多巴胺(hDAT)转运蛋白中的活性细胞系和试剂在生长培养基中培养用人hNET[15稳定转染的MDCK-Net6细胞，生长培养基含有高葡萄糖DMEM(Gibco，Cat.No.11995)、10%FBS(透析，热灭活，USBio-Technologies,批号FBD1129HI)和500吗/mLG418(Gibco，Cat.No.10131)。以300,000/T75烧瓶平板接种细胞，细胞每周分裂两次。JAR细胞系(人胎盘绒膜癌)是从ATCC购买的(Cat.No.HTB-144)。在生长培养基中培养细胞，生长培养基含有RPMI1640(Gibco，Cat.No.72400)、10%FBS(Irvine,Cat.No.3000)、1%丙酮酸钠(Gibco，Cat.No.1136)和0.25%葡萄糖。以250,000细胞/T75烧瓶平板接种细胞，每周分裂两次。就所有测定而言，将细胞平板接种在Wallac96孔无菌平板(PerkinElmer，Cat.No.3983498)中。人多巴胺转运蛋白(hDAT)膜结合实验的表达重组hDAT细胞的膜购自PerkinElmer公司(Cat.No.RBHDATM，批号#2227)，保存于-80tl备用。去甲肾上腺素(NE)摄取测定第1天，将细胞以3,000细胞/孔平板接种在生长培养基中，维持在细胞温育器中(37X:,5%C02)。第2天，将生长培养基用200nL测定緩冲液(25mMHEPES;120mMNaCl;5mMKC1;2.5mMCaCl2;1.2mMMgS04;2mg/ml葡萄糖(pH7.4，37匸))代替，其中含有0.2mg/mL抗坏血酸和10pM帕吉林。在加入化合物之前，使含有细胞和200^L测定緩沖液的平板在37n下平衡10分钟。在DMSO中制备地昔帕明储备溶液(10mM)，加至一式三份含有细胞的小孔，最终测试浓度为ljaM。利用来自这些小孔的数据定义非特异性NE摄取(最小NE摄取)。在DMSO中制备测试化合物(lOmM)，按照测试范围(l至10，000nM)在测定緩冲液中稀释。直接向在200测定緩冲液中含有细胞的一式三份小孔加入25jiL测定緩沖液(最大NE摄取)或测试化合物。使测定緩冲液中的细胞与测试化合物在37C下温育20分钟。为了引发NE摄取，向每孔加入在测定緩冲液中稀释的卩HINE(最终测定浓度120nM)的25|aL等分试样，将平板温育5分钟(37。C)。通过从平板中滗析上清液终止反应。将含有细胞的平板用200nL测定緩冲液洗涤两次(37t:)，以除去游离的放射性配体。然后将平板倒转，控干2分钟，然后重新倒转，风干另外10分钟。将细胞溶解在25^iL0.25NNaOH溶液(4t;)中，置于振荡台上，剧烈振荡5分钟。细胞溶解后，向每孔加入75iiL闪烁混合物试剂，将平板用薄膜密封。将平板放回振荡台，剧烈振荡最少10分钟，以确保有机溶液和水溶液的充分分配。在WallacMicrobeta计数器(PerkinElmer)中计数平板，收集原始cpm数据。5-羟色胺(5-HT)摄取测定利用以前的文献报道改进使用JAR细胞系测定5-HT功能性重摄取的方法。第1天，将细胞按照15,000细胞/孔平板接种在含有生长培养基(含有10%FBS的RPMI1640)的96孔平板中，保持在细胞温育器中(37t:，5%C02)。第2天，用星形孢菌素(40nM)刺激细胞，以增加5-HT转运蛋白的表达17。第3天，在测定之前2小时从细胞温育器中取出细胞，维持在室温下，使生长培养基与环境氧浓度平衡，随后，将生长培养基用200nL测定緩冲液(25mMHEPES;120mMNaCl;5mMKC1;2.5mMCaCl2;1.2mMMgS04;2mg/ml葡萄糖(pH7.4，37匸))代替，其中含有0.2mg/mL抗坏血酸和lOpM帕吉林。在DMSO中制备帕罗西汀储备溶液(10mM),加至一式三份含有细胞的小孔，最终测试浓度为1HM。利用来自这些小孔的数据定义非特异性5-HT摄取(最小5-HT摄取)。在DMSO中制备测试化合物(lOmM)，按照测试范围(l至1,000nM)稀释在测定緩冲液中。直接向在200|xL测定緩冲液中含有细胞的一式三份小孔加入25nL测定緩冲液(最大5-HT摄取)或测试化合物。使细胞与测试化合物温育10分钟(37t:),为了引发反应，向每孔递送稀释在测定緩冲液中的卩H羟基色胺硫酸肌酐的25pL等分试样，最终测定浓度为15nM。使细胞与反应混合物在37t:下温育5分钟。5-HT摄取反应终止于滗析测定緩沖液。将细胞用200nL测定緩冲液洗涤两次(37X:)，以除去游离的放射性配体。然后将平板倒转，控千2分钟，然后重新倒转，风干另外10分钟。随后，将细胞溶解在25pL0.25NNaOH溶'液(4匸)中，置于振荡台上，剧烈振荡5分钟。细胞溶解后，向每孔加入75pL闪烁混合物试剂，将平板用薄膜密封，重新置于振荡台上达最少10分钟。在WallacMicrobeta计数器(PerkinElmer)中计数平板，收集原始cpm数据。多巴胺转运蛋白(hDAT)膜结合分析水冻的膜样品稀释于7.5ml结合緩沖液(50mMTris-HClpH7.4，100mMNaCl)，用组织研磨器(PolytronPT1200C，KinematicaAG)研磨均匀，聚丙烯96孑Ul每孔加入75nl。MiliporeMnltiScreen画FB(Milipore玻璃纤维B，Cat.No.MAFBNOB)不透明96孔板用在水中稀释至0.5%的聚乙烯亚胺(PEI，SigmaCat.No.P-3143)室温封闭最少2小时。结合反应在聚丙烯96孑Ul(Costar普通分析孔&Cat.No.3359;盖，Cat.No.3930)内进行，每一个反应孔4吏用75jU膜样品。吗吲味用DMSO配制为浓度为10mM的储存液，然后以一式三份加至各细胞孔并使膜最终测试浓度为10mM。从这些孔得到的数据定义为非特异性(NSB)hDAT结合(最小hDAT结合)。单独添加5nl结合緩冲液定义为总结合量。测试化合物用DMSO配制，浓度为lOmM，然后根据检测浓度范围(l10，000nM)用分析緩沖液稀释。结合反应开始前将匀化的膜和测试化合物在4n预孵育20分钟。通过加入25pl用结合緩冲液稀释的3H-WIN35，428(终浓度为32nM)来起始结合反应(批号并2227的Kd为29.7nM)，4C孵育反应物2小时。在收IL^应孔板之前，用真空歧管将聚乙烯亚胺封闭液从过滤《14SL吸出。用Zymark快速96孔板自动吸液器将90]nl反应液(总共100pl)从反应孔板转移到过滤孑L板，通过真空过滤到封闭过的玻璃纤维上来中止结合反应。过滤孔板在5~10英寸汞柱下抽吸，每孔用12通道力洗系统以200^11水冷的洗脱緩冲液(50mMTris-HCl，0.9%NaCl，pH7.4)洗涤9次。将过滤孑L板的塑料底座支架移开，孑L板置于塑料固定器上，每孔加入100nl闪烁液，用粘性胶片封住每一孔板的上部。在用wallacmicrobeta计数器(PerkinElmer)计数以收集原始cpm数据之前，剧烈震荡孔板1015分钟。结果评价就每次实验而言，下载从WallacMicrobeta计数器中收集的cpm值数据流至MicrosoftExcel统计应用程序。利用由Wyeth生物统计部撰写的转化双侧对数剂量响应(transformed-both-sideslogisticdoseresponse)程序进行IC5n/EC5Q值的计算。统计程序采用来自代表最大结合(总)或摄取(测定緩沖液)的小孔的平均cpm值和来自代表最小结合(NSB)或才聂取((lpM地昔帕明(hNET)、lpM帕罗西汀(hSERT)或lOpM吗吲咮)的小孔的平均cpm值。在对数刻度下进行IC5o/EC5o值的估计，在最大和最小结合或摄取值之间进行线性拟合.所有图中所示的数据都是通过以最大和最小结合或摄取值为基础将各数据点归一化至平均百分比来产生的。通过汇集各实验的原始数据并将所汇集的数据作为一个实验进行分析来计算得自多次试验的IC50/ECS。。对于所有所述的测定，用消旋的l-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3丄0己烷进行的所有实验在单独的实验中进行至少两次。消旋的l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环3.1.01己烷的结果显示于图3。消旋的l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3丄0己烷、消旋的l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环3丄0己烷和(+)-l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环3丄0己坑的结果才艮告如下<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>hSERT功能摄取736+/-158(单位为nm的EC50)hSERT结合42.8(在lnM时的％抑制)hDAT结合26.5(在lpM时的％抑制)hDAT结合45(在10nM时的％抑制)52.1(+)_1_(4-甲基苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷hNET功能摄取148+/-22(单位为nm的EC50)hSERT功能摄取7352+/醫896(单位为nm的EC50)hDAT结合51(在10|^]\1时的％抑制)实施2:遥测模型该模型由之前报道的描述昼M部皮肤温度(TST)模式的雌激素调节的研究方案修正而得(Berendsen等人，EuropeanJournalofPharmacology,2001，419(l):47-54)。在24小时的阶段中，完整的周期大鼠在活跃(黑暗)阶段TST降低，而在非活跃(光亮)阶段TST保持升高。对于卵巢切除的(OVX)大鼠，TST在整个24小时阶段均增加，由此TST在活跃阶段的通常减少消失了，从而检测到在活跃阶段化合物恢复TST降低的能力。将温度和物理活性发送器(PhysioTelTA10TA-F40,DataSciencesInternational)经皮下^背部肩胛区域，并将温度探针的末端经皮埋A^巴底部2.5厘米深处。经7天的恢复阶段后，在研究的剩余时间里持续记录TST读数。每5分钟从每一动物采集尾部肌肤温度读数，其数据经10秒抽样阶段而获得。试验日前一天，通过将12小时活跃(黑暗)阶段记录的温度读数进行平均，从而计算每一动物的平均基数TST值。在这些研究中，在动物黑暗周期开始前约40分钟对其服药。统计分析在遥测模型中，采用通过平均在整个记录时间每5分钟获得的12个温度读数而计算的每一动物的每小时TST值，而对化合物恢复正常的TST降低的能力进行了评价。进行双因子重复测量ANOVA来分析遥测模型中的△TST。用于分析的模型是△TST-GRP(组)+HR(小时)+GRPAHR+基线，因此，报告的最小均方是预期的平均值，就好比两组具有相同的基线值，每小时GIO^HR样品的事后(post-hoc)^r验是每小时各组之间差别的t检验。为了保l^见，除非p<0.025否则认为结果无显著性。所有的分析均采用SASPROCMIXED(SAS，Carey，NC)来完成。大鼠皮下注射溶媒(2%吐温/0.5%曱基纤维素)或皮下注射溶解在2%吐温/0.5%甲基纤维素中的30mg/kg的受试化合物。通it^模型中评价下列M确定受试化合物的影响作用的开始、对TST影响的持续时间、在化合物作用的持续时间TST的最大变化和平均变化。在OVX诱导的体温调节功能障碍遥测模型中，皮下注射30mg/kg的消旋的l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷、消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0I己烷和(+)-l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环3,1.01己烷恢复了正常的TST。免表示与溶媒对照相比p0.05.在卵巢切除诱导的体温调节功能障碍遥测大鼠模型中施用1剂(30mg/kg，sc)消旋的l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.01己烷的结果显示在图4中，在卵巢切除诱导的体温调节功能障碍遥测大鼠模型中施用1剂(30mg/kg，sc)消旋的l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环3.1.0]己烷和(+)-l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环P丄01己烷的结果显示在图5和图6中并显示于下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>实施例3:消旋的l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环3.1.01己烷、消旋的l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.01己烷(比西发定)，和(+)-l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷在神经病性疼痛的脊神经结扎(SNL)模型中的评价材料和方法动物的飼养和研究依照国家研究委员会为处理和使用实验室动物制定的管理和使用实验室动物的指导原则中的政策和方针进行。实验室设备是经美国农业部颁发许可证的，且经美国实验室动物管理认可协会认可的。研究方案经Wye也动物管理和使用委员会依照IASP的研究和伦理委员会的指导原则(Zimmermaim，1983)批准。受试对象雄性Sprague-Dawley大鼠(Indianapolis,IN),到达时重150-200克，单独饲养在温度可控房间的金属笼里。白天/黑夜的交替周期是12小时(在0630开灯)，可随意摄食和饮水。手术-脊神经结扎将大鼠用气体流量是1L/min的含3.5%氟烷的氧气麻醉并在手术过程中用含1.5%氟烷的氧气维持丄5和L6神经通过在左側脊柱旁的肌肉切口进行结扎。分离与脊柱毗邻的左侧的L5和L6脊神经。然后用6-0号缝合丝线牢固结扎，只是远离脊神经节。伤口用4-0号缝合丝线和伤口夹分层关闭，手术后7天开始试验。触觉高敏感性评价将动物置于升高的金属笼里，给其45-60分钟适应试验室的环境。基础触觉敏感性在手术前0-3天用一系列校正的vonFrey单丝法(Stoelting;WoodDale,IL)测量。vonFrey单丝法适用于按连续上升或下降的顺序测量中-足底后爪的敏感性，必要时尽可能接近反应的阔值。阈值是指对刺激产生快的收回反应所用的最小力。出现收回响应时下一次刺激采用较轻微的刺激，没有收回响应时下一次采用更强的刺激。在研究中，剔除基础阈值小于IO克的大鼠。手术后3-4周，重新测定触觉敏感性，后来^现出触觉高敏感性(阈值>5克)的动物被剔除出后续的试验。受试对象通过用假-随机法被分成7个试验组，这样平均1^值和手术后的敏感性在组间相似。单剂量受试化合物逆转已建立起来的高敏感性的能力用时程方案测定。在此方案中，给受试动物腹腔注射受试化合物或溶媒，分别在施用后30、60、100、180和300分钟，再次测定敏感性。试验结果用阈值的50%表示(以克力为单位的50%阈值)，用Dixon非参数检验法评价。将15克的力当作最大力，将各自的触觉高敏感性阈值平均，得到平均反应值(±1SEM)。用单侧方差分析(ANVOA)进行统计分析。随后用最小显著性差异分析法对显著的主要效应进行进一步分析。显著性差异标准是p<0.05。将触觉高敏感性的逆转定义为向触觉敏感性基础值的回归，用以下方程计算逆转％=(50%闳值^++术后)-(50%阈值手术后)X100(50%阈值手")-(50%阈值子术后)其中，50%阈值^++"是神经损伤的受试对象用药后以克力表示的50%阈值，50%阈值手术后是神经损伤的受试对象以克力表示的50%阈值，50%阈值+^是神经损伤前以克力表示的50%阈值。100%逆转的最大效应代表在那种实验条件下恢复到受试对象手术前的平均阈值。消旋的l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0I己烷的结果显示于图7中。从图7中可看出，在SNL神经病性疼痛模型中，消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷显著地逆转触觉异常性疼痛。也预期在SNL神经病性疼痛模型中(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷逆转触觉异常性疼痛。消旋的l-(4-曱基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0I己烷(比西发定)、(+)-l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷、(-)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷、加巴喷丁和溶媒的结果显示于图8中，其为在施用消旋的1-(4-曱基苯基)-3-氮杂二环[3丄0己烷(比西发定)、(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷、(_)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3丄0己烷、加巴喷丁和'溶媒后30、60、100、180和300分钟后逆转百分数的图。当本文^^用各种范围用于表示物理性质如分子量或化学性质如化学式时，也包含本文中的具体实施方案的范围的全部组合和亚组合。本文所引述的各专利、专利申请和出版物的公开以全文并入本文作为参考。本领域的技术人员可理解，可对本发明的优选的实施方案进行各种改变和修改，并且这种改变和修改未脱离本发明的范围。因此，所附权利要求覆盖所有这些处在本发明的精神实质和范围内的等效变体。权利要求1.治疗需要治疗的受试者的至少一种神经系统障碍或病症的方法，该方法包括以下步骤给所述受试者施用包含有效量的消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷、消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐的组合物；其中所述的神经系统障碍或病症为血管舒缩症状、性唤起和欲望、纤维肌痛、慢性疲劳、下丘脑性闭经、慢性疼痛、与老年痴呆有关的认知障碍、记忆丧失、阿尔茨海默病、健忘、孤僻、夏-德综合征、Raynaud综合征和与其有关的疼痛、癫痫、伦诺克斯综合征、与脑血管病有关的智力缺乏、精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂症型障碍、季节性情感障碍、睡眠障碍、月经前焦虑障碍、戒断综合征、双相性精神障碍、循环性情感气质障碍、心境恶劣障碍、广泛性焦虑障碍、社交恐惧症、选择性5-羟色胺重摄取抑制(SSRI)疲劳综合征、惊恐症、广场恐惧症、外伤后应激障碍、边缘人格障碍、大便失禁、意识障碍、昏迷、言语障碍，或其组合。2.根据权利要求1的方法，其中所述的组合物还包含至少一种肾上腺素能(X2受体拮抗剂。3.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中所述的组合物包含消旋的l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷或其可药用盐。4.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中所述的组合物包含消旋的l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷或其可药用盐。5.才艮据前述权利要求中的任何一项的方法，其中所述的神经系统障碍或病症是血管舒缩症状。6.根据权利要求5的方法，其中所述的血管舒缩症状是热潮红。7.根据前述权利要求中的任何一项的方法，其中所述的受试者是人类。8.才艮据权利要求7的方法，其中所述的人类是女性。9.根据权利要求8的方法，其中所述的女性处于绝经前期。10.根据权利要求8的方法，其中所述的女性处于围绝经期。11.根据权利要求8的方法，其中所述的女性处于绝经后期。12.根据权利要求7的方法，其中所述的人类是男性。13.根据权利要求12的方法，其中所述的男性处于天然、化学或手术造成的男性更年期。14.根据权利要求1至4中的任何一项的方法，其中所述的神经系统障碍或病症是'艮性疼痛。15.根据权利要求14的方法，其中所述的神经系统障碍或病症是神经病性疼痛。16.消旋的l-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0己烷、消旋的l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷或其可药用盐用于制备在需要治疗的受试者中治疗至少一种神经系统障碍或病症的药物的用途，其中所述的神经系统障碍或病症为血管舒缩症状、性^和欲望、纤维肌痛、慢性疲劳、下丘脑性闭经、慢性疼痛、与老年痴呆有关的认知障碍、记忆丧失、阿尔茨海默病、健忘、孤僻、夏-德综合征、Raynaud综合征和与其有关的疼痛、癫痫、g克斯综合征、与脑血管病有关的智力缺乏、精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂症型障碍、季节性情感障碍、睡眠障碍、月经前焦虑障碍、戒断综合征、双相性精神障碍、循环性情感气质障碍、心境恶劣障碍、广泛性焦虑障碍、社交恐惧症、选择性5-羟色胺重摄取抑制(SSRI)疲劳综合征、惊恐症、广场恐惧症、外伤后应激障碍、边^A格障碍、大便失禁、意识障碍、昏迷、言语障碍，或其组合。17.组合物，其包含有效量的消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环3.1.0己烷、消旋的l-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐；还包含至少一种肾上腺素能a2受体拮抗剂。全文摘要本发明涉及消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷、(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷、消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷和(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，以及它们用于治疗某些尤其包括血管舒缩症状(VMS)和慢性疼痛的神经系统障碍和病症的方法。文档编号A61P25/00GK101410106SQ200580031618公开日2009年4月15日申请日期2005年7月21日优先权日2004年7月22日发明者A·J·科恩,D·C·迪谢尔,M·A·阿布-加尔比亚申请人:惠氏公司